Sinnamoilglisin
Sinnamoylglisin, doğal olarak bulunan bir glisin konjugatıdır; genellikle tarçın gibi besin kaynaklarından elde edilen sinnamik asidin metabolize edilip amino asit glisin ile birleştiğinde oluşan bir bileşiktir. Bu biyokimyasal süreç, vücudun detoksifikasyon mekanizmalarının bir parçası olarak tipik olarak karaciğerde gerçekleşir ve çeşitli organik asitlerin ve ksenobiyotiklerin atılımını kolaylaştırır. Bir ara metabolit olarak sinnamoylglisin, hem beslenme alımının hem de glisin konjugasyonunda rol oynayan belirli metabolik yolların verimliliğinin ölçülebilir bir göstergesi olarak hizmet eder.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Cinnamoylglycine oluşumu, sinnamik asidin glisin ile konjugasyona uğradığı faz II metabolizmasının önemli bir yönüdür. Bu konjugasyon, bileşiği daha suda çözünür hale getirerek vücuttan atılımına yardımcı olur. Serum gibi vücut sıvılarındaki cinnamoylglycine seviyeleri, bu konjugasyon yolundan sorumlu enzimlerin aktivitesini ve öncüllerinin mevcudiyetini yansıtır. Endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümünü içeren metabolomik alanı, fizyolojik durumun fonksiyonel bir çıktısını sağlamaya yardımcı olur ve bu tür bileşiklerin homeostazını etkileyen genetik varyantları tanımlayabilir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Sinnamoylglysin düzeylerindeki varyasyonlar; genetik faktörler, beslenme alışkanlıkları ve belirli hastalıkların varlığından etkilenebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan serumundaki sinnamoylglysin konsantrasyonları da dahil olmak üzere, metabolit profillerindeki değişikliklerle ilişkili genetik polimorfizmleri tanımlamayı hedefler.[1] Belirli genetik varyantları bu biyokimyasal ölçümlerle ilişkilendirerek, araştırmacılar yalnızca klinik sonuçlarla anlaşılamayabilecek, hastalığa neden olan temel mekanizmalara dair içgörüler edinebilirler. Değişmiş sinnamoylglysin düzeyleri, potansiyel olarak metabolik disregülasyon için biyobelirteçler veya belirli beslenme maruziyetlerinin ve bunların vücut içindeki sonraki işlenmesinin göstergeleri olarak görev yapabilir.
Halk Sağlığı Açısından Önemi
Section titled “Halk Sağlığı Açısından Önemi”Sinnamoylgli̇sin düzeylerindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörlerin anlaşılması, halk sağlığı açısından geniş kapsamlı etkilere sahiptir. Bu tür bilgiler, kişiselleştirilmiş beslenme stratejileri, daha hassas tanı araçları ve hedefe yönelik terapötik müdahalelerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir. Genetik varyantlardan etkilenen metabolik yolları aydınlatarak, sinnamoylgli̇sin gibi bileşikler üzerine yapılan araştırmalar, bir bireyin genetik yapısı ile gözlemlenebilir biyokimyasal fenotipi arasındaki boşluğu kapatmaya yardımcı olur ve kişiselleştirilmiş tıp ile hastalıkların önlenmesinde ilerlemelere zemin hazırlar.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Çalışmalar genellikle orta büyüklükte örneklem boyutlarıyla yürütülür; bu durum, özellikle sinamoilglisin gibi özellikler için küçük veya mütevazı etki büyüklüğüne sahip genetik ilişkilendirmeleri güvenilir bir şekilde tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilir. Bu sınırlama, gerçek genetik etkilerin istemeden gözden kaçırıldığı yanlış negatif bulgu riskini artırır. Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif ilişkilendirmeleri tespit etme olasılığını artırır ve bu da titiz istatistiksel düzeltme ile bağımsız doğrulama gerektirir.