Sitrülin

Giriş

Sitrulin, esansiyel olmayan bir amino asittir, yani insan vücudu onu sentezleyebilir, ancak diyet yoluyla da elde edilebilir. Protein metabolizmasının toksik bir yan ürünü olan amonyağı, atılım için üreye dönüştüren biyokimyasal bir yol olan üre döngüsünde önemli bir rol oynar. Detoksifikasyondaki rolünün ötesinde, sitrulin, nitrik oksit (NO) üreten bir enzim olan nitrik oksit sentaz için bir substrat olan argininin önemli bir öncüsüdür.

Biyolojik Temel

Sitrülinin biyolojik önemi, öncelikle nitrik oksit sentezine katılımından kaynaklanmaktadır. Emiliminden sonra, sitrülin böbreklerde arginin’e dönüştürülebilir ve arginin daha sonra endotel hücreleri tarafından nitrik oksit üretmek için kullanılır. Nitrik oksit güçlü bir vazodilatördür, yani kan damarlarının gevşemesine ve genişlemesine yardımcı olarak kan akışını iyileştirir. Bu yol, sitrülinin dolaylı olarak kan basıncını düzenlemede ve dolaşımı artırmada rol oynamasını sağlar. Ek olarak, üre döngüsündeki rolü, nitrojen dengesini korumadaki ve vücutta toksik amonyak birikimini önlemedeki önemini vurgulamaktadır.

Klinik Önemi

Nitrik oksit üretimi ve vazodilatasyon üzerindeki etkisi nedeniyle, sitrülin çeşitli klinik bağlamlarda dikkat çekmiştir. Sitrülin takviyesi, sağlıklı kan basıncını ve endotel fonksiyonunu desteklemek de dahil olmak üzere kardiyovasküler sağlıkta potansiyel faydaları için araştırılmıştır. Ayrıca, kaslara oksijen dağıtımını artırarak ve kas yorgunluğuna katkıda bulunabilen amonyak ve laktat gibi metabolik yan ürünlerin uzaklaştırılmasına yardımcı olarak atletik performansı iyileştirmek için de incelenmektedir. Ek olarak, sitrülin, amonyak detoksifikasyonunu kolaylaştırmaya yardımcı olduğu bazı üre döngüsü bozukluklarının yönetiminde kullanılır. Araştırmalar ayrıca, erektil disfonksiyon gibi bozulmuş kan akışı ile ilgili durumlarda potansiyel uygulamaları olduğunu göstermektedir.

Sosyal Önemi

Sitrulin, özellikle fitness ve sağlıklı yaşam topluluklarında önemli bir sosyal öneme sahip olmuştur. Genellikle sporculara ve egzersiz performansını artırmak, kas ağrısını azaltmak ve kardiyovasküler sağlığı desteklemek isteyen bireylere pazarlanan bir diyet takviyesi olarak yaygın olarak bulunmaktadır. Doğal olarak gıdalarda, özellikle karpuzda bulunması, halkın farkındalığına ve sağlık yararlarına olan ilgisine de katkıda bulunmaktadır. Araştırmalar fizyolojik rollerini aydınlatmaya devam ettikçe, sitrulinin çeşitli sağlık etkileri olan doğal bir bileşik olarak önemi muhtemelen artacaktır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Bu çalışmalar, orta düzeydeki kohort büyüklükleri nedeniyle yanlış negatif bulgulara yatkındı; bu da mütevazı genetik ilişkileri tespit etme konusundaki istatistiksel güçlerini sınırladı.^[1] Bu zorluk, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olan kapsamlı çoklu istatistiksel testlerle daha da artmaktadır ve bu da sıkı bir şekilde kontrol edilmediği takdirde yanlış pozitif bulgu olasılığını artırır.^[1] Sonuç olarak, titiz önem eşikleri gerekli olmakla birlikte, gerçek ancak ince genetik etkileri tanımlamayı zorlaştırabilir.

