Klinik Laboratuvar
Klinik laboratuvarlar, hastalık teşhisi, tedavi takibi ve risk değerlendirmesi için kritik bilgiler sağlamak üzere biyolojik örneklerin analiz edildiği merkezler olarak hizmet vererek modern sağlık hizmetlerinin temelini oluşturur. Bu laboratuvarlar, biyolojik durum veya koşulun göstergeleri olan çeşitli biyobelirteçleri ölçen çok çeşitli testler gerçekleştirir. Klinik laboratuvarlar tarafından üretilen sonuçlar, sağlık hizmeti sağlayıcılarının hasta bakımıyla ilgili bilinçli kararlar almasını sağlar.
Biyolojik Temel
Genetik faktörler, sistemik biyobelirteç konsantrasyonlarında gözlenen bireyler arası değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ile bu kantitatif özellikler arasındaki ilişkiyi araştırarak, fizyolojik yollar hakkındaki ön bilgiyle sınırlı olmayan genetik katkıları belirler.[1] Bu tür çalışmalar, inflamatuar süreçleri, natriüretik peptid aktivasyonunu, hepatik fonksiyonu ve vitamin metabolizmasını yansıtan sistemik biyobelirteç konsantrasyonlarının kalıtılabilirliğini ortaya koymuştur.[1] Örneğin, spesifik genetik varyantlar, C-reaktif protein (CRP) düzeyleri[1], alkalen fosfataz, AST, ALT ve GGT gibi karaciğer enzimleri[1] ve hemoglobin (Hgb), eritrosit sayısı (RBCC) ve ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH) gibi hemostatik faktörler[2] ile ilişkilendirilmiştir. Örneğin, UGT1A1 genindeki varyasyonlar bilirubin konsantrasyonları ile ilişkilendirilmişken, HK1 geni glikozile hemoglobin düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.[1] FCER1A, OR10J1, DPF3, MAGI1, PADI2, ARL6IP6 ve RALY dahil olmak üzere diğer genler de kombine biyobelirteç fenotipleri ile ilişkiler göstermiştir.[1] ABO kan grubu geni de TNF-alfa gibi çeşitli protein düzeyleri ile ilişkili SNP'ler içerir.[3]
Klinik Önemi
Klinik laboratuvar değerleri üzerindeki genetik etkileri anlamak, test sonuçlarının doğru yorumlanması, hastalık riskini öngörme ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik etme açısından kritik öneme sahiptir. Biyobelirteç konsantrasyonları prognostik öneme sahip olup, çevresel ve genetik belirleyicilerinin incelenmesini hayati kılmaktadır.[1] Örneğin, CRP seviyelerini etkileyen genetik varyantlar enflamatuar durumlara yatkınlığı gösterebilirken, karaciğer enzim seviyelerini etkileyenler ise karaciğer hastalıklarına duyarlılığı vurgulayabilir.[4] Genetik bilginin standart laboratuvar ölçümleriyle entegrasyonu, bir bireyin sağlık durumu ve hastalık seyrinin daha incelikli bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır. Bu durum, daha erken müdahalelere ve bir hastanın benzersiz genetik profiline göre uyarlanmış daha etkili tedavi stratejilerine yol açabilir.
Sosyal Önem
Klinik laboratuvar özelliklerinin genetik temellerini anlamadaki gelişmeler, kişiselleştirilmiş sağlık hizmetlerine zemin hazırlayarak önemli sosyal bir öneme sahiptir. Semptomlar ortaya çıkmadan dahi, bireylerin genetik yapılarına dayanarak belirli durumlar için yüksek risk taşıyanları belirlemek suretiyle, hedeflenmiş önleme ve erken tanı programları sayesinde halk sağlığı sonuçları iyileştirilebilir. Bu genetik içgörü, rutin klinik testlerin öngörü gücünü artırarak, sağlık hizmetlerini daha proaktif ve bireyselleştirilmiş bir modele taşır; nihayetinde daha iyi popülasyon sağlığı yönetimine ve kaynak tahsisine katkıda bulunur.
Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları
Klinik laboratuvar biyobelirteçleri ile ilişkili genetik varyantlara yönelik araştırmalar, genellikle çalışma tasarımının ve istatistiksel gücün doğasında bulunan sınırlamalar nedeniyle zorluklarla karşılaşır. Birçok çalışma, özellikle erken genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), orta düzeyde kohort büyüklükleriyle yürütülür; bu durum, orta düzey etki büyüklüklerine sahip ilişkilendirmeleri saptamak için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir ve yanlış negatif bulgu riskini artırabilir.[1], [5] Tersine, GWAS'ta gerekli olan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirmelerin olasılığını artırabilir ve gerçek genetik etkileri saptamak için yeterli gücü sürdürmek amacıyla daha büyük örneklem büyüklükleri gerektiren katı anlamlılık eşiklerini (örn. 10^-8) zorunlu kılar.[1], [5] Ayrıca, 100K dizileri gibi genetik varyasyonun kısmi kapsamına sahip SNP dizilerinin kullanılması, bazı nedensel genlerin veya varyantların temsil eksikliği nedeniyle gözden kaçırılabileceği anlamına gelir ve aday genlerin kapsamlı çalışması genellikle daha yoğun genotipleme veya dizileme gerektirir.[2], [6] Bağımsız kohortlarda bulguların tekrarlanması çok önemlidir ancak karmaşık olabilir, zira farklı çalışmalar aynı gen içinde farklı SNP'lerle ilişkilendirmeler tanımlayabilir; bu durum, birden fazla nedensel varyantı veya popülasyonlar arası bağlantı dengesizliği örüntülerindeki farklılıkları yansıtabilir.[7] Ek olarak, tanımlanan SNP'ler tarafından açıklanan genetik varyansın tahmini oranları, genellikle başlangıçtaki kalıtım tahminlerinin doğruluğuna bağlıdır ve bu durum belirsizlik yaratabilir.[8] Çalışmalar ayrıca, çoklu test yükünü yönetmek için genellikle yalnızca cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapar; bu durum, biyobelirteç düzeylerini erkeklerde ve kadınlarda farklı şekilde etkileyebilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.