[2]Birçok GWAS, bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini kapsayan genotipleme dizilerine dayanır; bu durum, eksik genomik kapsama ve dizide bulunmayan önemli genetik varyantların veya tüm genlerin gözden kaçırılmasına yol açabilir. Örneğin,UGT1A1’deki gibi SNP dışı varyantlar, kapsama eksikliği nedeniyle gözden kaçabilir ve bu da bir genin rolünün kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engeller. Sonuç olarak, sinamoilglisin için herhangi bir genetik ilişkilendirmenin nihai doğrulaması, bağımsız kohortlarda başarılı replikasyona bağlıdır; bu tür harici doğrulama olmadan, bildirilen p-değerleri yanlış pozitif bulguları temsil edebilir ve bu da ilk GWAS sonuçlarının keşifsel doğasını vurgular.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi”Bu çalışmalarda tipik olarak incelenen kohortlar, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmaktadır ve genellikle orta yaşlıdan yaşlıya kadar olan demografik grupları içermektedir. Bu demografik homojenlik, sinamoilglisin ile ilgili bulguların daha genç popülasyonlara veya diğer etnik ve ırksal kökenlerden gelen bireylere genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Çeşitli temsil olmaksızın, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin farklı atalara ait gruplarda nasıl ortaya çıkacağı veya uygulanacağı belirsizliğini korumakta ve araştırmanın daha geniş uygulanabilirliğini anlamada kritik bir boşluğu vurgulamaktadır.[4]Belirli fenotiplerin kesin ölçüm ve tanımında da kısıtlamalar mevcuttur. Örneğin, bazı çalışmalar fizyolojik özellikler için vekil belirteçlere güvenmek zorundadır; bu, serbest tiroksinin doğrudan ölçümleri olmaksızın tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak TSH kullanımında veya kardiyovasküler riski de yansıtabilecek bir böbrek fonksiyonu belirteci olarak sistatin C kullanımında olduğu gibi. Ek olarak, genellikle yaşamın ilerleyen dönemlerinde gerçekleşen DNA toplama zamanlaması, sadece katılacak kadar uzun yaşamış bireylerin dahil edilmesi nedeniyle sağkalım yanlılığına neden olabilir ve bu durum sinamoilglisin için gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak çarpıtabilir.[4]
Hesaplanmayan Faktörler ve Mekanistik Boşluklar
Section titled “Hesaplanmayan Faktörler ve Mekanistik Boşluklar”Çalışmalar yaş, cinsiyet ve çeşitli sağlık durumları gibi bilinen kovaryatlar için istatistiksel düzeltmeler kullansa da, cinnamoylglycine seviyelerini etkileyebilecek tüm potansiyel çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörleri hesaba katmak zor olmaya devam etmektedir. Ölçülemeyen veya yetersiz nicelleştirilmiş yaşam tarzı faktörleri ve karmaşık etkileşimler, genetik etkileri gizleyebilir veya değiştirebilir; bu durum, tanımlanan genetik varyantların özelliğin varyasyonunun yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “eksik kalıtım” fenomenine katkıda bulunur. Dahası, çok değişkenli modellere özel bir odaklanma, SNP’ler ve ölçülen özellik arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri gözden kaçırmaya istemeden yol açabilir.