Kimotripsinogen B

Kimotripsinojen B, başlıca pankreasta sentezlenen, bir zimojen olarak bilinen inaktif bir öncü proteindir. Başlıca biyolojik rolü, ince bağırsakta proteinlerin sindiriminde görev alan önemli bir serin proteaz olan kimotripsinin öncüsü olarak hizmet etmektir. Sindirim sistemine salgılandıktan sonra,Kimotripsinojen Btripsin enzimi tarafından aktive edilerek, aktif kimotripsini oluşturan konformasyonel bir değişikliğe yol açar. Bu aktif enzim daha sonra proteinlerdeki peptit bağlarının hidrolizini katalize ederek, onları sonraki emilim için daha küçük peptitlere ayırır.

Klinik Önemi

Chymotrypsinogen B aktivasyonunun uygun şekilde düzenlenmesi, sindirim sağlığı için hayati öneme sahiptir. Chymotrypsinogen B’nin ince bağırsağa ulaşmadan önce pankreas içinde erken aktivasyonu, akut pankreatit gelişiminde önemli bir faktördür. Bu durumda, aktif kimotripsin, diğer sindirim enzimleri ile birlikte, pankreas dokusunun kendisini sindirmeye başlayabilir, bu da enflamasyon ve hasara yol açar.Chymotrypsinogen B’nin ekspresyonunu, stabilitesini veya aktivasyon mekanizmalarını etkileyen genetik varyasyonlar, bir bireyin bu tür sindirim bozukluklarına yatkınlığını potansiyel olarak etkileyebilir.

Genetik Temel ve Araştırma Bağlamı

Genetik varyasyonlar, Chymotrypsinogen B gibi sindirim enzimleri de dahil olmak üzere insan vücudundaki çeşitli proteinlerin seviyelerini etkileyebilir. Bu varyasyonlar genellikle protein kantitatif özellik lokusları (pQTL’ler) olarak adlandırılır.^[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dolaşımdaki protein seviyeleri de dahil olmak üzere kantitatif özelliklerle ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi spesifik genetik varyantları tanımlamak için kullanılan bir araştırma yaklaşımıdır.^[1] Chymotrypsinogen B ile ilişkili pQTL’leri tanımlamak, sindirim fonksiyonunu ve pankreas sağlığını etkileyen genetik yatkınlıklar hakkında bilgi sağlayabilir.

Sosyal Önem

Chymotrypsinogen B seviyelerini ve aktivitesini etkileyen genetik faktörleri anlamak, önemli sosyal öneme sahiptir. Bu tür bilgiler, sindirim sistemi rahatsızlıkları, özellikle pankreatit için daha hassas tanı araçlarının ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesine katkıda bulunabilir. Ayrıca, insan genetik varyasyonu, kişiselleştirilmiş tıp prensipleri ve bir bireyin genetik yapısı ile genel sindirim sağlığı arasındaki karmaşık etkileşimlere dair daha geniş bilimsel anlayışı geliştirir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok çalışma, özellikle erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), orta düzey kohort büyüklükleri ve mütevazı genetik ilişkileri saptamak için yetersiz istatistiksel güç nedeniyle yanlış negatif bulgulara açıktı.^[2] Tersine, GWAS’ın doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, titizlikle düzeltilmezse p-değerlerini şişirerek yanlış pozitif bulgulara eğilimi artırabilir.^[2] Farklı kohortlarda bağımsız replikasyonun olmaması, başlangıçta bildirilen birçok ilişkinin gerçek pozitif genetik sinyalleri temsil etmeyebileceği anlamına gelir ve sağlamlıklarını teyit etmek için daha fazla doğrulama gerektirir.^[2] Dahası, başlangıç keşif aşamalarından tahmin edilen etki büyüklükleri, kazananın laneti olarak bilinen bir fenomenle yukarı yönlü yanlı olabilir ve bu durum, tanımlanan varyantların genetik katkısının aşırı tahmin edilmesine yol açabilir.^[3]Ek bir kısıtlama, incelenen genetik varyantların kapsamı ve kullanılan analitik modellerde yatmaktadır. Bazı GWAS’larda kullanılan genotipleme dizileri, bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini temsil eder; bu da eksik kapsama veya nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliği eksikliği nedeniyle potansiyel olarak kaçırılan ilişkilere yol açabilir.^[4] Bu kısıtlama, bir aday genin kapsamlı bir çalışmasının yalnızca GWAS verileri kullanılarak tam olarak başarılamayabileceğini de ima eder.^[4] Ayrıca, birçok analiz yalnızca aditif genetik modelleri kullanır; bu modeller baskınlık veya epistatik etkileşimler gibi karmaşık non-aditif etkileri veya havuzlanmış analizler nedeniyle mevcut olabilecek ancak tespit edilemeyen cinsiyete özgü genetik etkileri yakalayamayabilir.^[1]