[2]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Klinik laboratuvar biyobelirteçlerinin genetik çalışmalarından elde edilen bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının özellikleri ve fenotip değerlendirme yöntemleri ile sınırlanabilir. Birçok GWAS kohortu, ikizleri veya gönüllü katılımcıları içerenler gibi, genel popülasyonun rastgele bir örneğini temsil etmeyebilir; bu durum, ilgili özellikler için ikizler ile ikiz olmayanlar arasındaki fenotipik farklılıklara dair spesifik kanıtlar genellikle eksik olsa da, sonuçların daha geniş demografik gruplara uygulanabilirliğini potansiyel olarak etkileyebilir.[8] Ayrıca, bu çalışmaların önemli bir kısmı ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmüştür; bu durum, bulguların diğer etnik gruplara aktarılabilirliği konusunda endişelere yol açmakta ve daha çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[4], [9], [10], [11] Fenotip ölçümünün kendisi değişkenlik yaratır, çünkü biyobelirteç konsantrasyonları, kanın alındığı günün saati veya bir bireyin menopoz durumu gibi geçici faktörlerden etkilenebilir; bu faktörler tüm çalışma katılımcılarında her zaman tekdüze bir şekilde kontrol edilemeyebilir.[8] Belirli ilaçları kullanan bireylerin veya diyabet gibi önceden mevcut rahatsızlıkları olanların çıkarılması gibi spesifik dışlama kriterleri, çalışmanın titizliği için gerekli olsa da, bulguların doğrudan uygulanabileceği popülasyonu daha da daraltır.[4] Fenotipler, ortalaması alınmış tekrarlanan gözlemlerden veya monozigotik ikiz çiftlerinden elde edildiğinde, tahmini etki büyüklüklerinin ve varyans açıklamalarının genel popülasyonu doğru bir şekilde yansıttığından emin olmak için dikkatli ayarlama gereklidir.[8]
Açıklanamayan Genetik Varyans ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Önemli ilerlemelere rağmen, birçok klinik laboratuvar biyobelirtecinin temelinde yatan genetik varyasyonun önemli bir kısmı açıklanamamış durumda kalmaktadır; bu olgu sıklıkla "kayıp kalıtım" olarak adlandırılır. Bazı çalışmalar, belirli özellikler için genetik varyasyonun kayda değer bir yüzdesini açıklayan varyantları başarıyla tanımlasa da, büyük bir kısmı genellikle açıklanamaz kalmaktadır; bu da bu fenotiplerin tam genetik mimarisine ilişkin devam eden bir bilgi boşluğunu göstermektedir.[8] Dahası, sadece genotipler ve klinik sonuçlar arasındaki ilişkilere odaklanarak, bu çalışmalar genellikle genetik varyantların biyobelirteç düzeylerini ve hastalık patogenezini etkilediği hassas biyolojik mekanizmalara ilişkin sınırlı içgörü sağlar.[12] Genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki etkileşim, sıklıkla kapsamlı bir şekilde incelenmeyen başka bir kritik alandır. Genetik varyantlar, fenotipler üzerindeki etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterebilir; bu etkiler, diyet alımı gibi çeşitli çevresel maruziyetlerle modüle edilebilir.[5] Bu gen-çevre etkileşimlerine yönelik sistematik araştırmaların olmaması, genetik faktörlerin biyobelirteç değişkenliğine ve hastalık riskine nasıl katkıda bulunduğunun tüm karmaşıklığının henüz tam olarak anlaşılamadığı anlamına gelir; bu durum, potansiyel olarak gerçek genetik etkilerin hafife alınmasına veya hastalık etiyolojisinin eksik bir resmine yol açar.[5]
Varyantlar
Genetik varyantlar, bireysel özellikleri, hastalık yatkınlığını ve tedavilere verilen yanıtları şekillendirmede kritik bir rol oynar, çoğu zaman klinik laboratuvar ölçümlerini etkiler. 9. kromozomda yer alan ABO geni, eritrositler ve diğer hücre yüzeylerindeki H antijenini modifiye eden glikoziltransferaz enzimlerinin aktivitesi aracılığıyla majör kan gruplarını (A, B, AB, O) belirlediği için insan biyolojisi için temeldir.[10] ABO geni içindeki rs505922 varyantı, anahtar bir inflamatuar sitokin olan tümör nekroz faktör-alfa (TNF-alfa) düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir; bu da ABO'nun kan gruplaması ötesinde immün ve inflamatuar süreçlerde daha geniş bir rol oynadığını düşündürmektedir.[3] Ek olarak, ABO lokusundaki varyasyonlar, endotel disfonksiyonu ve inflamasyonun bir belirteci olan çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1) konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve kardiyovasküler sağlık ve inflamatuar durumlardaki önemini vurgulamaktadır.[10] Klinik laboratuvarlar transfüzyonlar ve organ nakli için rutin olarak ABO kan gruplamasını yapar ve ABO'nun inflamatuar belirteçlerle genetik ilişkilerini anlamak, bireysel hastalık risk profillerine dair içgörüler sunabilir.
Kan gruplarının ötesinde, diğer genetik varyantlar temel fizyolojik süreçleri etkiler. TMPRSS6 genindeki rs855791 varyantı demir metabolizmasını etkiler. TMPRSS6, vücuttaki demir emilimini ve dağılımını kontrol eden birincil hormon olan hepsidini düzenleyen transmembran bir serin proteaz olan matriptaz-2'yi kodlar. rs855791 gibi varyantlar, matriptaz-2'nin aktivitesini değiştirebilir, böylece dolaşımdaki demir seviyelerini etkileyerek demir eksikliği anemisine yatkınlıktaki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, rs17251221 varyantı, kalsiyum algılayıcı reseptörü kodlayan CASR geni içinde yer alır. Bu reseptör, hücre dışı kalsiyum seviyelerini algılayarak ve paratiroid hormonu (PTH) salgılanmasını ve renal kalsiyum geri emilimini düzenleyerek kalsiyum dengesini korumak için kritik öneme sahiptir. CASR'daki varyasyonlar, reseptörün kalsiyuma duyarlılığını etkileyerek, kemik sağlığını ve endokrin fonksiyonu değerlendirmek için klinik ortamlarda rutin olarak izlenen değişmiş PTH ve kalsiyum seviyelerine yol açabilir.