[5]GWAS öncelikli olarak genetik varyantlar ve fenotipler arasındaki istatistiksel ilişkilendirmeleri tanımlar, ancak cinnamoylglycine gibi bir özelliği yöneten temel biyolojik mekanizmalar hakkında genellikle sınırlı doğrudan bilgi sağlar. Genotipleri klinik sonuçlar veya ara fenotiplerle basitçe ilişkilendirmek, hastalığa neden olan yolları veya spesifik genetik varyantların fonksiyonel sonuçlarını tam olarak açıklamaz. Önemli SNP’leri daha fazla araştırma için önceliklendirmede ve istatistiksel ilişkilendirmeleri biyolojik fonksiyon ve hastalık etiyolojisine dair kapsamlı bir anlayışa dönüştürmede temel bir zorluk devam etmektedir.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”CPS1(Karbamoil Fosfat Sentetaz 1), üre döngüsünde kritik bir enzimdir ve başlıca karaciğer ve bağırsak hücrelerinin mitokondrilerinde aktiftir. Temel rolü, amonyağı karbamoil fosfata dönüştürerek, protein metabolizmasından kaynaklanan fazla azot için detoksifikasyon yolunu başlatmaktır.[6] CPS1’deki rs1047891 gibi varyantlar, bu temel döngünün verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak amonyak seviyelerini ve vücudun genel azot dengesini etkileyebilir. Azot metabolizmasındaki bozukluklar, detoksifikasyon yolları (örneğin sinamoilglisin) dahil olmak üzere çeşitli bileşikleri vücudun nasıl işlediğini etkileyen yaygın sonuçlar doğurabilir. Bir glisin konjugatı olan sinamoilglisin, sinnamatların diyet alımını veya mikrobiyal aktiviteyi yansıtır ve atılımı genellikle ksenobiyotik metabolizması ve amino asit konjugasyon yollarıyla ilişkilidir.
TBX10 (T-box transkripsiyon faktörü 10), özellikle çeşitli doku ve organların oluşumunda, embriyonik gelişimi düzenlemek için hayati öneme sahip bir gen ailesine aittir. TBX10 gibi transkripsiyon faktörleri, spesifik DNA dizilerine bağlanarak hücresel fonksiyon ve farklılaşma için gerekli proteinlerin üretimini kontrol eden gen ekspresyonunun temel düzenleyicileridir.[6] TBX10 ile sinamoilglisin metabolizması arasında doğrudan bir bağlantı hemen açık olmasa da, geniş düzenleyici ağlardaki rolü, rs1531514 gibi varyantların daha geniş metabolik yolları, hücresel stres yanıtlarını veya metabolitleri işlemek ve atmaktan sorumlu organ sistemlerinin bütünlüğünü dolaylı olarak etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu tür genetik varyasyonlar, bir bireyin benzersiz metabolik profilini ve çeşitli koşullara yatkınlığını şekillendiren faktörlerin karmaşık etkileşimine katkıda bulunur.
rs749583309 gibi varyantları içeren SLC44A5 - ACADM genomik bölgesi, farklı ancak metabolik olarak önemli fonksiyonlara sahip genleri kapsar. SLC44A5 (Solüt Taşıyıcı Ailesi 44 Üyesi 5), hücre zarı bütünlüğünü korumak, nörotransmiterleri sentezlemek ve lipid metabolizmasını düzenlemek için kritik bir besin olan kolin taşınmasında rol oynayan bir proteini kodlar. Buna bitişik olarak, ACADM (Açil-CoA Dehidrogenaz, Orta Zincir), enerji üretmek için orta zincirli yağ asitlerini parçalamaktan sorumlu, mitokondriyal beta-oksidasyon yolunda önemli bir enzimdir.[6] ACADM içinde veya yakınındaki genetik varyasyonlar, yağ asidi oksidasyonunun verimliliğini bozabilir, potansiyel olarak enerji üretimini etkileyen ve metabolik krizlere yol açabilen Orta Zincirli Açil-CoA Dehidrogenaz Eksikliği gibi metabolik bozukluklara neden olabilir. Sinamoilglisinin genellikle detoksifikasyon ve enerji metabolizmasıyla ilişkili bir metabolit olduğu göz önüne alındığında, yağ asidi oksidasyonundaki işlev bozuklukları, onun üretimini veya atılımını dolaylı olarak etkileyebilir, bu da daha geniş metabolik stresleri veya konjugasyon yolları için substratların değişen mevcudiyetini gösterebilir.