Genetik bulguların nihai doğrulanması genellikle bağımsız kohortlarda replikasyon gerektirir, ancak birçok rapor edilen ilişki başarıyla replike edilmezse yanlış pozitifleri temsil edebilir.^[2]Replikasyon başarısızlığı, çalışma tasarımındaki farklılıklar, istatistiksel güç veya test edilen belirli tek nükleotid polimorfizminin (SNP) gerçek nedensel varyant olmadığı, sadece onunla bağlantı dengesizliği içinde olduğu olasılığı dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^[3] Ayrıca, özellikle daha eski HapMap yapılarına dayanan imputasyon analizlerine güvenmek, özellikle daha az yaygın varyantlar için yanlışlıklara ve daha yüksek hata oranlarına yol açabilir ve potansiyel olarak genotip verilerinin güvenilirliğini etkileyebilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu

Birçok çalışmadaki önemli bir sınırlama, etnik çeşitliliğin ve kohortlar içindeki ulusal temsiliyetin eksikliğidir; bu kohortlar genellikle ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı ​​soyundan gelen bireylerden oluşmaktadır.^[2] Bu demografik homojenlik, bulguların genellenebilirliğini kısıtlayarak, bu genetik ilişkilerin diğer etnik gruplara veya ırksal kökenlere nasıl uygulanacağının belirsiz olmasına neden olmaktadır.^[2] Ek olarak, büyük ölçüde orta yaşlı ila yaşlı bireylerden oluşan kohortlar, hayatta kalma yanlılığını ortaya çıkarabilir ve sonuçların daha genç popülasyonlara uygulanabilirliğini sınırlayabilir.^[1] Fenotip karakterizasyonu ile ilgili endişeler, serbest tiroksin ölçümleri olmadan tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak TSH’nin kullanılması veya cysCgibi belirteçlerin böbrek fonksiyonunun ötesinde kardiyovasküler hastalık riskini yansıtma potansiyeli gibi vekil belirteçlere dayanmayı içerir.^[2] Bu tür ölçüm seçimleri, gerçek altta yatan biyolojik özelliğin eksik veya karışık bir şekilde değerlendirilmesine yol açabilir. Dahası, lipid düşürücü tedaviler gibi belirli ilaçlar kullanan katılımcıların dışlanması, seçim yanlılığını ortaya çıkarabilir ve tedavi edilen popülasyonlarda genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir veya gözlemlenen ilişkileri değiştirebilir.^[5]

Çevresel Karıştırıcılar ve Keşfedilmemiş Etkileşimler

Genetik varyantlar, fenotipler üzerindeki etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterebilir ve etkileri çeşitli çevresel faktörler tarafından düzenlenebilir.^[6]Bu gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmaların eksikliği, önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir; zira bu tür etkileşimler, hesaba katılmayan fenotipik varyasyonun önemli bir bölümünü açıklayabilir. Bu eksiklik, gerçek genetik etkilerin hafife alınmasına veya hastalık etiyolojisi ve ilerlemesinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.

Birçok özelliğin karmaşık genetik yapısı, aynı gen içinde veya farklı genomik bölgelerde birden fazla nedensel varyantın bulunabileceği durumlar, kesin ilişkilerin belirlenmesi zorluğunu artırır.^[3]Ayrıca, ölçülmemiş çevresel veya yaşam tarzı karıştırıcıları, gözlemlenen genetik ilişkileri etkileyebilir ve doğrudan genetik etkileri dolaylı etkilerden ayırmayı zorlaştırabilir. Çalışmalar genellikle çok değişkenli modeller kullansa da, bu yaklaşımlar hala önemli iki değişkenli ilişkileri veya bir özelliğin genel değişkenliğine katkıda bulunan ince etkileşimleri kaçırabilir.^[2]

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin metabolik yollarını derinden etkileyebilir; buna üre döngüsünde ve nitrik oksit sentezinde önemli bir amino asit olan sitrülinin dahil olduğu yollar da dahildir. Amino asit metabolizmasında doğrudan rol oynayan genlerdeki varyantlar enzim verimliliğini değiştirebilirken, daha dolaylı rollere sahip diğerleri yine de genel fizyolojik dengeyi etkileyerek sitrülin düzeylerini ve ilgili sağlık özelliklerini etkileyebilir.

