Sitrat Değişimi
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Trikarboksilik bir asit olan sitrat, aerobik organizmalarda hücresel enerji üretimi için elzem olan temel bir metabolik yolak olan Krebs döngüsü (aynı zamanda sitrik asit döngüsü olarak da bilinir) içinde önemli bir ara ürün olarak görev yapar. Enerji metabolizmasındaki rolünün ötesinde, sitrat; yağ asidi sentezi, glikoliz regülasyonu ve kalsiyum homeostazının sürdürülmesi gibi kritik süreçlerde yer alır. Sitrat seviyelerindeki dalgalanmalar, özellikle kan veya idrar gibi biyolojik sıvılarda, metabolik fonksiyondaki değişimleri gösterebilir. Bu değişimler; diyet alımı, fiziksel aktivite ve altta yatan fizyolojik veya patolojik durumlar dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenebilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Sitrat üretimi ve kullanımının karmaşık dengesi, büyük ölçüde başlıca mitokondri içinde gerçekleşen enzimatik reaksiyonlar tarafından belirlenir. Bu enzimleri veya sitratı hücresel zarlar boyunca taşımaktan sorumlu özgül taşıyıcı proteinleri etkileyen genetik varyasyonlar, ölçülebilir “sitrat değişimine” yol açabilir. Örneğin, sitrat sentaz, akonitaz veya izositrat dehidrojenaz gibi enzimleri kodlayan genlerdeki veya sitrat taşıyıcıları için genlerdeki polimorfizmler, sitrat kinetiğini değiştirebilir. Biyobelirteç seviyeleri gibi kantitatif özellikler üzerindeki bu tür genetik etkiler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla sıklıkla araştırılır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Sitrat seviyelerindeki değişiklikler birçok klinik durumla ilişkilendirilmektedir. Örneğin, idrarda sitrat, böbrek taşı oluşumunun doğal bir inhibitörü olarak işlev görür ve yetersiz idrar sitratı (hipositratüri) kalsiyum böbrek taşları için bilinen bir risk faktörüdür. Kan dolaşımında ise sitrat seviyelerindeki sapmalar, metabolik düzensizliği işaret edebilir ve potansiyel olarak metabolik sendrom, insülin direnci veya belirli kanser türleri gibi durumlarla bağlantılı olabilir. “Sitrat değişimi”ne katkıda bulunan genetik faktörlerin aydınlatılması, hastalık yatkınlığı ve ilerlemesi hakkında değerli bilgiler sunarak, potansiyel olarak yeni tedavi hedeflerinin veya tanısal biyobelirteçlerin belirlenmesine yol açabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”“Sitrat değişimi”nin genetik ve çevresel belirleyicilerini anlamak, böbrek hastalığı ve metabolik bozukluklar gibi yaygın sağlık sorunlarıyla potansiyel bağlantıları nedeniyle önemli halk sağlığı önemi taşımaktadır. İstenmeyen sitrat değişimlerine genetik yatkınlığı olan bireyleri belirlemek, kişiselleştirilmiş önleyici stratejilerin veya daha erken klinik müdahalelerin uygulanmasını kolaylaştırabilir. Ayrıca, serum ürat üzerine yapılan çalışmalarla gösterildiği gibi, metabolik biyobelirteçlerin genetik temellerine yönelik araştırmalar, klinik uygulamalara bilgi sağlamak amacıyla kapsamlı fenotiplendirilmiş kohortların analizinden elde edilen daha geniş değeri vurgulamaktadır.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Sitrat değişimine ilişkin olanlar da dahil olmak üzere ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genellikle örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç açısından kısıtlamalarla karşılaşır; bu durum, mütevazı etki büyüklüğüne sahip genetik varyantların saptanmasını engelleyebilir. Daha büyük etkiler için yeterli güce ulaşma çabalarına rağmen, daha küçük ilişkilendirmeler tespit edilemeyebilir; bu da özelliğin altında yatan genetik mimarinin eksik anlaşılmasına yol açabilir.