AFF3 (AF4/FMR2 Ailesi Üyesi 3), gelişimsel süreçler ve bağışıklık sistemi fonksiyonu için çıkarımları olan, kromatin yeniden şekillenmesi ve gen düzenlemesinde rol oynayan bir transkripsiyonel koaktivatör olarak işlev görür. AFF3’teki rs148422820 gibi varyantlar, düzenleyici aktivitesini değiştirebilir, potansiyel olarak çok sayıda aşağı akış geninin ekspresyonunu etkileyebilir.[6] Bu gen, otoimmün hastalıklarla ilişkilendirilmiştir ve bağışıklık sistemi dengesini korumadaki önemini vurgulamaktadır. Sinamoilglisinin sentez veya parçalanmasında doğrudan rol almamasına rağmen, AFF3 gibi geniş bir transkripsiyonel düzenleyicideki değişiklikler, sistemik inflamasyonu, besin algılamayı veya detoksifikasyon kapasitelerini etkileyebilir. Bu faktörler ise, sinamoilglisinin üretildiği ve işlendiği metabolik ortamı dolaylı olarak modüle edebilir, bireysel metabolik yanıtlara genetik katkıların karmaşıklığını vurgulayabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1047891 | CPS1 | platelet count erythrocyte volume homocysteine measurement chronic kidney disease, serum creatinine amount circulating fibrinogen levels |
| rs1531514 | TBX10 | cinnamoylglycine measurement |
| rs749583309 | SLC44A5 - ACADM | cinnamoylglycine measurement |
| rs148422820 | AFF3 | cinnamoylglycine measurement |
Metabolit Profillerinin Genetik Belirleyicileri
Section titled “Metabolit Profillerinin Genetik Belirleyicileri”İnsan serumundaki sinamoilglisin konsantrasyonunun, genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmaları aracılığıyla tanımlanan genetik belirleyicilerden etkilendiği anlaşılmaktadır. Bu çalışmalar, sinamoilglisin de dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin homeostazını önemli ölçüde değiştiren genetik varyantları bulmak için insan genomunu sistematik olarak tarar.[1] Bu “genetik olarak belirlenmiş metabotipleri” tanımlayarak, araştırmacılar genetik kontrol altında olan belirli yollar ve biyolojik süreçler hakkında içgörü kazanır ve böylece karmaşık hastalıkların işlevsel olarak anlaşılmasına katkıda bulunur. Genel amaç, belirli genetik polimorfizmleri biyokimyasal ölçümler üzerindeki etkileriyle ilişkilendirmek ve kalıtsal faktörlerin bir bireyin metabolik profiline nasıl katkıda bulunduğuna dair ayrıntılı bir görünüm sunmaktır.
Genler ve Çevrenin Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevrenin Etkileşimi”Doğrudan genetik etkilerin ötesinde, sinnamoylglisin düzeylerinin düzenlenmesi aynı zamanda karmaşık gen-çevre etkileşimlerini de içerir. Metabolomik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla entegre edildiğinde, genetik yatkınlıkların çeşitli çevresel faktörlerle nasıl etkileşime girerek bir bireyin metabolik durumunu şekillendirdiğini incelemek için kilit öneme sahiptir.[1]Bu yaklaşım, diyet veya yaşam tarzı gibi dış etkilerin, sinnamoylglisin metabolizmasında yer alan genlerin ekspresyonunu veya aktivitesini nasıl modüle edebileceği konusunda daha kapsamlı bir kavrayışa olanak tanır. Bu tür etkileşimler, hem kalıtsal faktörlerin hem de çevresel tetikleyicilerin bir bireyin biyokimyasal fenotipini belirlemede önemli roller oynadığı yaygın hastalıkların karmaşık etiyolojisini aydınlatmak için kritik öneme sahiptir.
