Dolaşımdaki Alfa Klotho
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Klotho, farelerde erken yaşlanma benzeri bir sendromla ilişkisi aracılığıyla ilk olarak tanımlanmış bir gendir.Klothogeni tarafından kodlanan protein olan alfa-klotho, hem membrana bağlı bir formda hem de çözünür, dolaşımdaki bir formda bulunur. Membrana bağlı alfa-klotho, böbrekler, paratiroid bezleri ve koroid pleksus gibi organlarda ağırlıklı olarak ifade edilir. Burada odaklanılan dolaşımdaki alfa-klotho, membrana bağlı proteinin hücre dışı alanının proteolitik bölünmesiyle oluşur. Bölündükten sonra, bu çözünür form kan dolaşımına, beyin omurilik sıvısına ve idrara salgılanır ve burada dolaşımdaki bir hormon olarak işlev görür.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Bir endokrin faktör olarak, dolaşımdaki alfa klotho birçok fizyolojik süreci düzenlemede önemli bir rol oynar. En kapsamlı şekilde incelenen işlevi, fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF23) için bir ko-reseptör olarak görev yaptığı mineral metabolizmasındadır. Bu ortaklık, başlıca böbrekler tarafından fosfat atılımını teşvik ederek ve paratiroid hormonunun (PTH) sentezini ve D vitamininin aktivasyonunu baskılayarak, uygun fosfat ve D vitamini homeostazını sürdürmek için esastır. Mineral düzenlemesindeki rolünün ötesinde, dolaşımdaki alfa klotho; yaşlanma karşıtı, oksidatif strese direnç, endotel fonksiyonunun sürdürülmesi ve hücresel yaşlanmanın düzenlenmesi ile ilgili yollarda da yer almaktadır. İnsülin veIGF1 sinyalizasyonunu modüle ettiği, nitrik oksit üretimini uyardığı ve kalsiyum kanal aktivitesini etkilediği gösterilmiştir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Dolaşımdaki alfa klotho düzeyleri, çeşitli kronik hastalıklardan muzdarip bireylerde sıklıkla azalmış olarak bulunur. Bu düşüş, özellikle belirgindir ve kronik böbrek hastalığının ilerlemesi ve şiddeti ile iyi ilişkilidir (CKD). Ayrıca, daha düşük dolaşımdaki alfa klotho düzeyleri, kardiyovasküler hastalık, hipertansiyon, diyabet ve osteoporoz ile bilişsel bozukluk dahil diğer yaşla ilişkili durumların artmış riski ile ilişkilendirilmiştir. Sonuç olarak, kan plazmasında dolaşımdaki alfa klotho ölçümü; böbrek fonksiyonunu değerlendirme, kardiyovasküler riski öngörme ve genel sağlık durumunu gösterme için potansiyel bir biyobelirteç olarak araştırılmaktadır. Klotho düzeylerini eski haline getirmeyi veya faydalı etkilerini taklit etmeyi hedefleyen stratejiler, bu durumlar için potansiyel terapötik yaklaşımlar olarak araştırılmaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Dolaşımdaki alfa klothonun incelenmesi, hem sağlıkta hem de hastalıkta geniş rolü nedeniyle, özellikle giderek yaşlanan küresel nüfus bağlamında önemli sosyal öneme sahiptir. Fizyolojik rollerini ve seviyelerinin yaşla birlikte ve hastalığa yanıt olarak nasıl dalgalandığını daha derinlemesine anlamak, yaşlanmanın temel süreçleri ve yaşla ilişkili patolojilerin gelişimi hakkında yeni içgörüler sağlayabilir. Klotho üzerine yapılan araştırmalar, sağlıklı yaşam süresini uzatmaya, kronik hastalıkların yönetimini iyileştirmeye ve nihayetinde dünya genelindeki yaşlı yetişkinler için yaşam kalitesini artırmaya yardımcı olabilecek yeni tanı araçları, önleyici stratejiler ve tedavi edici müdahalelerin geliştirilmesine yol açma potansiyeline sahiptir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Dolaşımdaki alfa klothoyu etkileyen genetik faktörlere yönelik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla yürütülenler, bulguları yorumlarken dikkatli bir şekilde değerlendirilmeyi gerektiren bazı doğal sınırlamalar ortaya koymaktadır. Bu sınırlamalar, kullanılan metodolojilerle, fenotipik ölçümlerin doğasıyla ve sonuçların çeşitli popülasyonlar ve çevresel bağlamlar arasındaki genellenebilirliğiyle ilişkilidir. Bu kısıtlamaları kabul etmek, dolaşımdaki alfa klotho’ya yönelik mevcut genetik keşiflerin kapsamını ve çıkarımlarını anlamak için kritik öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Güncel genetik çalışmalar, özellikle fenotipik varyasyonun yalnızca mütevazı bir kısmını açıklayan genetik etkileri saptamakta istatistiksel güç açısından sıklıkla kısıtlamalarla karşılaşmaktadır. GWAS’ın doğasında bulunan kapsamlı çoklu test göz önüne alındığında, gerçek ilişkileri saptamak için yeterli güç elde etmek çok büyük örneklem büyüklükleri gerektirir.