Daha ileri genetik içgörüler metabolik sağlığa ve ilaç yanıtına uzanır. TCF7L2 genindeki rs7903146 varyantı, tip 2 diyabet için önemli bir genetik risk faktörü olarak yaygın şekilde tanınmaktadır. TCF7L2, pankreatik beta hücrelerinin gelişimi ve fonksiyonu ile glikoz homeostazının düzenlenmesi için kritik olan Wnt sinyal yolunda yer alan bir transkripsiyon faktörüdür. Bu varyantın insülin salgılanmasını bozduğu ve insülin duyarlılığını azalttığı, böylece diyabet riskini artırdığı düşünülmektedir. Başka önemli bir varyant olan SLCO1B1 genindeki rs4149081, ilaç metabolizmasını etkiler. SLCO1B1, başta karaciğerde ifade edilen ve çeşitli endojen bileşiklerin ve statinler de dahil olmak üzere birçok ilacın alımını kolaylaştıran OATP1B1 taşıyıcısını kodlar. rs4149081 varyantı, azalmış OATP1B1 aktivitesi ile ilişkilidir ve dolaşımdaki statin seviyelerinin yükselmesine ve statin kaynaklı kas yan etkileri riskinin artmasına yol açar. Son olarak, IFNL3 (İnterferon Lambda 3) geni ile ilişkili olan rs8095374 varyantı, antiviral immünitede kritik bir rol oynar. Bu varyant, kronik hepatit C hastalarının interferon-alfa bazlı tedavilere yanıtını önemli ölçüde öngörür ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri sağlamaktadır. Bu genetik içgörüler, klinik laboratuvarların hastalık riski değerlendirmesi, ilaç seçimi ve tedavi optimizasyonu için değerli bilgiler sağlamasına olanak tanıyarak, daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına doğru ilerlemektedir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs505922 | ABO | pancreatic carcinoma clinical laboratory measurement venous thromboembolism tumor necrosis factor alpha amount Graves disease |
| rs855791 | TMPRSS6 | mean corpuscular hemoglobin iron biomarker measurement, ferritin measurement iron biomarker measurement, transferrin saturation measurement iron biomarker measurement, serum iron amount iron biomarker measurement, transferrin measurement |
| rs17251221 | CASR | clinical laboratory measurement calcium measurement Hypercalcemia |
| rs7903146 | TCF7L2 | insulin measurement clinical laboratory measurement body mass index type 2 diabetes mellitus type 2 diabetes mellitus, metabolic syndrome |
| rs4149081 | SLCO1B1 | clinical laboratory measurement metabolite measurement serum metabolite level lysophosphatidylethanolamine measurement cystatin C measurement |
| rs8095374 | ARK2N | clinical laboratory measurement platelet volume |
Klinik Laboratuvar Parametrelerini ve Analitik Yaklaşımları Tanımlamak
Klinik laboratuvarlar, geniş bir fizyolojik parametre ve hastalıkla ilişkili özellik yelpazesi için kesin tanımlar ve operasyonel çerçeveler sağlayarak sağlık hizmetlerinin merkezinde yer alır. Bu özellikler; metabolik faktörler (örn. glukoz, insülin, kolesterol, trigliseritler), hematolojik fenotipler (örn. fibrinojen) ve enflamasyon belirteçleri (örn. C-reaktif protein) gibi, standartlaştırılmış ölçüm yaklaşımları kullanılarak nicelendirilir.[7] Bu özellikler için operasyonel tanımlar, sıklıkla kan örnekleri için gece boyu açlık gibi spesifik örnek toplama protokollerini ve insülin için radyoimmünoassayler, glukoz için glukoz dehidrogenaz yöntemleri, C-reaktif protein için immünoenzimometrik testler ve klinik kimya analizörleri kullanılarak lipidler için enzimatik yöntemler dâhil olmak üzere hassas analitik metodolojileri içerir.[7] Boy ve kilo gibi standartlaştırılmış fiziksel ölçümler de entegre edilerek Vücut Kitle İndeksi (BMI) gibi türetilmiş özelliklerin hesaplanması sağlanır.[7] Kesin olarak tanımlanmış parametrelere diğer örnekler arasında, sırasıyla immüno-türbidimetri ve partikül ile güçlendirilmiş immünonefelometri kullanılarak ölçülen, üriner albümin konsantrasyonu (UAE) ve sistatin-C (cysC) gibi böbrek fonksiyon göstergeleri yer alır.[13] Üriner albümin/kreatinin oranı (UACR), albümin atılımı için 24 saatlik idrar toplama sonuçlarıyla yakından ilişki gösteren, doğrulanmış, güvenilir tek numunelik bir ölçüt olarak işlev görür.[13] Bu titiz ölçüm yaklaşımları, farklı klinik ortamlar arasında sonuçların tekrarlanabilirliğini ve karşılaştırılabilirliğini sağlayarak, tanısal ve prognostik değerlendirmelerin temelini oluşturur.
Biyobelirteçler ve Tanısal Eşikler
Biyobelirteçler, fizyolojik veya patolojik süreçleri ya da farmakolojik yanıtları yansıtan, klinik laboratuvarlarda ölçülebilen spesifik biyolojik göstergelerdir. Örneğin, C-reaktif protein (CRP), enflamasyon için bir 'ara fenotip' ve anahtar bir biyobelirteç olarak tanınmaktadır.[14] Seviyeleri immünoenzimometrik analiz ile belirlenir.[7] Diğer önemli biyobelirteçler arasında serum ürik asit, çeşitli lipid profilleri (HDL, LDL, trigliseritler), monosit kemoatraktan protein-1, alanin aminotransferaz ve D vitamini plazma 25(OH)-D bulunmaktadır; bunların hepsi kardiyovasküler hastalık riskini ve diğer durumları değerlendirmek için kritik öneme sahiptir.[15] Biyobelirteç seviyelerinin yorumlanması, normal aralıkları potansiyel patolojik durumlardan ayıran belirlenmiş tanısal eşiklere ve kesme değerlerine sıklıkla dayanır. Örneğin, sodyum, klorür, kreatinin ve kolesterol gibi serum biyokimya değişkenleri için spesifik normal aralıklar mevcuttur ve anormal konsantrasyonları tanımlamak için bir temel sağlar.[15] 14 mg/dl'lik standart bir klinik kesme noktası, LipoproteinA'nın yüksek seviyelerini sınıflandırmak için kullanılır.[3] Benzer şekilde, görüntülemede, koroner kalsifikasyon, 130 Hounsfield Ünitesini aşan BT zayıflamasına sahip en az üç bağlantılı piksel alanı ile tanımlanır ve kantitatif bir tanısal kriter sağlar.[6] Bu eşikler, klinik kararları yönlendirmek ve artmış sağlık riski taşıyan bireyleri belirlemek için çok önemlidir.
