Sitrat
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Sitrat, sitrik asidin bir türevi olup, hemen hemen tüm canlı organizmalarda bulunan doğal olarak oluşan bir organik bileşiktir. Trikarboksilik asit (TCA) döngüsünde (Krebs döngüsü olarak da bilinir) önemli bir ara maddedir ve hücrelerde aerobik metabolizma ve enerji üretimi için temeldir. Merkezi metabolik rolünün ötesinde, sitrat narenciye meyvelerinde bol miktarda bulunur ve onlara karakteristik ekşi tadını verir ve gıda endüstrisinde bir aroma verici, koruyucu ve asitlendirici olarak yaygın olarak kullanılır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsan fizyolojisinde sitrat, çok sayıda hayati işleve hizmet eder. TCA döngüsünün ilk ürünü olarak, karbonhidratlardan, yağlardan ve proteinlerden elde edilen karbon atomları için ana enerji üretim yoluna giriş noktasını işaret eder. Ayrıca, sitrat, kan pıhtılaşması ve kemik mineralizasyonu gibi çeşitli biyolojik süreçleri etkileyen önemli bir kalsiyum iyonu şelatörü görevi görür. Kalsiyumu bağlama yeteneği, idrar yolunda kalsiyum içeren böbrek taşlarının oluşumunu önlemede de önemlidir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Vücut sıvılarındaki, özellikle idrardaki sitrat konsantrasyonu önemli klinik öneme sahiptir. Düşük idrar sitrat seviyeleri (hipositratüri), kalsiyum oksalat ve kalsiyum fosfat böbrek taşlarının gelişimi için iyi bilinen bir risk faktörüdür. Terapötik müdahaleler genellikle idrar sitratını artırmak ve böylece taş oluşumunu inhibe etmek için potasyum sitrat gibi sitrat takviyelerinin uygulanmasını içerir. Tıbbi ortamlarda, sitrat ayrıca depolanmış kanda ve hemodiyaliz gibi prosedürler sırasında pıhtılaşma için gerekli olan kalsiyum iyonlarını geri dönüşümlü olarak bağlayarak antikoagülan olarak kullanılır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Sitratın yaygın uygulamaları, sosyal önemini vurgulamaktadır. Gıda ve içecek endüstrisinde, ürün stabilitesine, lezzet artışına ve güvenliğe katkıda bulunur. Halk sağlığında, sitratın böbrek taşı önlemedeki rolünü anlamak, diyet önerilerini ve tedavi stratejilerini şekillendirmektedir. Kan bankacılığındaki kullanımı güvenli kan transfüzyonları için kritik öneme sahipken, çeşitli farmasötik formülasyonlara (antiasitlerden idrar alkalileştiricilere kadar) dahil edilmesi, yaygın sağlık sorunlarının yönetimindeki çeşitli faydasını vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Birçok kohortun orta büyüklükte olması, genellikle mütevazı genetik ilişkileri tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açarak, yanlış negatif bulgular için potansiyeli artıran önemli bir sınırlama sunmaktadır.[1] Aksine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) yaygın olan çoklu test sorunu, bildirilen ilişkilerin yanlış pozitif sonuçlara duyarlılığını artırır, özellikle de replikasyon yoluyla titizlikle doğrulanmamışsa.[1], [2] Bağımsız kohortlarda başarılı replikasyon, genetik ilişkileri doğrulamak için çok önemlidir, ancak çalışmalar sıklıkla bulguları replike etmede zorluklarla karşılaşır; bu zorluklar, çalışma tasarımındaki farklılıklardan, istatistiksel güçten veya popülasyonlar arasındaki gerçek genetik mimariden kaynaklanabilir.[1], [3] Replikasyon başarısızlıkları, ilk keşif çalışmalarında yanlış pozitifleri veya yetersiz güç nedeniyle sonraki replikasyon girişimlerinde yanlış negatifleri gösterebilir.[1]Dahası, belirli bir gen bölgesi tutarlı bir şekilde ilişkili olsa bile, farklı çalışmalar farklı tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP) anlamlı olarak tanımlayabilir. Bu tutarsızlık, aynı gen içinde birden fazla nedensel varyantın varlığını veya farklı popülasyonlarda genotiplenmemiş bir nedensel varyantla değişen bağlantı dengesizliği örüntülerini yansıtabilir.