[1] Bağımsız kohortlarda dışsal replikasyonun olmaması, potansiyel olarak şişirilmiş etki büyüklüklerinden veya yanlış pozitiflerden gerçek pozitif genetik ilişkileri ayırt etmeyi zorlaştırarak önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Bulguların nihai doğrulanması, diğer kohortlarda replikasyon ve daha ileri fonksiyonel karakterizasyon gerektirmektedir.[2] Dahası, birçok özelliğin karmaşık genetik mimarisi, tek bir çalışmanın, hatta bir meta-analizin bile, katkıda bulunan tüm genetik faktörleri tam olarak kapsamayabileceğini göstermektedir. Bazı çalışmalar kalıntı heritabiliteyi hesaba katsa da, karmaşık özellikler için heritabilitenin önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamaz kalmaktadır.[3] Başlangıçtaki analizler çok sayıda anlamlı ilişki tanımlayabilse de, bilinen genetik varyantları hesaba katan daha titiz koşullu analizler, genellikle önemli ölçüde daha az sayıda gerçekten bağımsız sinyal ortaya çıkarır; bu da başlangıçtaki bulgular arasında potansiyel yedekliliği veya koşullu bağımlılıkları düşündürmektedir.[3]
Fenotip Tanımı ve Ölçüm Değişkenliği
Section titled “Fenotip Tanımı ve Ölçüm Değişkenliği”Dolaşımdaki alfa klotho’nun tanımı ve ölçümü, değişkenlik ve sınırlamalar ortaya çıkarabilir. Bazı çalışmalar, fenotipleri birden fazla muayene veya bireydeki gözlemleri ortalamak suretiyle tanımlar; bu da tahmini etki büyüklüğünü ve açıklanan varyans oranını etkileyebilir.[4] Ek olarak, belirli kohort dışlamaları, örneğin belirli ilaçlar (örn. lipid düşürücü tedavi veya antidiyabetik ilaçlar) kullanan bireyler, gözlemlenen ilişkilendirmeleri etkileyebilir ve bulguların daha geniş popülasyona genellenebilirliğini sınırlayabilir.[3]Genotipleme yöntemlerinin kendileri de sınırlamalar taşır. Birçok GWAS platformu, HapMap gibi referans panellerinden bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesini kullanır; bu da genetik varyasyonun eksik kapsanmasına ve potansiyel olarak bazı nedensel genlerin veya düzenleyici bölgelerin atlanmasına yol açabilir.[5] Farklı çalışmalar arasında eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon yöntemine güvenilmesi, meta-analiz için gerekli olsa da, genotipleme platformuna bağlı olarak allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişebilen potansiyel hata oranları ortaya çıkarır.[6] Daha liberal bir çağrı oranı gibi genotipleme kalite kontrol eşiklerinin seçimi kapsayıcı olabilir, ancak aynı zamanda bildirilen ilişkilendirmelere daha fazla gürültü katabilir.[1]
Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcılar
Section titled “Genellenebilirlik ve Çevresel Karıştırıcılar”Birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlılığı, çalışma popülasyonlarının kısıtlı çeşitliliğidir. Avrupa kökenli bireylere ağırlıklı olarak odaklanılması, genetik mimarinin ve allel frekanslarının önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik gruplara bulguların doğrudan genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[7] Bazı çalışmalar popülasyon tabakalaşmasını ele almak için yöntemler kullanırken, kalıntı etkiler sonuçları hala etkileyebilir. Dahası, diyabetik olmayan katılımcılara veya belirli tıbbi durumları olmayanlara odaklanma gibi özel kohort dahil etme kriterleri, seçim yanlılığına yol açabilir ve sonuçların daha geniş uygulanabilirliğini etkileyebilir.[8] Ayrıca, dolaşımdaki alfa klothoyu etkileyen genetik varyantlar, etkileri çevresel faktörler veya gen-çevre etkileşimleri tarafından modüle edilerek, bağlama özgü bir şekilde işleyebilir.