Klinik Durumların Sınıflandırılması ve Şiddet Derecelendirmeleri
Klinik durumlar, hem kategorik hem de boyutsal yaklaşımları içerebilen yerleşik sınıflandırma sistemleri kullanılarak sıklıkla sınıflandırılır. Örneğin, metabolik sendrom, birkaç metabolik risk faktörünü gruplandıran uluslararası kabul görmüş bir tanıma sahiptir.[16] araştırmalar şizofreni gibi rahatsızlıkları olan hastalarda bu sendrom için 4 kat artmış bir risk olduğunu göstermektedir.[7] Kronik Böbrek Hastalığı (CKD), Ulusal Böbrek Vakfı Böbrek Hastalığı Sonuç Kalitesi Girişimi çalışma grubunun yönergelerine göre tanımlanır.[13] hastalık sınıflandırması için yapılandırılmış bir nozolojik sistemi örneklemektedir.
Tip 2 Diyabet gibi bazı durumlar açıkça sınıflandırılırken,[17] birçok sağlık özelliğinin anlaşılması, bir risk sürekliliğini kabul ederek boyutsal yönleri içerir. Çalışmalar, metabolik risk faktörlerinin diyabetik olmayan glukoz toleransı spektrumu boyunca sürekli olarak kötüleşebileceğini göstermiştir,[18] şiddetin sadece var veya yok olarak kategorize edilmek yerine derecelendirilebildiği boyutsal bir bakış açısını vurgulayarak. Ancak, pratik uygulamalar veya genetik ilişkilendirme çalışmaları için, sürekli özellikler, LipoproteinA düzeylerinde görüldüğü gibi, klinik olarak ilgili kesme noktalarına dayalı olarak yüksek ve düşük değerlere dikotomize edilebilir,[3] klinik ve araştırma bağlamlarında boyutsal değerlendirme ve kategorik sınıflandırmanın bir karışımını göstermektedir.
Biyobelirteç Bazlı Değerlendirme
Çeşitli fizyolojik durumların tanı ve risk sınıflandırması genellikle, hastalık patogenezi hakkında bilgi sağlayan sistemik biyobelirteç konsantrasyonlarının değerlendirilmesini içerir.[1] C-reaktif protein (CRP), interlökin-6, çözünür interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM1), monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1) ve miyeloperoksidaz gibi inflamatuar belirteçler için kan testleri dahil olmak üzere geniş bir biyokimyasal test yelpazesi kullanılmaktadır. Diğer önemli biyobelirteçler arasında beyin natriüretik peptid (BNP) ve n-terminal-atrial natriüretik peptid (NT-proANP) gibi natriüretik peptidler; aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz ve gama-glutamil transferaz (GGT) gibi karaciğer fonksiyon göstergeleri; ve K vitamini plazma fillokinon ile D vitamini plazma 25(OH)-D dahil olmak üzere vitamin seviyeleri yer almaktadır.[1] Bu biyobelirteç testlerinin tekrarlanabilirliği genellikle iyidir; CD40 ligandı için %4,4, interlökin-6 için %3,1 ve miyeloperoksidaz için %3,0 gibi belirteçler için intra-assay varyasyon katsayıları varken, beyin natriüretik peptidi için inter-assay katsayıları %12,2 idi.[1] Bu laboratuvar testleri, sistemik inflamasyon, kardiyovasküler stres, karaciğer sağlığı ve beslenme durumunun değerlendirilmesi için kritik öneme sahiptir. Örneğin, ikiz numuneler için 0,95 Kappa istatistiği ile iyi tekrarlanabilirlik gösteren CRP seviyeleri, inflamatuar süreçleri değerlendirmek için rutin olarak kullanılmaktadır.[1] Benzer şekilde, sırasıyla %8,3 ve %10,7 varyasyon katsayılarına sahip ALT ve AST gibi karaciğer fonksiyon testleri, hepatoselüler bütünlük ve potansiyel karaciğer hasarı hakkında temel bilgiler sağlamaktadır.[1] Bu biyobelirteçlerin tutarlı ve doğru ölçümü, hastalık ilerlemesini izleme, tedavi etkinliğini değerlendirme ve çeşitli durumlar için artmış risk altındaki bireyleri belirlemede klinik kullanımlarını sağlamaktadır.
Genetik ve Moleküler İçgörüler
Genetik testler ve moleküler profilleme, biyobelirteç değişkenliğinin ve hastalık yatkınlığının kalıtsal bileşenlerinin anlaşılmasında önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) biyobelirteç konsantrasyonlarıyla ilişkisini, fizyolojik ilişkiler hakkındaki önceden edinilmiş bilgilerle kısıtlanmaksızın incelemektedir.[1] Örneğin, rs4128725 ve rs2494250 gibi spesifik SNP'ler MCP1 konsantrasyonlarıyla, rs437021 ise B-tipi natriüretik peptid seviyeleriyle anlamlı şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Bağlantı analizi, MCP1 ve CRP için kromozom 1, CRP için ise kromozom 10 gibi biyobelirteç seviyelerini etkileyen kromozomal bölgeleri de tanımlamaktadır.[1] Biyobelirteç özellikleriyle ilişkili genetik varyantların tanımlanması, temel biyolojik yollar ve hastalığın potansiyel moleküler mekanizmaları hakkında içgörü sağlamaktadır. Genelleştirilmiş Tahmin Denklemleri (GEE) ve Aile Temelli İlişkilendirme Testleri (FBAT) gibi istatistiksel yöntemler kullanılarak sıklıkla belirlenen bu genetik ilişkilendirmeler, tek bir SNP'nin birden fazla ilişkili fenotipi etkilediği genetik pleiotropiyi ortaya çıkarabilir; örneğin rs10511884'ün interlökin-6, CRP ve fibrinojeni etkilemesi gibi.[1] Bu genetik bilgi, biyobelirteç seviyeleriyle birleştirildiğinde, risk tahminini artırabilir, bireyleri belirli biyobelirteç profillerine genetik yatkınlıklarına göre kategorize edebilir ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine rehberlik edebilir.