[3] Bilinen tüm genetik varyantların yalnızca bir alt kümesini kapsayan genotipleme dizilerinin kullanılması, bazı nedensel genlerin veya SNP’lerin eksik genomik kapsama nedeniyle tamamen kaçırılabileceği anlamına gelir.[4] Eksik genotipleri çıkarmak ve kapsamı artırmak için imputasyon yöntemleri kullanılsa da, imputasyonun kalitesi değişebilir ve bu da hatalara yol açabilir veya impute edilmiş SNP’ler için ilişkilendirmelere olan güveni sınırlayabilir ve bu da sonuçların yorumlanmasını daha da karmaşık hale getirebilir.[5], [6] Belirli analitik kararlar da sınırlamalar getirebilir; örneğin, çok değişkenli olarak ayarlanmış modellere özel bir odaklanma, SNP’ler ve özellikler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkileri istemeden gizleyebilir.[7] Benzer şekilde, yalnızca cinsiyet havuzlu analizler yapmak, cinsiyete özgü genetik etkileri maskeleyebilir ve erkeklerde ve kadınlarda farklı şekilde ortaya çıkan saptanmamış ilişkilere yol açabilir.[4] Bu seçimler, haklı nedenlerle yapılmış olsa da, karmaşık özellikler üzerindeki genetik etkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlayabilir.
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Çeşitli çalışmalardaki önemli bir sınırlama, kohortların demografik homojenliğidir ve bunlar genellikle beyaz Avrupalı orta yaşlı veya yaşlı bireylerden oluşmaktadır.[1], [7], [8], [9]Bu kısıtlı temsil, bulguların daha genç popülasyonlara veya genetik yapılar, çevresel maruziyetler veya hastalık prevalansının önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer atalara sahip bireylere genellenebilirliğini önemli ölçüde sınırlar.[1] Ayrıca, boylamsal çalışmalarda DNA’nın daha sonraki inceleme döngülerinde toplanması, hayatta kalma yanlılığını ortaya çıkarabilir ve sonuçları daha uzun yaşamış veya daha sağlıklı profillere sahip bireylere doğru kaydırabilir.[1]Belirli fizyolojik özellikler için vekil ölçülere güvenmek de yanlışlıklara neden olabilir ve bulguların özgüllüğünü etkileyebilir. Örneğin, sistatin C’yi böbrek fonksiyonu için bir belirteç olarak kullanmak yaygın bir uygulama olmakla birlikte, bunun böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak kardiyovasküler hastalık riskini yansıttığını kesin olarak ortadan kaldıramaz ve genetik ilişkilerin kesin yorumunu karmaşıklaştırır.[7] Benzer şekilde, TSH’yi serbest tiroksin gibi ek ölçümler veya tiroid hastalığının kapsamlı bir değerlendirmesi olmaksızın tiroid fonksiyonunun tek göstergesi olarak kullanmak, tiroid sağlığı ile ilgili bulguların kesinliğini ve kapsamını sınırlayabilir.[7] Farklı çalışma popülasyonlarındaki tahlil metodolojilerindeki ve demografik özelliklerdeki farklılıklar, ortalama fenotip seviyelerinde tutarsızlıklara yol açabilir ve karşılaştırılabilirliği sağlamak için titiz çalışma özelinde kalite kontrolü ve analitik ayarlamaların gerekliliğinin altını çizer.[6]
Hesaplanmamış Genetik ve Çevresel Faktörler
Section titled “Hesaplanmamış Genetik ve Çevresel Faktörler”Mevcut araştırmalar genellikle genetik varyantların fenotipik ifadesinin tam olarak anlaşılması için çok önemli olan gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde araştırmamaktadır. Genetik etkiler büyük ölçüde bağlama özgü olabilir ve diyet, yaşam tarzı veya diğer maruziyetler gibi çevresel faktörler etkilerini önemli ölçüde değiştirebilir; bu da bir ortamda gözlemlenen ilişkilerin, bu karmaşık etkileşimler dikkate alınmadan başka bir ortamda geçerli olmayabileceğini ima eder.[2] Bu tür ayrıntılı analizlerin ihmal edilmesi, karmaşık özelliklerin karmaşık etiyolojisinin tam olarak aydınlatılmasında önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