[2] Ayrıca, GWAS’ta çok sayıda istatistiksel test gerçekleştirmenin doğası, özellikle başlangıçtaki ilişkilendirmeler farklı kohortlarda bağımsız olarak tekrarlanmazsa, yanlış pozitif bulgu riskini artırır.[2]Bu nedenle, sitrat değişimi için belirlenen herhangi bir genetik ilişkilendirmenin nihai doğrulaması, birden fazla çalışma ve popülasyonda başarılı tekrarlamaya kritik ölçüde bağlıdır.[2] Belirli genotipleme platformlarına ve imputasyon yöntemlerine bağımlılık, genetik varyasyonun tüm spektrumunu yakalamada da kısıtlamalar getirir. Çalışmalar genellikle mevcut SNP’lerin bir alt kümesini kullanır ve bu durum, seçilen çip veya imputasyon referans panelleri tarafından iyi kapsanmayan nedensel varyantları veya genleri potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[3] İmputasyon, eksik genotipleri tahmin etmeye yardımcı olsa da, kalitesi değişebilir ve küçük hata oranları bile ilişkilendirme sinyallerinin doğruluğunu etkileyebilir.[4]Ek olarak, istatistiksel modellemedeki seçimler, yalnızca çok değişkenli ayarlı modellere veya cinsiyet-birleşik analizlere odaklanma gibi, sitrat değişimi üzerindeki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri veya cinsiyete özgü genetik etkileri farkında olmadan gözden kaçırabilir ve bu durum genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde araştırılmasını sınırlayabilir.[5]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Sitrat değişimine ışık tutabilecekler de dahil olmak üzere birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, çalışma popülasyonlarının demografik özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşan kohortlar, etnik olarak çeşitli veya ulusal olarak temsil edici değildir; bu da bulguların diğer etnik gruplara nasıl uygulanacağının belirsizliğine yol açmaktadır.[5] Bu çeşitlilik eksikliği, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini kısıtlamakta ve bu bulguları doğrulamak ve genişletmek için daha çeşitli popülasyonlarda çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Biyolojik fenotiplerin kesin değerlendirilmesi ve yorumlanmasında da zorluklar ortaya çıkmaktadır. Örneğin, belirli biyobelirteçler özel bir fizyolojik durumu yansıtmak için kullanılsa da, aynı zamanda diğer ilişkili durumlar veya süreçlerden etkilenebilir veya bunları yansıtabilirler.[5] Analiz tekniklerindeki metodolojik farklılıklar ve çalışmalar arasındaki popülasyon demografisindeki küçük varyasyonlar, belirli bir biyobelirtecin farklı ortalama seviyelerine yol açabilir, bu da meta-analizleri ve çalışmalar arası karşılaştırmaları zorlaştıran heterojeniteye neden olabilir.[6]Bu tür sorunlar, sitrat değişimi ile ilişkilendirmelerin özgüllüğünü etkileyebilir; bu da potansiyel karıştırıcı faktörlerin ve daha geniş biyolojik bağlamın dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir.
Çevresel Etkiler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Çevresel Etkiler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri”Sitrat değişimi gibi karmaşık özelliklere yönelik genetik ilişkiler, genellikle çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri tarafından etkilenir; bu etkileşimler, başlangıçtaki GWAS’larda nadiren tam olarak incelenir. Genetik varyantlar etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterebilir; çevresel faktörler ise fenotip üzerindeki etkilerini modüle eder.[7]Bu karmaşık etkileşimler incelenmeden, genlerin sitrat değişimine nasıl katkıda bulunduğuna dair tam resim eksik kalır ve tanımlanan genetik etkiler aşırı basitleştirilmiş veya hafife alınmış olabilir.