Fenotip Karakterizasyonu ve Hesaba Katılmayan Faktörler

Genetik çalışmalarda fenotipin saptanması, genellikle normal dağılım göstermeyebilen ve karmaşık istatistiksel dönüşümler gerektiren ölçümleri içerir.^[1] Gerekli olmakla birlikte, logaritmik veya Box-Cox gibi bu dönüşümler, genetik etkilerin yorumlanmasını karmaşıklaştırabilir ve altta yatan biyolojik gerçekliği tam olarak yansıtmayabilir.^[1] Ek olarak, bazı biyobelirteç seviyeleri tespit limitlerinin altına düşerek, dikotomize edilebilen sansürlü verilere yol açar; bu durum potansiyel olarak bilgi kaybına ve sürekli özelliklerle olan ilişkileri saptama gücünün azalmasına neden olabilir.^[2]Serbest tiroksin ölçümleri olmaksızın genel tiroid fonksiyonu için TSH gibi vekil fenotiplere güvenmek, gerçek biyolojik özelliğin eksik veya hatalı bir şekilde değerlendirilmesine de yol açabilir.^[5] İyi güçlü çalışmalarda bile, karmaşık özellikler için fenotipik varyansın genellikle sadece mütevazı bir oranı açıklanır; bu durum “kayıp kalıtım” zorluğunu vurgulamaktadır.^[6] Bu açıklanamayan varyans, yaygın SNP dizileri tarafından yakalanamayan nadir genetik varyantlar, modellenmesi zor karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimleri ya da genetik etkileri önemli ölçüde karıştırabilen ölçülmemiş çevresel maruziyetler dahil olmak üzere birçok faktörden kaynaklanabilir.^[6] Bu karmaşık etkileşimler ve ölçülmemiş faktörler hesaba katılmadığında, bir özelliğin tam genetik mimarisi belirsiz kalır ve biyolojik temellerinin tam olarak anlaşılmasını sınırlar.

Genellenebilirlik ve Popülasyon Özgüllüğü

Birçok erken dönem GWAS’ın önemli bir sınırlılığı, beyaz Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.^[1] Bu tür kohortlardan elde edilen bulgular, allel frekansları, bağlantı dengesizliği paternleri veya çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle diğer etnik gruplara doğrudan aktarılabilir veya genellenebilir olmayabilir.^[5] Bu çeşitlilik eksikliği, tanımlanmış genetik ilişkilendirmelerin klinik uygulanabilirliğini kısıtlayabilir ve küresel popülasyon genelinde genetik risk faktörleri anlayışını sınırlayarak sağlık eşitsizliklerine katkıda bulunabilir.

Dahası, birçok genetik analiz, istatistiksel gücü artırmak ve çoklu test yükünü basitleştirmek amacıyla cinsiyete göre birleştirilmiş veriler üzerinde gerçekleştirilir.^[4] Ancak, bu yaklaşım doğası gereği, bir varyantın farklı etkilere sahip olabileceği veya hatta yalnızca bir cinsiyette bir fenotiple ilişkili olabileceği durumlarda, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırma riski taşır.^[4]Bu tür gözden kaçan cinsiyete özgü etkiler, hastalık etiyolojisinin eksik anlaşılmasına ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına yol açabilir.

Varyantlar

Sindirim süreçlerinde ve daha geniş fizyolojik işlevlerde yer alan genlerle bağlantılı varyantlar, kimotripsinojen b ve ilişkili özellikler üzerindeki potansiyel etkileri hakkında içgörüler sunar. Esas olarak CTRB1 geni tarafından kodlanan kimotripsinojen b, ince bağırsakta protein sindirimi için gerekli bir proteaz olan kimotripsinin önemli bir öncüsüdür. CTRB1 içindeki *rs8051363 * gibi varyasyonlar veya CTRB2 - CTRB1 genler arası bölgesindeki *rs117132064 * ve *rs140290238 * dahil olmak üzere CTRB2 gibi ilişkili genlere yakın düzenleyici bölgelerdeki varyasyonlar, kimotripsinojen sentezi, salgılanması veya aktivasyonunun verimliliğini etkileyebilir. Bu tür genetik farklılıklar, sindirim enziminin miktarını veya aktivitesini değiştirebilir, sindirim enzimi regülasyonu üzerine yapılan çeşitli çalışmalarda gözlemlendiği gibi potansiyel olarak besin emilimini ve genel gastrointestinal sağlığı etkileyebilir. . Bu varyantlar, sindirim kapasitesindeki bireysel farklılıklarda veya pankreas rahatsızlıklarına yatkınlıkta rol oynayabilir. .

