Kronotip
Kronotip, bir bireyin belirli zamanlarda uyanık veya uykuda olmaya yönelik doğal yatkınlığını ifade eder ve genellikle uyku ile aktivite için tercih edilen zamanlama olarak tanımlanır. Bu, vücudun çeşitli fizyolojik süreçleri düzenleyen içsel 24 saatlik döngüsü olan sirkadiyen ritimdeki kararlı, bireysel bir farklılığı temsil eder. Erken uyanmayı ve uyumayı tercih eden "tarlakuşları" (sabah tipleri) ile geç uyanmayı ve uyumayı tercih eden "baykuşlar" (akşam tipleri) olarak yaygın şekilde kategorize edilse de, kronotip sürekli bir spektrumda bulunur.
Biyolojik Temel
Kronotipin biyolojik temeli, vücudun sirkadiyen saat sisteminde derinlemesine kök salmıştır. Hipotalamusun suprakiazmatik çekirdeğinde (SCN) bulunan ana saat, uyku-uyanıklık düzenlerini, hormon salgılanmasını, vücut sıcaklığını ve metabolizmayı düzenlemek için başta ışık-karanlık döngüleri olmak üzere çevresel ipuçlarıyla senkronize olur. Genetik faktörler, bir bireyin kronotipini belirlemede önemli bir rol oynar; "saat genlerindeki" varyasyonlar, bu iç ritimlerin zamanlamasını ve sağlamlığını etkiler. Bu genler, sirkadiyen döngüyü sürdüren moleküler geri bildirim döngülerinde yer alır.
Klinik Önemi
Kronotip, sağlığın ve esenliğin çeşitli yönlerini etkileyerek önemli bir klinik öneme sahiptir. Bir bireyin doğal kronotipi ile sosyal veya iş programı arasındaki, sıklıkla "sosyal jet lag" olarak adlandırılan uyumsuzluk, kronik uyku yoksunluğuna ve sirkadiyen uyumsuzluğa yol açabilir. Bu uyumsuzluk; metabolik bozukluklar (obezite ve tip 2 diyabet gibi), kardiyovasküler hastalık ve depresyon ile anksiyete gibi bazı ruh sağlığı durumları dahil olmak üzere çeşitli sağlık sorunları için artan risklerle ilişkilidir. Bir bireyin kronotipini anlamak, uyku bozuklukları ve diğer sağlık durumları için tedavi stratejilerini optimize etmede kritik öneme sahip olabilir.
Sosyal Önem
Kronotipin sosyal önemi, eğitim, iş ve sosyal aktiviteler dahil olmak üzere günlük yaşamın çeşitli yönlerine uzanmaktadır. Standart okul ve çalışma saatleri gibi geleneksel toplumsal yapılar, genellikle sabah tipleri lehine önyargılıdır ve akşam tiplerini dezavantajlı kılabilmektedir. Bu uyumsuzluk, doğal ritimleri toplumsal beklentilerle çelişen bireylerin akademik performansını, iş yeri verimliliğini ve genel yaşam kalitesini etkileyebilir. Farklı kronotipleri tanımak ve bunlara uyum sağlamak, daha kapsayıcı ve destekleyici ortamlar sağlayarak, tüm popülasyonda daha iyi sağlık sonuçlarını ve verimliliği teşvik edebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Kronotip araştırmaları, geniş ölçekli genetik çalışmalara özgü bir dizi metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaya tabidir. Mütevazı genetik etkileri tespit etme gücü, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için gereken kapsamlı çoklu test hesaba katıldığında, örneklem büyüklükleri tarafından sınırlanabilir.[1] Yetersiz istatistiksel güç, özellikle daha küçük kohortlarda, yeni genetik varyantların keşfini engelleyebilir veya etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir; bu da kapsamlı gen keşfi için daha büyük örneklemleri ve geliştirilmiş istatistiksel gücü gerektirir.