Metabolit Taşınımı ve Metabolizmasının Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Metabolit Taşınımı ve Metabolizmasının Moleküler Mekanizmaları”Metabolitler, insan vücudunun fizyolojik durumunun fonksiyonel göstergesidir ve serum gibi vücut sıvılarındaki konsantrasyonları, temel biyolojik süreçlere dair önemli bilgiler sunar.[1] Metabolit homeostazisinin sürdürülmesi, hücre zarları boyunca hareketlerini kolaylaştıran özel taşıyıcı proteinler de dahil olmak üzere karmaşık moleküler ve hücresel yolları içerir. Örneğin, SLC2A9 geni, aynı zamanda GLUT9olarak da bilinir, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını düzenlemede kritik bir rol oynayan kolaylaştırılmış bir glikoz taşıyıcı ailesi üyesini kodlar.[7] Başka bir anahtar taşıyıcı olan, SLC22A12tarafından kodlanan renal ürik asit anyon değiştiricisi, kan ürik asit seviyelerinin kontrolüne de önemli ölçüde katkıda bulunur.[8] Taşınımın ötesinde, metabolik süreçler, çeşitli biyomoleküllerin sentezini, yıkımını ve modifikasyonunu katalize eden bir enzim ağını içerir. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi, kolesterol sentezi için kritik bir yol olan mevalonat yolunun merkezindedir.[9] Benzer şekilde, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi enzimler lipit metabolizması için esastır ve eksiklikleri spesifik sendromlara yol açabilir.[6] Bu enzim ve taşıyıcıların düzgün çalışması, hücresel sağlık ve bir organizma içindeki genel metabolik denge için temeldir.
Metabolik Fenotiplerin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Metabolik Fenotiplerin Genetik Düzenlenmesi”Genetik mekanizmalar, dolaşımdaki metabolit düzeyleri üzerinde önemli bir kontrol sağlamakta olup, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) metabolit konsantrasyonları gibi kantitatif özelliklerle ilişkili çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır.[1] Bu genetik polimorfizmler, enzim ve taşıyıcıları kodlayan genlerin ekspresyon paternleri de dahil olmak üzere gen fonksiyonlarını etkileyebilir veya hatta bunların aktivitesini kontrol eden düzenleyici elementleri bile etkileyebilir. Örneğin, SLC2A9’daki varyasyonların ürik asit konsantrasyonlarını etkilediği, bazen belirgin cinsiyete özgü etkilerle birlikte gösterilmiştir.[10] Düzenleyici ağlar genellikle, genetik varyantların transkripsiyon faktörleri gibi anahtar biyomolekülleri etkileyebildiği veya alternatif ekleme (alternative splicing) gibi mRNA işlenmesinde değişikliklere yol açabildiği karmaşık etkileşimler içerir. Örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) düzeyleri ile ilişkilidir ve ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek enzimin üretimini etkileyebilir.[9] MLXIPL gibi diğer genler, genom çapında taramalar aracılığıyla plazma trigliserit düzeylerini etkilediği belirlenmiştir ve bu da metabolit homeostazisinin altında yatan geniş genetik mimariyi vurgulamaktadır.[11]
Dokuya Özgü Roller ve Sistemik Homeostaz
Section titled “Dokuya Özgü Roller ve Sistemik Homeostaz”Metabolit düzeylerinin düzenlenmesi, karmaşık doku etkileşimlerini ve organa özgü etkileri kapsar; bunlar topluca sistemik homeostaza katkıda bulunur. Örneğin, böbrekler, SLC2A9 ve SLC22A12gibi taşıyıcı proteinlerden etkilenen geri emilim ve atılım süreçleri aracılığıyla ürik asit dengesini sağlamada kritik bir rol oynar.[7] Karaciğer, metabolizma için hayati başka bir organdır; HMGCR gibi enzimler tarafından düzenlenen kolesterol sentezinin birincil yeri ve çeşitli lipidler ile diğer metabolitlerin işlenmesinden sorumludur.[9] Bu organların koordineli işlevi, kanda ve diğer vücut sıvılarındaki metabolit konsantrasyonlarının sağlıklı bir aralıkta kalmasını sağlar. Bu hassas dengedeki bozulmalar, genetik yatkınlıklar veya çevresel faktörler nedeniyle olsun, çeşitli fizyolojik sistemleri etkileyerek yaygın sistemik sonuçlara yol açabilir. Bu dokuya özgü katkıları ve bunların entegrasyonunu anlamak, insan vücudundaki metabolit profillerinin genel düzenlemesini kavramak için esastır.