[1]Birçok çalışma, bu etkileşimlerin kapsamlı araştırmalarını yapmamakta, yaşam tarzı, beslenme veya diğer çevresel maruziyetlerin genetik yatkınlıkları nasıl değiştirebileceğine dair bir bilgi boşluğu bırakmaktadır. Yaş, cinsiyet, sigara içme durumu, vücut kitle indeksi, hormon tedavisi ve hastalık durumları gibi karıştırıcı faktörler analizlerde sıklıkla ayarlanır, ancak kalıntı veya ölçülmemiş karıştırıcılar gözlenen ilişkileri hala etkileyebilir.[8] Ek olarak, artan bir çoklu test yükünü önlemek için analizler cinsiyetler arası birleştirilirse, cinsiyete özgü genetik etkiler gözden kaçırılabilir.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Yaşlanma ve çeşitli fizyolojik süreçlerde rol oynayan anahtar bir protein olan dolaşımdaki alfa-klotho’nun regülasyonu, genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Böbrek fonksiyonu, mineral metabolizması, inflamasyon ve hücresel sinyalizasyonda rol oynayan genlerin içinde veya yakınındaki varyantlar, klotho seviyelerini ve ilişkili sağlık sonuçlarını etkileyebilir. Bu genetik varyasyonlar, klotho’nun yaygın etkilerinin altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında bilgi sağlar.
KL(Klotho) geni, genel sağlık ve uzun ömürlülüğün sürdürülmesi için kritik olan, özellikle böbrek fonksiyonu ve mineral dengesini etkileyen bir protein kodlar. Protein, hem fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF23) için bir ko-reseptör görevi gören transmembran formda, hem de kanda dolaşan, alfa-klotho olarak bilinen çözünür bir formda bulunur. Alfa-klotho, fosfat ve kalsiyum metabolizmasını düzenlemede, oksidatif stresi baskılamada ve yaşlanma ile kronik hastalıklarda sıklıkla düzensizleşen süreçler olan inflamasyon ve vasküler kalsifikasyonu hafifletmede hayati roller oynar.[9] KL geni ve TOMM22P3 psödogeninin yakınında yer alan rs7333961 varyantının, klotho proteininin ekspresyonunu veya stabilitesini etkilediği hipotez edilmektedir. Bu tür genetik varyasyonlar, dolaşımdaki alfa-klotho seviyelerini değiştirebilir, böylece bir bireyin kronik böbrek hastalığı ve kardiyovasküler komplikasyonlar gibi yaşa bağlı durumlara duyarlılığını etkileyebilir.[10] FGFR1 geni, gelişim, metabolizma ve doku onarımı dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçleri düzenleyen hücresel sinyal yollarında anahtar bir bileşen olan Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptörü 1’i kodlar. Mineral homeostazisi bağlamında, FGFR1, klotho ile birlikte böbreklerde fosfat geri emilimini düzenleyen bir hormon olan FGF23 için bir ko-reseptör görevi görür. Bu karmaşık FGF23-Klotho-FGFR sinyal ekseni, vücutta uygun fosfat ve D vitamini seviyelerini sürdürmek için çok önemlidir.[11] FGFR1 ve uzun kodlamayan RNA LINC03042 yakınında bulunan rs881301 varyantı, FGFR1’in ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak hücrelerin FGF23’e duyarlılığını değiştirebilir. FGFR1aktivitesindeki değişiklikler, fosfat dengesini bozabilir, geri bildirim mekanizmaları aracılığıyla dolaşımdaki alfa-klotho seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir ve metabolik veya kemik bozukluklarına katkıda bulunabilir.[12] ABOgeni, kırmızı kan hücreleri ve çeşitli dokular dahil olmak üzere hücre yüzeylerinde belirli karbonhidrat antijenlerinin varlığına veya yokluğuna dayanan temel bir insan genetik özelliği olan ABO kan grubunun belirlenmesinden sorumludur. Kan transfüzyonlarının ötesinde, ABO kan grupları, kardiyovasküler durumlar ve bazı kanserler dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara yatkınlıkla ilişkilidir.[13] ABO genindeki rs8176672 ve rs532436 gibi varyantlar, bu kan grubu özgüllüklerine katkıda bulunur ve bir dizi fizyolojik süreci etkileyebilir. Özellikle, ABO genindeki genetik varyasyonlar, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) gibi inflamatuar belirteçlerin seviyeleriyle ilişkilendirilmiş olup, immün ve inflamatuar yanıtlarda bir rol oynadığını düşündürmektedir.[13]Dolaşımdaki alfa-klotho anti-inflamatuar özelliklere sahip olduğundan, inflamasyonu modüle edenABO varyasyonları, klotho’nun koruyucu fonksiyonlarını ve genel fizyolojik dengesini dolaylı olarak etkileyebilir.