[2] Ayrıca, genellikle HapMap gibi referans panellerine dayanan genotip imputasyonuna güvenilmesi, belirli bir kalite eşiğinin altındaki impute edilmiş SNP'ler veya eksik kapsama sahip olanlar ilgili genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırabileceği için hata potansiyeli taşır.[3] Farklı çalışmalar arasında bulguların replikasyonu başka bir zorluk teşkil etmektedir; çünkü spesifik SNP düzeyinde replikasyon eksikliği, aynı gen bölgesi dahil olsa bile, potansiyel olarak farklı SNP'lerin bilinmeyen bir nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliği içinde olması veya aynı gen içinde birden fazla nedensel varyantı yansıtması nedeniyle meydana gelebilir.[4] Çalışma tasarımındaki farklılıklar ve genetik varyasyonun kısmi kapsanması, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin replikasyon yeteneğini de sınırlayabilir.[1] Birçok çalışma popülasyon stratifikasyonunu azaltmak için genomik kontrol veya ana bileşen analizi kullansa da, bu düzeltmelere duyulan ihtiyaç, yeterince ele alınmazsa yanıltıcı ilişkilendirmelerin kalıcı riskini vurgulamaktadır.[5]
Fenotip Tanımı ve Ölçüm Değişkenliği
Farklı çalışma popülasyonlarında kronotipin kesin tanımı ve tutarlı ölçümü, genetik bulguların yorumlanabilirliğini ve karşılaştırılabilirliğini etkileyen önemli zorluklar teşkil etmektedir. Bazen onlarca yıla yayılan uzun dönemler boyunca ortalama ölçümlerden türetilen fenotipler, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve dinamik veya yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[1] Bu tür bir ortalama alma, aynı genetik ve çevresel faktörlerin geniş yaş aralıklarında özelliği etkilediğini zımnen varsayar; bu, doğru olmayabilecek ve kritik yaşa özgü gen etkilerini gizleyebilecek bir varsayımdır.[1] Dahası, zamanla farklı ölçüm ekipmanlarının veya metodolojilerinin kullanılması, değişkenliğe daha fazla katkıda bulunabilir ve ölçüm doğruluğunu azaltabilir.[1] Çalışmalar genellikle cinsiyet-birleşik analizler kullanır; bu, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir ve potansiyel olarak kronotipin genetik mimarisine dair eksik bir anlayışa yol açabilir.[6] Yaş, cinsiyet ve diğer fizyolojik durumlar gibi kovaryatların dikkatli bir şekilde ayarlanması, genetik etkileri izole etmek için çok önemlidir; kovaryat seçimi veya BMI gibi faktörlere göre tabakalandırma kararı ise ilişkilendirmeleri ortaya çıkarabilir veya gizleyebilir.[2] Bu durum, kronotip fenotiplerini tanımlarken ve analiz ederken dikkatle göz önünde bulundurulması gereken demografik, fizyolojik ve genetik faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.
Genellenebilirlik ve Çevresel Etkiler
Kronotip araştırmalarında, özellikle genetik çalışmalarda önemli bir sınırlama, bulguların genellenebilirliğidir ve bu durum büyük ölçüde çalışma kohortlarının demografik özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Birçok geniş ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermektedir ve bu durum, bulgularının diğer etnik gruplara ve farklı popülasyonlara uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Bu çeşitlilik eksikliği, popülasyona özgü genetik varyantların veya farklı allel frekanslarının yakalanamaması anlamına gelmektedir ve bu durum, kronotipin genetik temellerine ilişkin küresel düzeyde eksik veya yanlı bir anlayışa yol açabilir.