Bir bireyin kan grubunu belirlemekten sorumlu olan ABO geni, aynı zamanda çeşitli biyolojik yolları etkileyen varyantlar taşır. *rs2519093 * ABO geni içinde spesifik bir varyant olsa da, bu gende *rs8176746 * ve *rs505922 *gibi diğer tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), önemli bir inflamatuar sitokin olan değişmiş tümör nekroz faktör-alfa (TNF-alfa) düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir..^[1] Örneğin, *rs8176746 * B kan grubunu A allelinden ayıran non-sinonim polimorfizmlerden biridir; O kan grubu polimorfizmi olan *rs8176719 * ise, erken bir sonlanma kodonuna yol açan bir G delesyonudur..^[1] ABO genindeki varyasyonlar bu nedenle inflamatuar yanıtları ve belirli hastalıklara yatkınlığı etkileyebilir; bu da dolaylı olarak pankreas sağlığını ve kimotripsinojen b gibi sindirim enzimlerinin düzenlenmesini etkileyebilir.

Doğrudan sindirim veya kan grubu ilişkilerinin ötesinde, diğer genler ve genler arası bölgeler, daha geniş bir fizyolojik işlev yelpazesine katkıda bulunan varyantlar barındırır. Örneğin, BCAR1 hücre adezyonu ve sinyalleşmesinde rol oynar; *rs4888362 *, *rs775284288 * ve *rs113975127 * gibi varyantlar, CTRB1 ve BCAR1 yakınındaki genler arası varyant *rs117256701 * ile birlikte bu hücresel süreçleri potansiyel olarak değiştirebilir. Benzer şekilde, *rs112452005 * ve *rs76087215 * içeren CHST6(Karbonhidrat Sülfotransferaz 6), kornea gelişimi için kritiktir; varyant*rs1936806 * içeren RSPO3 (R-spondin 3) ise, hücre proliferasyonu ve farklılaşması için kritik olan Wnt sinyal yolunda yer alır. TERF2IP - RNA5SP430 bölgesindeki *rs55904741 *, LDHD - ZFP1 bölgesindeki *rs9926592 *, *rs185231544 *, *rs35498826 * ve RNA5SP430 - RPL18P13 bölgesindeki *rs78199250 *, *rs147447398 * gibi genler arası varyantlar, gen ekspresyonunu veya düzenleyici elementleri etkileyebilir. . Bu genlerin çeşitli birincil işlevleri olsa da, varyantları çeşitli biyolojik yolları ince bir şekilde modüle edebilir, kolektif olarak genel fizyolojik direnci etkileyebilir ve potansiyel olarak pankreas fonksiyonunu ve kimotripsinojen b dahil olmak üzere sindirim enzimi aktivitesini yöneten karmaşık düzenleyici ağları etkileyebilir..^[7]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs8051363	CTRB1	blood protein amount chymotrypsinogen b measurement kin of IRRE-like protein 2 measurement chymotrypsin-like protease CTRL-1 measurement
rs4888362 rs775284288 rs113975127	BCAR1	chymotrypsinogen b measurement
rs117256701	CTRB1 - BCAR1	chymotrypsinogen b measurement
rs112452005 rs76087215	CHST6	chymotrypsinogen b measurement
rs117132064 rs140290238	CTRB2 - CTRB1	chymotrypsinogen b measurement
rs2519093	ABO	coronary artery disease venous thromboembolism hemoglobin measurement hematocrit erythrocyte count
rs55904741	TERF2IP - RNA5SP430	chymotrypsinogen b measurement
rs9926592 rs185231544 rs35498826	LDHD - ZFP1	chymotrypsinogen b measurement
rs1936806	RSPO3	blood urea nitrogen amount BMI-adjusted hip circumference BMI-adjusted waist-hip ratio chymotrypsinogen b measurement apolipoprotein A 1 measurement, apolipoprotein B measurement
rs78199250 rs147447398	RNA5SP430 - RPL18P13	chymotrypsinogen b measurement

References

[1] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.

[3] Willer, Cristen J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[4] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[5] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[6] Pare, Guillaume, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118.

[7] Benyamin, Beben, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-65.