Düzensiz Metabolizmanın Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Düzensiz Metabolizmanın Patofizyolojik Sonuçları”Metabolit metabolizması ve transportunda yer alan moleküler ve hücresel yolların düzensizliği, önemli patofizyolojik süreçlere yol açabilir ve çeşitli hastalıklara katkıda bulunabilir. Örneğin, SLC2A9gibi taşıyıcılardaki genetik varyantlardan sıklıkla etkilenen yüksek serum ürik asit seviyeleri, gut hastalığının birincil nedenidir.[7]Benzer şekilde, yüksek LDL-C veya trigliseritler gibi lipitlerin anormal konsantrasyonları, koroner arter hastalığı ve diğer kardiyovasküler durumlar için iyi bilinen risk faktörleridir.[6]Metabolomik, hastalık etiyolojisiyle daha doğrudan ilişkili ara fenotipleri tanımlayabilen, temel moleküler hastalık nedenli mekanizmalara dair içgörüler sunan fonksiyonel bir okuma sağlar.[1] Lipit metabolizmasını veya yağ asitlerinin işlenmesini düzenleyenler gibi homeostatik mekanizmalardaki bozulmalar, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği gibi durumlar olarak ortaya çıkabilir ve hassas metabolik kontrol ile sağlık arasındaki kritik bağlantıyı vurgular.[1]Bu metabolik bozulmalarla ilişkili genetik varyantların incelenmesi, hastalık riskini ve ilerlemesini anlamak için bir yol sunar.
Metabolik Etkileşim ve Düzenleme
Section titled “Metabolik Etkileşim ve Düzenleme”Cinnamoylglycine, insan serumundaki konsantrasyonları genetik etkiye tabi olan endojen bir metabolittir.[1] Bu tür metabolitlerin kapsamlı ölçümü, metabolomik olarak bilinen bir alan olup, genetik varyantların lipitler, karbonhidratlar ve amino asitler gibi temel organik bileşiklerin homeostazını nasıl etkilediğini ortaya koyarak fizyolojik durumun işlevsel bir gösterimini sunar.[1] Bu durum, biyosentez ve katabolizma yolları içindeki akı kontrolü gibi metabolik düzenleme tarafından etkilenebilen metabolit dönüşüm modifikasyonundaki doğrudan katılımı da içerir.[1] Yağ asidi metabolizmasında yer alanlar da dahil olmak üzere, _FADS1_ _FADS2_ gen kümesi gibi bu metabolitlerin genetik mimarisi, metabolik akıyı ve biyosentez yollarını yöneten karmaşık düzenleyici yapının altını çizmektedir.[1]
Metabolit Homeostazının Genetik Modülasyonu
Section titled “Metabolit Homeostazının Genetik Modülasyonu”Genetik varyantlar, temel biyokimyasal yolları etkileyerek, sinnamoilglisin dahil olmak üzere metabolit seviyelerini modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli metabolitlerin homeostazını etkileyen polimorfizmleri tanımlayarak, bunların sentezi, yıkımı veya taşınmasıyla ilgili spesifik genler hakkında içgörüler sağlamaktadır.[1] Örneğin, alternatif eklemeyi ve dolayısıyla lipid metabolizmasıyla ilişkili protein fonksiyonunu etkilediği bilinen _HMGCR_ gibi genlerdeki genetik varyasyonlar, gen regülasyonunun metabolit profillerini doğrudan nasıl etkilediğini göstermektedir.[9] Benzer şekilde, _SLC2A9_ (_GLUT9_) geni içindeki varyantlar, serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilidir ve metabolit taşınması ile konsantrasyonu üzerindeki genetik kontrolü göstermektedir.[8]
Fizyolojik Fonksiyonda Ağ Etkileşimleri