Ayrıca, çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin kronotip üzerindeki etkisi genellikle tam olarak araştırılmamıştır ve bu durum önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Genetik varyantların, fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkilediği ve etkilerinin çeşitli çevresel maruziyetler tarafından modüle edildiği bilinmektedir.[1] Bu karmaşık etkileşimlerin araştırılamaması, yaşam tarzı, diyet veya diğer çevresel koşullardan etkilenen önemli genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılabileceği veya etkilerinin yanlış tahmin edilebileceği anlamına gelmektedir.[1] Bazı çalışmalar çevresel homojenliğin önemini kabul etse veya yaş için kontrol sağlasa da, genlerin ve çevrenin kronotipi birlikte nasıl şekillendirdiğine dair kapsamlı bir anlayış, daha fazla araştırma gerektiren bir alan olmaya devam etmektedir.[4]
Varyantlar
Genetik varyantlar, bir bireyin kronotipini şekillendirmede, doğal olarak bir "sabah insanı" mı yoksa bir "akşam insanı" mı olmaya yatkın olduklarını etkileyerek önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, iç biyolojik saati, uyku-uyanıklık düzenlemesini ve bir bireyin uyku ve aktivite için tercih ettiği zamanlamayı topluca belirleyen çeşitli fizyolojik süreçleri etkileyebilir. Kesin mekanizmalar karmaşık olsa da, bu genetik temelleri anlamak, kronotip çeşitliliğinin biyolojik temelini aydınlatmaya yardımcı olur.
RGS16 (G-protein Sinyalizasyon Regülatörü 16) ve HCRTR2 (Hipokretin Reseptörü 2) gibi genler, sirkadiyen ritimlerin ve uykunun düzenlenmesinde merkezidir. RGS16, G-protein kenetli reseptörlerin anahtar bir negatif regülatörüdür ve ekspresyonunun sirkadiyen bir ritmi takip ettiği bilinmektedir, bu da iç saatin modülasyonunda doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir. rs1144566 ve rs509476 gibi varyantlar, bu ritmik süreçlerin zamanlamasını veya stabilitesini etkileyebilir, böylece bir bireyin kronotipini etkileyebilir.[7] Benzer şekilde, HCRTR2, uyanıklığı sürdürmek ve uyku-uyanıklık döngüsünü düzenlemek için gerekli olan hipokretin/oreksin sistemi için çok önemlidir. rs2653349 ve rs2653343 gibi varyasyonlar, reseptör duyarlılığını veya ekspresyonunu değiştirebilir, uyanıklık seviyelerini ve uyku eğilimini etkileyebilir, bu da bir bireyin tercih ettiği uyku ve uyanıklık saatlerini etkileyerek farklı kronotiplere katkıda bulunabilir.[6] Diğer genler arasında TOX3 (TOX Yüksek Hareketlilik Grubu Kutusu Aile Üyesi 3), PIGK (Fosfatidilinositol Glikan Çapa Biyosentezi Sınıf K), AK5 (Adenilat Kinaz 5) ve FTO (Yağ Kütlesi ve Obezite ile ilişkili protein) yer alır; bunların hepsi nöronal fonksiyon, hücresel metabolizma ve enerji homeostazında rol oynar ve hepsi sirkadiyen biyolojiye karmaşık bir şekilde bağlıdır. TOX3, nöronal gelişim ve sinaptik plastisite için önemli bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür. rs8051542 ve rs45512493 gibi varyantlar, nöral ağ aktivitesini etkileyebilir, potansiyel olarak etkileyebilir. PIGK ve AK5 temel hücresel süreçlere katkıda bulunur, AK5 hücresel enerji dengesini korumada rol oynar ki bu, sirkadiyen ritimlerle derinden bağlantılı bir süreçtir. Bu genlerdeki rs12040629, rs11162296 ve rs113240734 gibi varyasyonlar etkileyebilir. Ayrıca, FTO metabolizma ve obezite ile ilişkisiyle iyi bilinir ve rs1421085 ve rs11642015 dahil varyantları, metabolik yolları etkileyebilir. Metabolizma ve sirkadiyen saat arasındaki güçlü çift yönlü ilişki göz önüne alındığında, bu FTO varyantları enerji harcamasını, iştahı veya metabolik süreçlerin zamanlamasını değiştirerek kronotipi etkileyebilir, böylece uyku-uyanıklık tercihlerini etkileyebilir.