Entegre Tanısal Yaklaşımlar
Biyobelirteç değerlendirmesinin genetik bilgilerle entegrasyonu, bir bireyin fizyolojik durumunu ve potansiyel sağlık risklerini anlamak için kapsamlı bir yaklaşım sunar. Klinik değerlendirme ve fizik muayene temel olmaya devam etse de, biyobelirteçlerin hassas nicelendirilmesi, genetik belirleyicilerinin anlaşılmasıyla birleştiğinde, tanısal doğruluğu artırır. Örneğin, CRP veya ICAM1 gibi inflamatuar belirteçlerdeki sürekli yükselmeler, özellikle spesifik genetik varyantlarla bağlantılı olduğunda, artmış bir inflamatuar yükü veya kardiyovasküler riski gösterebilir.[1] Bu entegre yaklaşım, benzer klinik belirtilerle ortaya çıkan durumlar arasında ayrım yapabilen objektif, nicel veriler sağlayarak ayırıcı tanıda da yardımcı olur. Örneğin, karaciğer enzimi seviyelerindeki değişiklikler (ALT, AST, GGT, alkalen fosfataz), genetik yatkınlıklar bağlamında daha fazla yorumlanabilir ve karaciğer disfonksiyonunun etiyolojisini aydınlatmaya yardımcı olabilir.[1] Bu biyobelirteç özelliklerinin ve genetik ilişkilerinin sistematik değerlendirilmesi, kişiselleştirilmiş tıbba önemli ölçüde katkıda bulunarak, bir dizi sağlık durumu için daha incelikli risk stratifikasyonu ve kişiye özel yönetim stratejilerine olanak tanır.
Kardiyovasküler ve Metabolik Sağlıkta Risk Değerlendirmesi ve Prognoz
Biyobelirteçlerin klinik laboratuvar değerlendirmeleri, kardiyovasküler ve metabolik riski sınıflandırmak ve hasta sonuçlarını öngörmek için kritik öneme sahiptir. Örneğin, önemli bir enflamatuar belirteç olan C-reaktif protein (CRP), kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkilidir; HNF1A, APOE, IL6R ve GCKR yakınındaki genetik varyantlar dolaşımdaki seviyelerini etkilemektedir.[19] Bu genetik bilgiler, yüksek enflamasyona ve sonraki kardiyovasküler olaylara yatkın bireylerin tanımlanmasını artırabilir. Benzer şekilde, CCL2 polimorfizmlerinden etkilenen monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1) seviyeleri, miyokard enfarktüsü ile bağlantılıdır ve kardiyak sağlıkta prognostik değerinin altını çizmektedir.[20] Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü ve trigliseritleri kapsayan lipid profilleri, kardiyovasküler risk değerlendirmesinde temeldir.[9] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bu lipid fenotiplerindeki değişkenlikle ilişkili yeni genetik lokusları aydınlatarak, bireysel risk faktörleri hakkında daha derin bir anlayış sunmuştur.[9] Ek olarak, glikozile hemoglobin (HbA1c) diyabet tanısı için iyi bilinen bir belirteçtir ve özellikle yaşlı kadınlarda inme ve koroner kalp hastalığı riskinin artmasıyla bağımsız olarak ilişkilidir.[21] HbA1c ile HK1'i içerenler gibi genetik ilişkiler, glikoz metabolizmasının genetik temellerini vurgulayarak, kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması için potansiyel yollar sunmaktadır.[10]
Tedaviye Rehberlik Etme ve Hastalık İlerlemesini İzleme
Biyobelirteçler, terapötik stratejilere rehberlik etmede ve hastalık ilerlemesini izlemede önemli bir rol oynayarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunur. C-reaktif protein (CRP) seviyelerinin statin tedavisine yanıt verdiği bilinmektedir ve bu durum, tedavinin etkinliğini değerlendirmede ve kardiyovasküler yönetimdeki ayarlamaları bilgilendirmede faydasını göstermektedir.[19] Kardiyovasküler sağlığın ötesinde, K Vitamini ve karboksilasyonu eksik osteokalsin gibi kemik metabolizmasıyla ilişkili biyobelirteçler, kemik sağlığını değerlendirmek ve yaşlı popülasyonlarda kalça kırığı riskini tahmin etmek için hayati öneme sahiptir, böylece hedefe yönelik önleme stratejilerini bilgilendirir.[22] Fibrinojen ve trombosit agregasyonu dahil olmak üzere hemostatik faktörlerin izlenmesi, trombotik riskleri yönetmek ve komplikasyonları anlamak için esastır.[2] Genetik çalışmalar, bu faktörlerin değişkenliği üzerindeki kalıtsal etkileri ortaya koymaktadır; bu da kişiye özel antikoagülasyon veya antiplatelet tedavilerine bilgi sağlayabilir. Ayrıca, alanin aminotransferaz (ALT) ve gama-glutamil transferaz (GGT) gibi karaciğer fonksiyon biyobelirteçleri, UGT1A1 ile bilinen genetik ilişkileri olan bilirubin ile birlikte, karaciğer sağlığını izlemek, hastalık ilerlemesini saptamak ve bireyselleştirilmiş tedavi ayarlamalarına rehberlik etmek için rutin olarak kullanılmaktadır.[1]
Komorbiditelerin ve Genetik Yatkınlığın Anlaşılması
Klinik laboratuvar bulguları genellikle çeşitli durumlar arasında karmaşık bağlantılar ortaya koyarak, komorbiditeleri ve genetik yatkınlıkları anlamanın önemini vurgular. Sistemik inflamasyon, endotoksemi ve atriyal fibrilasyon arasındaki ilişki, inflamatuar süreçlerin kardiyak aritmilere nasıl katkıda bulunabileceğine bir örnektir.[23] Bu tür bilgiler, hasta bakımına bütüncül bir yaklaşım için çok önemlidir; görünüşte farklı durumların altta yatan patolojik mekanizmaları paylaşabileceğini kabul etmek gerekir.