Section titled “Fizyolojik Fonksiyonda Ağ Etkileşimleri”Sinnamoilglisin gibi metabolitlerin fizyolojik etkisi, bireysel reaksiyonların ötesine uzanarak, kapsamlı yol çapraz etkileşimi ve hiyerarşik düzenleme ile karakterize karmaşık bir insan metabolik ağına entegre olur.[1] Metabolit homeostazını değiştiren genetik varyantlar, bu ağ etkileşimlerine ayrıntılı bir bakış sunarak, bir metabolik yoldaki değişikliklerin nasıl yayıldığını ve diğerlerini etkilediğini ortaya koyar.[1] Genotiplemeyi metabolotiplemeyle birleştiren bu sistem düzeyinde entegrasyon yaklaşımı, genetik varyasyonların fonksiyonel sonuçları ve bunların daha geniş biyolojik sistem içindeki ortaya çıkan özellikleri hakkında daha kapsamlı bir anlayış sağlar.[1]Böyle entegre bir bakış açısı, genler, çevre ve metabolizma arasındaki karmaşık etkileşimi, özellikle kompleks hastalık etiyolojisi bağlamında çözümlemek için çok önemlidir.[1]
Kompleks Hastalık Patogenezinde Regülasyon Bozukluğu
Section titled “Kompleks Hastalık Patogenezinde Regülasyon Bozukluğu”Genetik yatkınlıklarla sıklıkla etkilenen metabolik yolların regülasyon bozukluğu, çeşitli kompleks hastalıkların patogenezinde anahtar bir mekanizmadır.[1]Sinnamoylglycine ile ilişkili olanlar da dahil olmak üzere metabolit düzeylerindeki değişiklikler, tek başına klinik sonuçlardan ziyade hastalık etiyolojisiyle daha doğrudan ilişkili olan ara fenotipler olarak hizmet edebilir.[1]Örneğin, lipit konsantrasyonlarını etkileyen genetik lokuslar, koroner arter hastalığı ve poligenik dislipidemi riski ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır ve metabolik yollardaki bozuklukların hastalığa nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.[6] Benzer şekilde, trigliserit düzeylerini veya serum ürik asidi etkileyen varyantlar (örneğin, _SLC2A9_gibi genlerde), sırasıyla tip 2 diyabet ve gut gibi durumlarda rol oynamakta ve müdahale için potansiyel terapötik hedefler sağlamaktadır.[12]
References
Section titled “References”[1] Gieger, C., et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[2] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 74.
[3] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 72.
[4] Hwang, Shih-Jen, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 53. PubMed, PMID: 17903292.
[5] Melzer, David, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, e1000072.
[6] Willer, C. J., et al. “Newly Identified Loci That Influence Lipid Concentrations and Risk of Coronary Artery Disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[7] Vitart, V., et al. “SLC2A9 Is a Newly Identified Urate Transporter Influencing Serum Urate Concentration, Urate Excretion and Gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432–437.
[8] Li, S., et al. “The GLUT9 Gene Is Associated with Serum Uric Acid Levels in Sardinia and Chianti Cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[9] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078–2084.
[10] Doring, A., et al. “SLC2A9 Influences Uric Acid Concentrations with Pronounced Sex-Specific Effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–431.
[11] Kooner, J. S., et al. “Genome-Wide Scan Identifies Variation in MLXIPL Associated with Plasma Triglycerides.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149–151.
[12] Saxena, Richa, et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-1336. PubMed, PMID: 17463246.