ASS1(Argininosüksinat Sentetaz 1) veCPS1(Karbamoil Fosfat Sentetaz 1) gibi genlerdeki varyantlar, vücudun azotlu atıkları işleme ve amino asitleri sentezleme yeteneği için merkezi öneme sahiptir.CPS1, üre döngüsündeki hız sınırlayıcı enzimdir ve ilk kararlı adımı katalize ederken,ASS1, sitrülinin argininin öncüsü olan argininosüksinata dönüştürülmesinde çok önemlidir. CPS1’deki rs1509820 , rs13411696 ve rs975530777 veya ASS1’deki rs11243372 ve rs10901047 gibi genetik varyasyonlar, bu enzimlerin verimliliğini etkileyebilir. Bozulmuş aktivite, amonyak birikmesine yol açabilir veya arginin ve sitrülinin kullanılabilirliğini etkileyerek metabolik sağlığı ve kardiyovasküler fonksiyonu etkileyebilir.^[7]Bu tür varyantlar, vücudun detoksifikasyon kapasitesini ve argininden türetilen önemli sinyal moleküllerinin üretimini değiştirebilir, böylece sistemik sitrülin konsantrasyonlarını ve ilgili fizyolojik sonuçları etkileyebilir.^[8] Diğer varyantlar, daha geniş metabolik veya sistemik etkilere sahip genleri etkiler. Örneğin, ALDH18A1(Aldehit Dehidrojenaz 18 Aile Üyesi A1), argininin öncülleri olan prolin ve ornitinin biyosentezinde rol oynar ve bu nedenle dolaylı olarak sitrülin metabolizmasına bağlıdır.ALDH18A1’deki rs11188411 ve rs56322409 gibi varyantlar, bu öncüllerin kullanılabilirliğini değiştirerek üre döngüsü ve ilgili yollardaki genel akışı etkileyebilir. Kan gruplarını belirlemekten sorumlu olanABO geni, inflamasyon dahil olmak üzere çeşitli sağlık özellikleriyle ilişkilendirilmiştir; rs612169 varyantı, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-alfa) düzeyleriyle ilişkilendirilen ABO kan grubu sistemiyle bağlantılıdır.^[9]Bu tür inflamatuar belirteçler, metabolik süreçleri ve besin kullanımını etkileyerek dolaylı olarak sitrülin düzeylerini ve genel sağlığı etkileyebilir.^[1] Temel metabolik enzimlerin ötesinde, hücresel yapı, sinyalizasyon ve düzenlemede yer alan genlerdeki varyasyonlar da aşağı yönlü etkilere sahip olabilir. rs7850549 varyantına sahip HMCN2 (Hemisentin 2), hücre-hücre iletişimini ve doku fonksiyonunu etkileyebilen hücre dışı matris organizasyonuna katkıda bulunur. rs17681684 ve rs17810412 ile ilişkili GLP2R(Glukagon Benzeri Peptit 2 Reseptörü), amino asitler gibi besin maddelerinin biyoyararlanımı için kritik olan bağırsak sağlığı ve besin emiliminde rol oynar. Bu arada,RP1L1 - SOX7 intergenik bölgesindeki rs60837490 , RP1L1’deki rs6601508 ve LANCL1’deki (LanC benzeri protein 1) rs3732055 gibi varyantlar, fotoreseptör gelişiminden genel sinyalizasyona kadar çeşitli hücresel fonksiyonlar üzerindeki genetik etkileri temsil eder. Bir psödogeni ve uzun kodlayıcı olmayan bir RNA’yı içeren rs551269548 varyantına sahip EXOC7P1 - RPL34-DTgibi karmaşık lokuslar bile, metabolik ağlarda dalgalanan gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici etkiler uygulayabilir ve amino asitlerin ve sitrülin dahil türevlerinin karmaşık dengesini ince bir şekilde etkileyebilir.^[5] Bu geniş kapsamlı genetik etkiler, genotip ve metabolik fenotip arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizmektedir.^[10]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs11243372 rs10901047	ASS1	citrulline measurement
rs1509820 rs13411696 rs975530777	CPS1	glycine measurement citrulline measurement
rs7850549	HMCN2	citrulline measurement
rs17681684 rs17810412	GLP2R	glucose-dependent insulinotropic peptide measurement, glucose tolerance test total cholesterol measurement citrulline measurement
rs60837490	RP1L1 - SOX7	citrulline measurement
rs11188411 rs56322409	ALDH18A1	citrulline measurement
rs612169	ABO	metabolite measurement cholesteryl ester measurement thrombomodulin measurement FCGR2B/NOS3 protein level ratio in blood CD46/THBD protein level ratio in blood
rs6601508	RP1L1	citrulline measurement Red cell distribution width
rs3732055	LANCL1	citrulline measurement gamma-glutamylcitrulline measurement
rs551269548	EXOC7P1 - RPL34-DT	citrulline measurement

References

[1] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.

[2] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S3.

[3] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.

[4] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-28.

[5] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.

[6] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.

[7] Saxena R et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.” Science, 2007.

[8] McArdle PF et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.” Arthritis Rheum, 2008.

[9] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.

[10] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet, 2008.