Genetik çalışmalar, farklı biyobelirteç özelliklerinde ortak genetik etkileri tanımlayarak bu bağlantıları daha da aydınlatmakta, örtüşen biyolojik yolları ve pleiotropik etkileri düşündürmektedir. Örneğin, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, kronik böbrek hastalığının (CKD) bilinen bir korelatıdır ve lipid metabolizması ile böbrek fonksiyonu arasında bir bağlantı olduğunu gösterir.[13] Bu genetik yatkınlıkları ve biyobelirteçler arası ilişkileri anlamak, kişiselleştirilmiş tıp stratejileri geliştirmek, ilgili durumların bir spektrumu boyunca kapsamlı risk değerlendirmesine olanak tanımak ve çok yönlü önleme çabalarına rehberlik etmek için temeldir.
Boylamsal ve Geniş Ölçekli Kohort Araştırmaları
Popülasyon çalışmaları, zaman içinde çeşitli klinik laboratuvar biyobelirteçlerinin ve hastalık risklerinin genetik ve çevresel belirleyicilerini araştırmak için geniş ölçekli kohort tasarımlarından yoğun bir şekilde faydalanmaktadır. Kardiyovasküler epidemiyolojinin bir köşe taşı olan Framingham Kalp Çalışması, C-reaktif protein (CRP) gibi özellikler, fibrinojen gibi hemostatik faktörler ve hematolojik fenotiplerle genetik ilişkileri tanımlamak için birden fazla muayene döngüsünü kapsayan analizlerle kendi çocuk kohortu aracılığıyla önemli ölçüde katkıda bulunmuştur.[1] Benzer şekilde, kurucu bir popülasyonda doğmuş bireylerin ileriye dönük bir çalışması olan 1966 Kuzey Finlandiya Doğum Kohortu (NFBC1966), erken yaşam faktörleri ile 31 yaşındaki kan basıncı arasındaki ilişki ve yetişkin metabolik fenotipler üzerindeki genetik etkiler gibi boylamsal bulguları araştırmada etkili olmuştur.[24], [25], [26] Enflamatuar belirteçleri ve kanser riskini inceleyen Sağlıklı Yaşlanma ve Vücut Kompozisyonu Kohortu gibi diğerleriyle birlikte bu kohortlar, zamansal örüntüleri ve genetik ve klinik faktörlerin uzun vadeli çıkarımlarını anlamak için paha biçilmez veriler sağlamaktadır.[27] Bu kapsamlı kohort çalışmaları genellikle binlerce katılımcıyı içerir ve çok çeşitli klinik biyobelirteçleri etkileyen yeni genetik lokusları tanımlamak için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yapılmasına olanak tanır. Örneğin, Kadın Genom Sağlığı Çalışması (WGHS), önceden önemli kronik hastalığı olmayan Amerikalı kadınları kaydetmiş, yüksek duyarlılıklı CRP dahil olmak üzere ortaya çıkan kronik hastalıklarla ilgili analizler için başlangıç kan örnekleri toplamıştır.[4] Dört ABD topluluğunda popülasyon tabanlı ileriye dönük bir çalışma olan Topluluklarda Ateroskleroz Riski (ARIC) Çalışması, ürik asit konsantrasyonu ve gut riski gibi özelliklerle genetik ilişkileri araştırmak için 15.000'den fazla katılımcı kaydetmiş, epidemiyolojik ilişkileri tanımlamada büyük, iyi karakterize edilmiş popülasyonların gücünü göstermiştir.[11] Bu kohortlardan toplanan, tekrarlanan ölçümler ve ayrıntılı fenotipik bilgiler dahil olmak üzere kapsamlı veriler, genetik, çevre ve sağlık sonuçlarının karmaşık etkileşimini ortaya çıkarmak için kritik öneme sahiptir.
Coğrafi ve Soy Kökenine Özgü Genetik Varyasyonlar
Popülasyonlar arası karşılaştırmalar ve farklı soy kökenlerinin incelenmesi, genetik bulguların genellenebilirliğini anlamak ve popülasyona özgü etkileri belirlemek için kritik öneme sahiptir. Kurucu bir popülasyon olarak tanımlanan 1966 Kuzey Finlandiya Doğum Kohortu, azalmış genetik heterojenite nedeniyle daha kolay tespit edilebilir olabilecek metabolik özellikleri etkileyen genetik varyantlara dair benzersiz içgörüler sunmaktadır.[7], [28] Çoğunlukla Kafkas ve Afro-Amerikan katılımcıları içeren ARIC Çalışması gibi araştırmalar, daha geniş uygulanabilirliği sağlamak ve ürik asit seviyeleri gibi özellikler üzerindeki potansiyel soy kökenine özgü genetik etkileri belirlemek için farklı etnik gruplar arasında genetik ilişkilendirmeleri değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır.[11] Ayrıca, Kadın Genom Sağlığı Çalışması gibi birkaç çalışma Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır; burada katılımcıların kendi bildirdikleri Avrupa soy kökeni, popülasyon tabakalanmasını en aza indirmek için soy kökeni bilgilendirici SNP'lerin ana bileşen analizi (PCA) kullanılarak doğrulanmıştır.[4], [10] Finlandiya'daki FINRISK97 ve İsveç ile Norveç'teki NORDIL çalışması gibi replikasyon kohortları, lipid seviyeleri üzerine yapılan çalışmalarda görüldüğü gibi, farklı Avrupa popülasyonları arasındaki bulguları daha da doğrulamaktadır.[9] Birden fazla Avrupa ülkesini ve Avustralya'yı kapsayan GenomEUtwin projesinden ikiz kohortlarının kullanımı, kan lipid ölçümleri gibi özelliklere yönelik genetik katkıları çeşitli Avrupa kökenleri içinde ve arasında ayrıştırmak için güçlü bir tasarım da sunar.[28] Bu tür popülasyonlar arası çabalar, klinik laboratuvar değerlerini ve hastalık duyarlılığını etkileyen genetik varyasyonun tüm spektrumunu karakterize etmek için esastır.