[8] LINC02929 (uzun intergenik kodlamayan RNA), ALG10B (Alfa-1,2-mannoziltransferaz ALG10B), CPNE8 (Kopin 8), TRAF3IP1 (TRAF3 Etkileşen Protein 1) ve RNU6-234P (RNA, U6 Küçük Nükleer 234, Psödogen) de çeşitli genetik etkileri temsil eder. LINC02929'un gen ekspresyonunda düzenleyici bir rolü olması muhtemeldir ve rs10995201, rs7907439 ve rs12249410 gibi varyantlar, sirkadiyen zamanlama veya nöral yollarda yer alan genleri modüle edebilir.[9] ALG10B protein glikozilasyonunda rol oynar ve CPNE8 kalsiyum bağımlı bir sinyal proteinidir; her ikisi de nöronal fonksiyon ve sirkadiyen ritim düzenlemesi için temel hücresel süreçlere katkıda bulunur. rs1843888, rs12427164, rs7313852 ve rs7312879 gibi varyantlar, protein fonksiyonunu veya kalsiyum sinyalini değiştirerek kronotipi dolaylı olarak etkileyebilir.[10] Son olarak, TRAF3IP1 immün sinyalizasyon ve inflamasyonda rol oynar, bu da sirkadiyen ritimlerle etkileşebilir, psödogen RNU6-234P ise düzenleyici fonksiyonlara sahip olabilir. Bu bölgedeki rs80271258 varyantı, inflamatuar yolları veya gen regülasyonunu etkileyebilir, genel fizyolojik stabiliteyi veya iç zamanlama mekanizmalarının sağlamlığını etkileyerek kronotipteki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir.[2]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1144566 rs509476 |
RGS16 | circadian rhythm physical activity measurement chronotype measurement |
| rs10995201 rs7907439 rs12249410 |
LINC02929 | estrogen-receptor negative breast cancer breast carcinoma chronotype measurement |
| rs2653349 rs2653343 |
HCRTR2 | circadian rhythm daytime rest measurement chronotype measurement |
| rs8051542 rs45512493 |
TOX3 | luminal A breast carcinoma chronotype measurement |
| rs12040629 rs11162296 rs113240734 |
PIGK - AK5 | chronotype measurement |
| rs1421085 rs11642015 |
FTO | body mass index obesity energy intake pulse pressure measurement lean body mass |
| rs1843888 | ALG10B - CPNE8 | chronotype measurement |
| rs80271258 | TRAF3IP1 - RNU6-234P | chronotype measurement |
| rs12427164 rs7313852 |
ALG10B - CPNE8 | chronotype measurement |
| rs7312879 | CPNE8 | chronotype measurement |
Biyolojik Arka Plan
Karmaşık insan özelliklerini anlamak, genetik, moleküler ve fizyolojik mekanizmaların karmaşık etkileşimini çözümlemeyi içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile metabolomiğin birleşimi, vücudun metabolik yapısını etkileyen spesifik genetik varyantları tanımlamak için güçlü bir yaklaşım sunarak, genetik varyasyonun fonksiyonel sonuçlarına dair içgörüler sağlar.[8] Bu yaklaşım, bir bireyin benzersiz metabolik kapasitelerini yansıtan, ölçülebilir ara fenotipler olan "genetik olarak belirlenmiş metabotipler" kavramına odaklanır.[8] Genetik polimorfizmleri endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümleriyle ilişkilendirerek, araştırmacılar etkilenen biyokimyasal yolları ortaya çıkarabilir ve karmaşık biyolojik süreçlerin ve bunların sağlıkla olan ilişkisinin daha derinlemesine fonksiyonel bir anlayışını kazanabilirler.[8]
Metabolik Yollar Üzerindeki Genetik Etki
Genetik mekanizmalar, bir bireyin metabolik profilini şekillendirmede temel bir rol oynamakta olup, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) metabolik kapasitelerdeki varyasyonların temel belirleyicileri olarak hizmet etmektedir. Araştırmalar, endojen organik bileşiklerin değişmiş serum konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkili spesifik genetik varyantlar tanımlamış ve temel gen fonksiyonlarının metabolik süreçleri nasıl etkilediğini ortaya koymuştur.[8] Örneğin, lipit metabolizmasının iyi karakterize edilmiş enzimlerindeki polimorfizmlerin, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezini, kısa ve orta zincirli yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu ve trigliseritlerin parçalanmasını önemli ölçüde etkilediği gösterilmiştir.[8] Bu bulgular, genetik varyasyonların enzimatik aktiviteyi doğrudan nasıl modüle edebileceğini ve böylece karmaşık metabolik ağlar içindeki kritik adımları nasıl belirlediğini vurgulamaktadır.