GWAS’deki temel bir zorluk, ilişkili SNP’lerin fonksiyonel takibi için önceliklendirilmesi olmaya devam etmektedir, çünkü tanımlanan birçok SNP, nedensel olmaktan ziyade gerçek nedensel varyantla bağlantı dengesizliğindedir.[1] Bazı çalışmalar özellik varyansının bir kısmını açıklayan varyantları başarıyla tanımlarken, kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı genellikle yaygın genetik varyantlar tarafından açıklanamamaktadır. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, mevcut GWAS tasarımları tarafından yeterince yakalanamayan nadir varyantların, karmaşık gen-gen etkileşimlerinin veya epigenetik faktörlerin potansiyel katılımını düşündürmektedir.[10] Sonuç olarak, fonksiyonel çalışmalar, istatistiksel bulguları doğrulamak ve sadece ilişkilerden altta yatan biyolojik mekanizmaların daha derinlemesine anlaşılmasına geçiş yapmak için vazgeçilmezdir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, metabolizma, transport ve hücresel sinyalleşme gibi çeşitli biyolojik süreçleri etkilemede önemli bir rol oynar ve bu da sitrat gibi metabolitlerin kullanılabilirliğini ve işlevini etkileyebilir._SLC13A5_ geni, aynı zamanda _NaCT_olarak da bilinir, temel olarak karaciğerde ve beyinde eksprese edilen ve sitratın hücrelere alımını kolaylaştıran sodyum bağlantılı bir sitrat taşıyıcısını kodlar.[11] _SLC13A5_ içinde veya yakınında bulunan rs218674 , rs532802028 , rs75448233 ve rs172642 (ikincisi aynı zamanda _C17orf100_ile de ilişkilidir) gibi varyantlar, sitrat transportunun verimliliğini etkileyebilir ve potansiyel olarak sistemik sitrat seviyelerini ve ilgili metabolik yolları etkileyebilir. Örneğin, bazı varyantlara bağlı olarak_SLC13A5_ fonksiyonunun bozulması, erken infantil epileptik ensefalopati gibi durumlarla bağlantılıdır ve bu da nörolojik ve metabolik sağlıkta kritik rolünü vurgulamaktadır.[12] _ANKH_ geni, inorganik pirofosfatı (PPi) hücrelerden dışarı taşıyan bir transmembran proteini kodlamaktan sorumludur; bu süreç mineralizasyonu düzenlemek ve ektopik kalsifikasyonu önlemek için hayati öneme sahiptir. rs10073421 , rs10065666 ve rs2921604 gibi varyantlar, _ANKH_ proteininin fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece PPi seviyelerini ve sonraki kalsifikasyon süreçlerini etkileyebilir. _ANKH_doğrudan sitrat ile etkileşime girmese de, PPi metabolizması kemik sağlığı ve mineral birikimi ile yakından ilişkilidir; sitrat da kalsiyum şelatörü ve kristal oluşumunun inhibitörü olarak önemli bir rol oynar.[13] Bu nedenle, _ANKH_aktivitesindeki bozulmalar, mineral homeostazını korumada PPi, kalsiyum ve sitrat arasındaki karmaşık etkileşimi dolaylı olarak etkileyebilir.[14] Metabolit regülasyonu için gerekli olan hücresel transport ve hücre içi trafik, endositoz için çok önemli olan bir klatrin hafif zincir bileşenini kodlayan _CLTCL1_ gibi genlerden etkilenir. _CLTCL1_ içindeki rs1780637 , rs1771540 ve rs9605972 varyantlarının yanı sıra rs1018764 (aynı zamanda uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA _LINC01311_ile de ilişkilidir), klatrin aracılı endositozun verimliliğini etkileyebilir. Bu, sitrat metabolizmasında veya sinyalleşmede yer alan taşıyıcılar veya reseptörler dahil olmak üzere çeşitli hücresel bileşenlerin alımını etkileyebilir.[15] Bu tür değişiklikler, enerji üretimi ve biyosentezde merkezi bir molekül olan ve hücresel kullanılabilirliği sağlam transport mekanizmalarına dayanan sitratın rolü nedeniyle geniş metabolik etkilere sahip olabilir.