Epidemiyolojik Bulgular ve Metodolojik Titizlik
Geniş kohortları kullanan epidemiyolojik çalışmalar, çeşitli durumların prevalans modellerini ve insidans oranlarını aydınlatmış, bunları demografik faktörler ve sosyoekonomik korelatlarla ilişkilendirmiştir. Örneğin, Finlandiya'daki FINRISK97 araştırması, kardiyovasküler risk faktörlerinin prevalansını geniş bir yaş aralığında sistematik olarak inceleyerek, sağlık göstergelerine dair popülasyon bazlı bir anlık görüntü sunmuştur.[9] Kadın Genom Sağlık Çalışması'nda, araştırmacılar plazma CRP seviyeleri ile ilişkileri araştırırken, yaş, sigara, vücut kitle indeksi (BMI), hormon tedavisi ve menopoz durumu gibi bir dizi demografik ve yaşam tarzı faktörüne göre ayarlama yapmış, potansiyel karıştırıcı faktörler için titiz bir kontrol sergilemişlerdir.[4] Bu ayarlamalar, belirli genetik ve klinik ilişkileri daha geniş epidemiyolojik eğilimlerden ayırmak için kritik öneme sahiptir.
Metodolojik olarak, bu popülasyon çalışmaları, ağırlıklı olarak yüz binlerce tek nükleotid polimorfizminin (SNP) genotiplemesini içeren genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi titiz tasarımlar kullanır. Düşük çağrı oranlarına veya Hardy-Weinberg dengesinden sapmalara sahip SNP'lerin dışlanması ve istatistiksel bağımsızlığı sağlamak için ilişkili bireylerin elenmesi dahil olmak üzere sıkı kalite kontrol önlemleri sürekli olarak uygulanır.[7], [10] Örneğin Framingham Kalp Çalışması, seri ölçümlere sahip fenotipler için genelleştirilmiş tahmin denklemleri (GEE) regresyonunu kullanmış, aynı zamanda orta kohort büyüklüğü nedeniyle yanlış negatif bulgular veya çoklu istatistiksel testlerden kaynaklanan yanlış pozitifler gibi sınırlamaları da kabul etmiştir.[1], [2] Birçok çalışma ayrıca, başlangıç bulgularını doğrulamak ve tanımlanan genetik lokusların daha geniş popülasyonlarda genellenebilirliğini artırmak için GRAPHIC çalışması ve TwinsUK kayıt defteri gibi replikasyon kohortlarını da içermektedir.[15]
Gizlilik, Aydınlatılmış Onam ve Genetik Ayrımcılık
Klinik laboratuvarlarda genetik veri toplanması ve analizi, bireysel gizlilik ve ayrımcılık potansiyeli ile ilgili önemli etik endişeleri gündeme getirmektedir. Kapsamlı aydınlatılmış onam, katılımcıların araştırmanın niteliğini, genetik bilgilerinin nasıl kullanılacağını, saklanacağını ve paylaşılacağını, ayrıca kendileri ve aileleri için olası sonuçları tam olarak anlamalarını sağlamak açısından hayati öneme sahiptir. Araştırmalar, tüm katılımcıların yazılı aydınlatılmış onam vermesinin ve çalışma protokollerinin yerel etik kurullar veya kurumsal inceleme kurulları tarafından onaylanmasının bu güvencelerin önemini vurguladığını tutarlı bir şekilde belirtmektedir.[29] Bu tür önlemlere rağmen, genetik verinin hastalık yatkınlıklarını ortaya çıkarabilen ve doğası gereği ailesel olan benzersiz yapısı, gelecekteki araştırma kullanımları için onamın yeterliliği ve anonimleştirilmiş örneklerde bile yeniden tanımlanma potansiyeli hakkında süregelen tartışmalar yaratmaktadır.
Genetik ayrımcılıkla ilgili endişeler de özellikle istihdam veya sigorta konusunda belirgindir. Bazı korumalar mevcut olsa da, genetik bilginin değişen doğası, bireylerin genetik yatkınlıklarına dayanarak zorluklarla karşılaşabileceği anlamına gelmektedir, bu yatkınlıklar klinik olarak kendini göstermese bile. Ayrıca, genetik bilgilere erişim, bireylerin aile planlaması yaparken genetik riskleri göz önünde bulundurabileceği üreme seçimleri gibi son derece kişisel kararları etkileyebilir. Klinik laboratuvarların etik sorumluluğu, bu zararlara karşı korunmayı, sağlam veri koruma önlemleri sağlamayı ve genetik bilginin kötüye kullanılmasını önleyen ve bireysel özerkliği destekleyen politikaları savunmayı kapsar. İlişkinin belirlenmesi ve kontamine örneklerin dışlanması gibi yöntemler de dahil olmak üzere örneklerin ve verilerin güvenli bir şekilde işlenmesi, veri bütünlüğünü ve dolayısıyla katılımcı gizliliğini sürdürmek için gösterilen teknik çabaları vurgulamaktadır.[7]
Sosyal Eşitlik, Erişim ve Damgalanma
Genetik araştırmalar ve bunların klinik pratiğe aktarılması, özellikle sağlık eşitliği ve bakıma erişim açısından önemli sosyal sonuçlar doğurmaktadır. Ürik asit konsantrasyonu, lipid seviyeleri veya tip 2 diyabet gibi özelliklerle ilişkili genetik lokusların tanımlanması gibi genetik keşiflerin faydaları, farklı popülasyonlar arasında erişilebilir olmalıdır.[11] Ancak, sosyoekonomik faktörler ve kültürel değerlendirmelere dayanan tarihsel ve devam eden sağlık eşitsizlikleri, hassas popülasyonlar için gelişmiş genetik testlere ve terapilere erişimi sınırlayabilir. Avrupa kökenli popülasyonlar gibi belirli popülasyonların birçok genom çapında ilişkilendirme çalışmasında aşırı temsil edilmesi, bazen popülasyon stratifikasyonunu kontrol etmek için metodolojik olarak yönlendirilse de, bulguların genellenebilirliğini sınırlayabilir ve bulgular diğer gruplara uygulanamazsa mevcut sağlık eşitsizliklerini potansiyel olarak kötüleştirebilir.[28] Ayrıca, genetik bilgiler, özellikle kültürel olarak yanlış anlaşılan veya olumsuz toplumsal algılara sahip karmaşık özellikler veya durumlarla ilişkilendirildiğinde sosyal damgalanmaya yol açabilir. Genetik yatkınlıkların tanımlanması, yaygın metabolik özellikler için bile olsa, istemeden yeni sosyal tabakalaşma veya anksiyete biçimleri yaratabilir. Bu sorunları ele almak, dikkatli kaynak tahsisi ve kapsayıcı araştırmayı, çeşitli katılımcı alımını ve tanısal ve terapötik ilerlemelerin eşit dağıtımını önceliklendiren küresel bir sağlık perspektifi gerektirir. Araştırmacıların yerel belediye başkanlarına ve sakinlerine işbirlikleri ve klinik alanları sağlamaları için duydukları minnettarlıkla kanıtlandığı üzere, topluluk katılımı, araştırmanın sosyal bağlamlara entegre edilmesinin ve güven oluşturmanın önemini vurgulamaktadır.[30]