Lipit metabolizmasının ötesinde, genetik varyantların karbonhidratlar ve amino asitler dahil olmak üzere diğer anahtar biyomoleküllerin homeostazını da etkilediği bilinmektedir.[8] Örneğin, spesifik genler ve bunların düzenleyici elemanları, enerji düzenlemesi için kritik öneme sahip olan glikoz ve insülin seviyelerini etkileyerek glikoz metabolizmasını etkileyebilir.[4] Benzer şekilde, demir taşınımı için gerekli olan transferrin gibi dolaşımdaki proteinlerin seviyeleri, TF ve HFE gibi genlerdeki varyantlardan önemli ölçüde etkilenir.[11] Bu örnekler, genetik yatkınlıkların, çeşitli biyokimyasal yolların verimliliğini ve kapasitesini etkileyen ve genel fizyolojik duruma katkıda bulunan belirgin metabolik fenotipler olarak nasıl ortaya çıktığının altını çizmektedir.
Moleküler Düzenleme ve Biyomolekül Homeostazı
Moleküler ve hücresel yollar, kritik proteinler, enzimler, reseptörler ve hormonların temel düzenleyiciler olarak görev almasıyla, vücuttaki biyomoleküllerin karmaşık dengesini düzenler. Bu bileşenlerin hassas kontrolü homeostazın sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir ve bozulmalar önemli fizyolojik değişikliklere yol açabilir. Örneğin, önemli bir inflamasyon belirteci olan C-reaktif protein (CRP) seviyeleri, CRP geni içindeki gen polimorfizmlerinden etkilenerek inflamatuar sinyal yollarıyla doğrudan bir genetik bağlantı olduğunu göstermektedir.[7] Benzer şekilde, tiroid uyarıcı hormon (TSH), lüteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve dehidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) gibi hormonlar, konsantrasyonları sıkı bir şekilde düzenlenen ve genetik etkilenmeye maruz kalabilen önemli sinyal molekülleridir.[12] Metabolik reaksiyonlar için katalizör görevi gören enzimler, genetik varyasyona özellikle duyarlıdır ve bu durum onların verimliliğini ve substrat özgüllüğünü değiştirebilir. Bu durum, genetik varyantların karaciğer enzim seviyeleri üzerindeki etkisinde belirgindir ve organın metabolik sağlığını ve detoksifikasyon yeteneklerini yansıtır.[3] Enzimler ve hormonların ötesinde, kemik sağlığında rol oynayan ve K vitamini durumu tarafından etkilenen osteokalsin gibi yapısal bileşenler ve diğer proteinler de fizyolojik işlevleri yöneten karmaşık düzenleyici ağlara katkıda bulunur.[7] Bu kritik biyomoleküllerin kolektif eylemi ve genetik modülasyonu, hücresel işlevlerin optimal parametreler içinde çalışmasını sağlar; herhangi bir sapma potansiyel olarak homeostatik dengesizliklere yol açabilir.