Genetik lokusların tanımlanmasındaki ilerlemelere rağmen, birçok karmaşık özelliğin kalıtımının önemli bir kısmı, genellikle “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan, açıklanamamış durumdadır. Bu boşluk, küçük genetik etkileri tespit etmedeki sınırlamalar, gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşıklığı ve mevcut genotipleme dizilerindeki genetik varyasyonun eksik kapsamı dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlanabilir.[2]Bu bilgi eksikliklerini gidermek, sitrat değişiminin etiyolojisini tam olarak aydınlatmak için daha kapsamlı genomik yaklaşımlar, rafine fenotipleme ve çevresel maruziyetlerin ayrıntılı analizleri ile genetik yatkınlıklarla olan etkileşimlerini içeren daha fazla araştırma gerektirmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”GLUT9 geni, aynı zamanda SLC2A9olarak da bilinen, öncelikli olarak kolaylaştırılmış bir glukoz taşıyıcısını kodlamasına rağmen, serum ürik asit seviyelerinin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar.[8]Bu gen, ürik asit sentezinin ana bölgesi olan karaciğer ve ürik asidin hem atıldığı hem de geri emildiği böbrek gibi temel metabolik organlarda yüksek oranda eksprese edilir.[8] Başlangıçta glukoz taşınımındaki işleviyle tanınan SLC2A9, o zamandan beri önemli bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmıştır; serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını doğrudan etkilemekte ve gut gibi durumlar üzerinde etkileri bulunmaktadır.[9], [10]Ürik asit homeostazındaki beklenmedik rolü, glukoz metabolizması ile pürin yıkım yolları arasındaki karmaşık bir etkileşimi vurgulamaktadır.
GLUT9içindeki öne çıkan bir varyant, ekson 8’de Val253Ile sübstitüsyonunu içeren ve serum ürik asit seviyeleriyle güçlü bir ilişki sergileyenrs6855911 ’dır.[11]Bu valin kalıntısı türler arasında yüksek oranda korunmuştur ve işlevsel önemini düşündürmektedir.[11] rs6855911 ’in Ile allelini taşıyan bireyler tipik olarak daha düşük ürik asit seviyeleri sergiler; kadınlarda (allel başına 0,47 mg/dl azalma) erkeklere (allel başına 0,27 mg/dl azalma) kıyasla daha belirgin bir etki gözlenmektedir.[11] GLUT9’un ürik asidi etkileme mekanizmasının, karaciğerdeki glukoz metabolizmasındaki rolünü içerdiği, pentoz fosfat şantını ve fosforibozil pirofosfat sentezini potansiyel olarak modüle ederek hepatik ürik asit üretimini etkileyebileceği düşünülmektedir.[8] Böbrekte, GLUT9varyantları laktat ve diğer organik anyonların lokal konsantrasyonlarını değiştirebilir, böylece URAT1 gibi taşıyıcılar tarafından üratın geri emilimini etkileyerek genel dolaşımdaki ürik asit seviyeleri üzerinde etki yaratabilir.[8]Ürik asit üzerindeki doğrudan etkisinin ötesinde,GLUT9’daki varyasyonlar bir dizi örtüşen metabolik ve kardiyovasküler özellik ile dolaylı olarak ilişkilidir.GLUT9varyantlarından etkilenen yüksek ürik asit seviyeleri, gut, böbrek taşları ve metabolik sendrom gibi durumlarla ilişkilendirilmiş olup, hipertansiyon ve böbrek hastalığıyla da bağlantılı bulunmuştur.[11] Genin diyabetik sıçanlarda yukarı regülasyonu, GLUT9, metabolik sendrom ve hiperürisemi arasında bir bağlantıyı daha da düşündürmektedir.[11]Ayrıca, ürik asit seviyelerindeki değişiklikler, trigliseritler, HDL kolesterol, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), kreatinin, glukoz, insülin, adiponektin, leptin, vücut yağı ve C-reaktif protein dahil olmak üzere çeşitli biyobelirteçlerle koreledir.[1], [11], [12] rs6855911 gibi GLUT9 varyantlarının işlevsel önemi, bu nedenle metabolik düzenlemeye bağlı daha geniş bir sağlık sonuçları spektrumuna uzanır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| chr9:38603188 | N/A | citrate change measurement |
References
Section titled “References”[1] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[2] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[3] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[4] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 1, 2008.
[5] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[6] Yuan, Xin, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008.
[7] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[8] Li, Siguang, et al. “The GLUT9 Gene Is Associated with Serum Uric Acid Levels in Sardinia and Chianti Cohorts.”PLoS Genetics, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[9] Döring, Angela, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-6.
[10] Vitart, Veronique, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nature Genetics, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.
[11] McArdle, Patrick F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis & Rheumatism, vol. 58, no. 9, 2008, pp. 2874-81.
[12] Reiner, Alexander P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A Gene Encoding Hepatocyte Nuclear Factor-1 Alpha Are Associated with C-Reactive Protein.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193–1201.