Düzenleyici Gözetim ve Araştırma Etiği
Etkili politika ve düzenleme, klinik laboratuvar genetiğinin karmaşık etik ortamında yol almak için kritik öneme sahiptir. Sağlam genetik test düzenlemeleri ve veri koruma yasaları, bireysel hakları korumak ve sorumlu davranışı sağlamak için esastır. Bu, çalışma protokolleri için bağımsız etik kurul onayı gibi araştırma etiği ilkelerine sıkı sıkıya bağlı kalmayı ve genetik testlerin uygun ve faydalı kullanımını sağlayan klinik kılavuzların uygulanmasını içerir. Örneğin, farklı katılımcı kurumlar arasındaki çeşitli kurumsal inceleme kurulları ve etik kurullar tarafından çalışmaların onayı, genetik araştırmalarda tutarlı bir temadır ve etik denetime bağlılığı göstermektedir.[29] İlk onayların ötesinde, hizmet sağlayıcıların objektif kalite kontrolün ötesinde genotip veya fenotip bilgilerine erişiminin olmamasını sağlamak gibi devam eden veri koruma önlemleri, araştırmanın bütünlüğünü ve etik standartlarını sürdürmek için hayati öneme sahiptir.[12] Klinik kılavuzların geliştirilmesi ve iyileştirilmesi, genetik bulguları sorumlu bir şekilde rutin bakıma entegre etmek için gereklidir; bu, sağlık hizmeti sağlayıcılarının sonuçları yorumlayabilecek, hastalara danışmanlık yapabilecek ve bulguların aşırı tıbbileştirilmesini veya erken uygulanmasını önleyebilecek donanıma sahip olmasını sağlar. Bu çerçeveler dinamiktir, bilimsel gelişmelere ve toplumsal beklentilere sürekli olarak uyum sağlar ve genetik bilimin kamu yararına etik ve adil bir şekilde hizmet etmesini sağlamak için araştırmacılar, politika yapıcılar, klinisyenler ve halk arasında sürekli bir diyalog gerektirir.
References
[1] Benjamin, E. J. et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 55.
[2] Yang, Q, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 54.
[3] Melzer, D., et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[4] Ridker, P. M. et al. "Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women's Genome Health Study." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185-1192.
[5] Vasan, R. S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S2.
[6] O'Donnell, C. J. et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S11.
[7] Sabatti, C., et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet, 2008.
[8] Benyamin, B. et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.
[9] Kathiresan, S, et al. "Contribution of clinical correlates and 13 C-reactive protein gene polymorphisms to interindividual variability in serum C-reactive protein level." Circulation, vol. 113, no. 11, 2006, pp. 1415-1423.
[10] Pare, G, et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.
[11] Dehghan, A, et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-1961.
[12] Gieger, C. et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[13] Hwang, S. J., et al. A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study. BMC Med Genet, 2007.
[14] Wessel, J., et al. C-reactive protein, an ‘intermediate phenotype’ for inflammation: human twin studies reveal heritability, association with blood pressure and the metabolic syndrome, and the influence of common polymorphism at catecholaminergic/beta-adrenergic pathway loci. J. Hypertens., 2007.
[15] Wallace, C, et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 169-179.
[16] Alberti, K. G., Zimmet, P., & Shaw, J. Metabolic syndrome-a new world-wide definition.
[17] Saxena, R., et al. "Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels." Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-1336.
[18] Meigs, J. B., et al. Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet, 2007.
[19] Reiner, A. P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1195-1201.
[20] McDermott, D.H., et al. "CCL2 Polymorphisms Are Associated with Serum Monocyte Chemoattractant Protein-1 Levels and Myocardial Infarction in the Framingham Heart Study." Circulation, 2005.
[21] Lawlor, D.A., et al. "Independent Associations of Fasting Insulin, Glucose, and Glycated Haemoglobin with Stroke and Coronary Heart Disease in Older Women." PLoS Med, 2007.
[22] Cockayne, S, et al. "Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials." Arch Intern Med, vol. 166, no. 12, 2006, pp. 1256-1261.
[23] Boos, C.J., et al. "Endotoxemia, Inflammation, and Atrial Fibrillation." Am J Cardiol, 2007.
[24] Bennett, A, et al. "No association between insulin gene variation and adult metabolic phenotypes in a large Finnish birth cohort." Diabetologia, vol. 48, no. 5, 2005, pp. 886-891.
[25] Rantakallio, P. "The longitudinal study of the northern Finland birth cohort of 1966." Paediatr Perinat Epidemiol, vol. 2, no. 1, 1988, pp. 59-88.
[26] Jarvelin, MR, et al. "Early life factors and blood pressure at age 31 years in the 1966 northern Finland birth cohort." Hypertension, vol. 44, no. 6, 2004, pp. 838-846.
[27] Il’yasova, D, et al. "Circulating levels of inflammatory markers and cancer risk in the health aging and body composition cohort." Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, vol. 14, no. 10, 2005, pp. 2413-2418.
[28] Aulchenko, Y. S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[29] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[30] Uda, M., et al. "Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-1625.