Kirpik ve kamçılarda bulunan yapısal bir protein olan Tektin-1’i kodlayan _TEKT1_ ve bir yalancı gen olan _RPL23AP73_ gibi diğer genler de dikkate değer varyantlar içerir. rs56101474 , rs372325888 ve rs56156342 dahil olmak üzere _TEKT1_’deki varyantlar, esas olarak sperm gibi özel hücrelerde ilgili olan bu hücresel eklentilerin yapısal bütünlüğünü veya işlevini etkileyebilir. Sitrat metabolizmasıyla doğrudan bir bağlantı hemen belirgin olmasa da, genel hücresel sağlık ve sinyal yolları yapısal protein bütünlüğünden geniş ölçüde etkilenebilir.[12] _RPL23AP73_ yalancı genindeki rs371719800 ve rs571046759 gibi varyantlar, fonksiyonel proteinleri kodlamayabilir, ancak komşu genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir veya diğer fonksiyonel varyantlarla bağlantı dengesizliğinde olabilir ve potansiyel olarak metabolik özellikleri dolaylı olarak etkileyebilir.
Son olarak, lineer ubikitin zincirlerini spesifik olarak bölen bir deubikitinaz enzimi kodlayan _OTULIN_ geni, bağışıklık yanıtlarını, inflamatuvar yolları ve Wnt sinyalleşmesini düzenlemede kritik bir rol oynar. _OTULIN_ içindeki rs250438 gibi varyantlar, enzimatik aktivitesini etkileyebilir ve potansiyel olarak düzensiz bağışıklık yanıtlarına ve otoinflamatuvar durumlara yol açabilir. Varyantı rs116485114 olan, ıraksak bir transkript veya antisens RNA olan _OTULIN-DT_ geni, _OTULIN_ ekspresyonunu veya fonksiyonunu modüle edebilir. Enflamasyon ve metabolik süreçlerin derinden bağlantılı olduğu göz önüne alındığında, değişen _OTULIN_ aktivitesi ve sonraki kronik inflamasyon, sitratın kullanılabilirliği ve rolleri de dahil olmak üzere hücresel metabolik durumları dolaylı olarak bozabilir; sitratın kendisi, bağışıklık hücresi fonksiyonunu etkileyen bir immünomodülatör molekül olarak işlev görür.[16]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs371719800 rs571046759 | SLC13A5 - RPL23AP73 | citrate measurement |
| rs10073421 rs10065666 rs2921604 | ANKH | citrate measurement |
| rs218674 rs532802028 rs75448233 | SLC13A5 | citrate measurement |
| rs1018764 | CLTCL1, LINC01311 | citrate measurement |
| rs56101474 rs372325888 rs56156342 | TEKT1 | citrate measurement |
| rs1780637 rs1771540 | CLTCL1 | citrate measurement |
| rs172642 | SLC13A5, C17orf100 | citrate measurement |
| rs9605972 | CLTCL1 | pyruvate measurement citrate measurement |
| rs250438 | OTULIN | citrate measurement |
| rs116485114 | OTULIN-DT | citrate measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ, et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8:S9.
[2] Vasan RS, et al. Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8:S2.
[3] Sabatti C, et al. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008;40(12):1396-402.
[4] Yang Q, et al. Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8:S8.
[5] Willer CJ, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008;40(2):161-9.
[6] Yuan X, et al. Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes. Am J Hum Genet. 2008;83(4):517-24.
[7] Hwang SJ, et al. A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8:S11.
[8] Dehghan A, et al. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2008;372(9654):1953-61.
[9] Kathiresan S, et al. Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans. Nat Genet. 2008;40(2):189-97.
[10] Benyamin B, et al. Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels. Am J Hum Genet. 2008;84(1):60-5.
[11] McArdle, Patrick F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 8, 2008, pp. 2568-75.
[12] Doring, Angela, et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-6.
[13] Wallace, Chris, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[14] Vitart, Veronique, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.
[15] Li, Simin, et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[16] Gieger, Christian, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.