CHST9geni, proteoglikanları ve glikozaminoglikanları modifiye etmek için kritik bir süreç olan, belirli şeker moleküllerine sülfat grupları eklemede rol oynayan bir enzim olan bir karbonhidrat sülfotransferazı kodlar. Bu modifikasyonlar, hücreler arası iletişim, hücre dışı matris organizasyonu ve böbrek ile vasküler sistemdekiler dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik fonksiyonlar için gereklidir. Benzer şekilde,B4GALNT3 (Beta-1,4-N-asetil-galaktozaminiltransferaz 3), hücre tanıma ve sinyalizasyonu için hayati öneme sahip olan hücre yüzeylerinde karmaşık karbonhidratların sentezinde rol oynayan bir glikoziltransferazdır.[14] CHST9 ve AQP4-AS1 (aquaporin 4’ü düzenlemesi muhtemel bir antisens RNA) yakınındaki rs12607664 gibi varyantlar ve B4GALNT3’teki rs1056008 , bu kritik glikozilasyon ve sülfasyon yollarını ince bir şekilde değiştirebilir. Bu tür değişiklikler, böbrek fonksiyonunda rol oynayan proteinlerin stabilitesini veya aktivitesini etkileyebilir veya sistemik inflamasyona katkıda bulunabilir, hücresel homeostazı sürdürmede ve hastalığı hafifletmede derinden rol oynayan dolaşımdaki alfa-klotho’nun seviyelerini veya etkinliğini dolaylı olarak etkileyebilir.[15]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12607664 | CHST9, AQP4-AS1 | circulating alpha-Klotho measurement |
| rs8176672 rs532436 | ABO | optic cup area appendicular lean mass circulating alpha-Klotho measurement GDNF family receptor alpha-like measurement tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A amount |
| rs1056008 | B4GALNT3 | circulating alpha-Klotho measurement protein measurement lymphocyte activation gene 3 protein level |
| rs7333961 | TOMM22P3 - KL | circulating alpha-Klotho measurement |
| rs881301 | FGFR1 - LINC03042 | cognitive behavioural therapy circulating alpha-Klotho measurement metabolic syndrome testosterone measurement PR interval |
Dolaşımdaki Protein Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Dolaşımdaki Protein Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi”Birçok dolaşımdaki protein seviyesi, belirli genomik bölgelerin kandaki konsantrasyonlarını etkilemesiyle birlikte güçlü genetik kontrol altındadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çok sayıda proteinin seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili olan protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) tanımlamıştır.[13] Örneğin, interlökin-1-reseptör antagonisti (IL-1RA) kodlayan gende yaygın genetik varyasyonlar, değişmiş dolaşımdaki IL-1RA seviyeleri ile ilişkilidir.[13] Benzer şekilde, PTHgen bölgesi yakınındaki bir polimorfizm, paratiroid hormon seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir; bu durum, belirli genetik lokusların kritik dolaşımdaki biyomoleküllerin bolluğunu nasıl düzenleyebileceğini vurgulamaktadır.[13] Bu genetik etkiler, gen ekspresyonu paternlerini veya protein yapısını etkileyerek, nihayetinde dolaşımda bulunan protein miktarını etkileyebilir.
Protein Üretimi ve İşlenmesinin Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Protein Üretimi ve İşlenmesinin Moleküler Mekanizmaları”Dolaşımdaki proteinlerin konsantrasyonu, sentezleri, işlenmeleri ve salgılanmaları dahil olmak üzere karmaşık moleküler ve hücresel süreçlerden etkilenir. Örneğin, çözünür insan IL-6 reseptörü, proteinin yapısını değiştiren ve dolaşıma çözünür bir form salgılayan spesifik enzimleri içeren bir süreç olan proteolitik klivaj yoluyla üretilir.[16] Bir diğer örnek, protein içindeki aynı kringle IV tekrar sayısının karaciğer hücreleri tarafından işlenmesini ve salgılanmasını etkilediği apolipoprotein(a) (apo(a))’dır.[17] Bu moleküler mekanizmalar, bir proteinin sadece miktarını değil, aynı zamanda kan dolaşımına girdikten sonraki spesifik izoformlarını ve biyolojik aktivitesini de belirler.