Organ-Sistemik Etkileşimler ve Sağlık Sonuçları
Genetik ve moleküler varyasyonların etkisi, doku ve organ düzeyindeki biyolojiye yansır ve genel sağlığı etkileyebilecek sistemik sonuçlar olarak ortaya çıkar. Farklı organlar kendilerine özgü metabolik işlevler sergiler ve bu organların etkileşimleri sistemik dengeyi korumak için kritik öneme sahiptir. Örneğin karaciğer, lipit metabolizmasının merkezindedir ve karaciğer enzimlerini etkileyen genetik varyantlar, total kolesterol, HDL ve trigliseritler dahil olmak üzere dolaşımdaki lipit seviyelerini etkileyebilir.[13] Lipit profillerindeki bu tür değişiklikler, dislipidemi ve koroner kalp hastalığı gibi durumların riskiyle doğrudan ilişkilidir ve organa özgü metabolik süreçlerin sistemik etkisini gözler önüne sermektedir.[13] Metabolik organların yanı sıra, diğer sistemler de sistemik etkileri olan genetik olarak etkilenmiş varyasyonlar gösterir. Endokrin sistem, TSH, LH, FSH ve DHEAS gibi hormonların üretimi ve düzenlenmesi yoluyla büyüme, metabolizma ve üreme üzerinde geniş kapsamlı bir etki gösterir.[12] Genetik faktörlerce yönlendirilebilen bu hormonlardaki varyasyonlar, geniş sistemik etkilere neden olabilir. Ayrıca, hemoglobin seviyeleri, kırmızı kan hücresi sayısı ve trombosit agregasyonu gibi hematolojik fenotipler de genetik etkiye maruz kalır ve kanın oksijen taşıma kapasitesi ile pıhtılaşma özelliklerini etkiler.[6] Bu örnekler, genetik varyantların, belirli dokular veya organlar içindeki özgül biyomolekülleri ve yolları etkileyerek, sistemik homeostazı bozan ve çeşitli yaygın hastalıkların patogenezine katkıda bulunan ardışık etkilere nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Genetik Olarak Belirlenmiş Metabotipleler ve Hastalık Patogenezi
"Genetik olarak belirlenmiş metabotipler" kavramı, genetik varyasyonların işlevsel fizyolojik farklılıklara nasıl dönüştüğünü ve hastalık patogenezine nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için merkezi bir öneme sahiptir.[8] Bu metabotipler, bireyin genotipinden doğrudan etkilenen, serum gibi vücut sıvılarındaki metabolit profillerinin ölçülebilir miktarları olan ara fenotipleri temsil eder.[8] Araştırmacılar, temel metabolitlerin (lipitler, karbonhidratlar veya amino asitler) homeostazını değiştiren genetik varyantları tanımlayarak, kompleks hastalıkların altında yatan genetiğe dair işlevsel bir anlayış kazanabilirler.[8] Örneğin, spesifik genetik varyantlar yetişkin ve çocukluk çağı obezitesiyle ilişkilendirilmiş, genetik yatkınlık, metabolik değişiklikler ve önemli bir halk sağlığı sorunu arasında doğrudan bir bağlantıyı ortaya koymuştur.[7] Bu genetik olarak belirlenmiş metabotiplerin incelenmesi, yaygın hastalıkların mekanizmalarını ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık karşılıklı etkileşimini keşfetmek için biyokimyasal bir bakış açısı sunar.[8] Genetik varyantların neden olduğu metabolik homeostazdaki bozulmalar, koroner arter hastalığı riskini artıran lipit seviyelerindeki bir dengesizlik olan dislipidemi gibi patofizyolojik süreçlere yol açabilir.[13] Sonuç olarak, ileri metabolomik ve GWAS aracılığıyla insan metabolik ağının ve ilişkili genetik varyantlarının detaylı bir şekilde incelenmesi, bireyin benzersiz genetik ve metabolik profiline göre uyarlanmış kişiselleştirilmiş sağlık hizmetleri ve beslenme stratejilerinin önünü açmayı vaat etmektedir.[8] Sağlanan bağlam göz önüne alındığında, 'kronotip' veya klinik önemi hakkında herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, 'kronotip' için bir "Klinik Önemi" bölümü, yalnızca sağlanan araştırma materyallerine dayanarak oluşturulamaz.
References
[1] Vasan RS. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. S1, 2007, p. S2. PMID: 17903301.
[2] Kathiresan S et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 101-5. PMID: 19060906.
[3] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, 2008.
[4] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, 2009.
[5] Dehghan, A., et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-1961.
[6] Yang Q. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. S1, 2007, p. S9. PMID: 17903294.
[7] Benjamin EJ. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. S1, 2007, p. S11. PMID: 17903293.
[8] Gieger C. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282. PMID: 19043545.
[9] O'Donnell CJ. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. S1, 2007, p. S1. PMID: 17903303.
[10] Wallace C. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49. PMID: 18179892.
[11] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, 2009.
[12] Hwang SJ. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. S1, 2007, p. S10. PMID: 17903292.
[13] Aulchenko, Y. S., et al. "Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts." Nat Genet, 2008.