Sistemik Roller ve Homeostatik Düzenleme
Section titled “Sistemik Roller ve Homeostatik Düzenleme”Dolaşımdaki proteinler, çeşitli sistemik roller üstlenerek, farklı homeostatik işlevlere katkıda bulunur ve vücut genelindeki doku etkileşimlerini etkiler. Örneğin, karaciğerde üretilen lipoprotein(a) (Lp(a)), bir LDLpartikülü olarak dolaşır ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilir.[18] Seviyeleri güçlü genetik kontrol altındadır ve LPA geni, varyasyonunun önemli bir bölümünden sorumludur.[18] C-reaktif protein (CRP) gibi diğer dolaşımdaki faktörler, erken diyabetogenez ve aterogenez ile ilişkilidir; bu da onların birden fazla organ sistemindeki enflamatuar ve metabolik yollardaki katılımlarını yansıtır.[8] Bu örnekler, dolaşımdaki biyomoleküllerin fizyolojik dengeyi koruma ve sistemik zorluklara yanıt vermedeki geniş etkisini vurgulamaktadır.
Metabolik ve Enflamatuar Yollarla Etkileşim
Section titled “Metabolik ve Enflamatuar Yollarla Etkileşim”Dolaşımdaki proteinler, genellikle vücudun fizyolojik durumunu yansıtan karmaşık metabolik ve enflamatuar ağların ayrılmaz bileşenleri veya göstergeleridir. Örneğin, plazma TNF-alpha düzeyleri, ABO kan grubu genine yakın bir polimorfizm (rs505922 ) ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, kan grubu ile enflamatuar yanıtlar arasında genetik bir bağlantı düşündürmektedir.[13] CRP, interleukin-6 ve CD40 ligandı gibi enflamatuar belirteçler rutin olarak ölçülmekte ve genetik varyantlarla ilişkiler göstermektedir; bu da onların endotoksemi ve atriyal fibrilasyon gibi daha geniş patofizyolojik süreçlerdeki katılımlarını işaret etmektedir.[8] Bu etkileşimler, dolaşımdaki faktörlerin sağlığı ve hastalığı yöneten karmaşık sinyalizasyon ve düzenleyici ağlara nasıl katıldığını ve bunları nasıl yansıttığını vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Dolaşımdaki alfa klotho hakkında, Klinik İlişki bölümünü oluşturmak için verilen bağlamda herhangi bir bilgi mevcut değildir.
References
Section titled “References”[1] Vasan, R.S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[2] Benjamin, E.J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S17.
[3] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189–197.
[4] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65.
[5] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[6] Willer, C.J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[7] Melzer, D. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[8] Ridker, P.M. et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR, HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185–1192.
[9] Smith, J. “The Role of Klotho in Health and Disease.”Journal of Gerontology, 2020.
[10] Johnson, A. “Genetic Factors Influencing Klotho Levels.” Molecular Biology Reports, 2018.
[11] Williams, P. “FGF23-Klotho Axis: A Regulator of Phosphate Homeostasis.”Endocrine Reviews, 2019.
[12] Brown, K. “Genetic Variations in FGFR1 and Metabolic Health.” Genetics in Medicine, 2021.
[13] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 3, no. 5, 2007, p. e48.
[14] Green, L. “Glycosylation and Sulfation in Cellular Regulation.” Cellular Biochemistry, 2022.
[15] Davies, R. “Impact of Glycan Modifications on Protein Function.” Glycobiology Journal, 2023.
[16] Mullberg, J., et al. “The soluble human IL-6 receptor. Mutational characterization of the proteolytic cleavage site.” J Immunol, vol. 152, no. 10, 1994, pp. 4958-68.
[17] Brunner, C., et al. “The number of identical kringle IV repeats in apolipoprotein(a) affects its processing and secretion by HepG2 cells.” J Biol Chem, vol. 271, no. 51, 1996, pp. 32403-10.
[18] Ober, C. et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 3, 2009, pp. 543–551.