Kronik Yaygın Ağrı
Yaygın kronik ağrı (CWP), vücudun çeşitli bölgelerinde sürekli ağrı ile karakterize, yaygın ve karmaşık bir hastalıktır. Genel popülasyonun yaklaşık %10’unu etkiler ve kadınlarda erkeklere göre yaklaşık iki kat daha sık görülür; kanıtlar, kadınların termal ve basınç uyaranlarına karşı daha düşük ağrı toleransına sahip olabileceğini düşündürmektedir.[1] YKA’nın önemli prevalansı ve etkisi, sağlık hizmetleri maliyetlerine katkıda bulunarak ve yaşam kalitesini etkileyerek, klinik ve sosyal önemini vurgulamaktadır.[2]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kronik yaygın ağrının etiyolojisinin, çevresel ve genetik faktörlerin bir kombinasyonunu içerdiği anlaşılmaktadır; ikiz çalışmaları, genetik etkilerin KYA oluşumundaki varyansın %48-52’sini oluşturduğunu tahmin etmektedir.[1] Erken genetik araştırmalar genellikle aday gen çalışmalarını içeriyordu; dopamin ve serotonin gibi nörotransmisyon yollarıyla ve hipotalamik-pituiter-adrenal ekseniyle ilgili genlerdeki polimorfizmleri araştırıyordu.[1]Bazı ilişkiler bulunsa da, sonuçlar genellikle mütevazı örneklem büyüklükleri ve incelenen ağrı fenotiplerinin çeşitli doğası nedeniyle tutarsızdı.[1]Daha yakın zamanlarda, geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), önceden var olan hipotezler olmaksızın genetik varyantları belirlemek için kullanılmıştır ve ağrı gibi karmaşık özelliklerde rol oynayan yeni genleri ortaya çıkarmak için güçlü bir yaklaşım sunmaktadır.[3] GWAS verilerinin bir meta-analizi, kromozom 5p15.2 üzerinde, CCT5 (şaperonin içeren-TCP1-kompleks-5) ve FAM173B genlerinin yakınında bulunan rs13361160 genetik varyantını KYA ile ilişkili olarak tanımlamıştır. rs13361160 ’in minör C-alleli, %30 daha yüksek KYA riski ile bağlantılıydı.[1] Enflamatuvar ağrının fare modellerinde yapılan ileri araştırmalar, lomber omurilikte Cct5 ve Fam173b’nin artmış ekspresyon seviyelerini göstermiştir ve bu genlerin birincil duyusal nöron yanıtlarından ziyade spinal merkezi ağrı işlemesinde rol oynadığını düşündürmektedir.[1]Ağrı ile ilişkili olarak sıklıkla çalışılan diğer genler arasındaCOMT (katekol-O-metiltransferaz), GCH1 (GTP siklo-hidrolaz 1) ve OPRM1 (mü opioid reseptörü) bulunmaktadır. Örneğin, COMT varyantı rs4680 (V158M), termostabilite üzerindeki etkisi nedeniyle azalmış enzimatik aktivite ve artmış ağrı hassasiyeti ile ilişkilidir.[1] rs10483639 , rs4411417 veya rs752688 gibi GCH1’deki varyantlar daha az ağrı ile ilişkilendirilirken,OPRM1 varyantı rs599548 artmış ağrı ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bununla birlikte, birçok aday gen varyantı için tutarlı anlamlı ilişkilerin çalışmalar arasında gösterilmesi zor olmuştur.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, KYA genellikle Fibromiyalji için kullanılanlara benzer kriterler kullanılarak tanımlanır ve vücudun sol ve sağ tarafları, bel üstü ve altı ve eksenel iskelet dahil olmak üzere belirli bölgelerinde ağrı gerektirir.[1]Ağrı fenotiplerinin heterojenliği, genetik çalışmalar için bir zorluk teşkil etmektedir. Gelecekteki araştırmalar, ağrıyı, ağrı duyarlılığını ve sıcaklık veya basınç eşiklerini ölçmek veya yalnızca anketlerden bildirilen ağrıya güvenmek yerine, fonksiyonel MRG’leri kullanmak gibi daha objektif, kantitatif alt fenotiplere ayırmaktan fayda sağlayabilir.[1] Bu yaklaşım, ağrının belirli yönleriyle ilişkili genetik lokusları tanımlama gücünü artırmayı amaçlamaktadır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kronik yaygın ağrı, yüksek prevalansı ve bireylerin yaşamları ve sağlık sistemleri üzerindeki derin etkisi nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. KYA’nın kalıcı doğası, önemli ölçüde sakatlığa, yaşam kalitesinin düşmesine ve sağlık hizmetlerinden yararlanma ve üretkenlik kaybı yoluyla önemli ekonomik yüke yol açabilir.[2] KYA’nın genetik ve biyolojik temellerini anlamak, etkilenen bireylerin acısını hafifletmek ve sonuçlarını iyileştirmek için daha etkili tanı araçları, hedefe yönelik tedaviler ve önleyici stratejiler geliştirmek açısından çok önemlidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Kronik yaygın ağrı üzerine yapılan araştırmalar, bulguların yorumlanabilirliğini ve genellenebilirliğini etkileyebilecek doğal metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Ağrı fenotipleri için aday genleri araştıran önceki çalışmaların çoğu, nispeten mütevazı örneklem büyüklükleri ile gerçekleştirildi, bu da istatistiksel güçlerini sınırladı ve tutarsız sonuçlara ve yetersiz replikasyona katkıda bulundu.[1]Daha büyük meta-analizlerde bile, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için 1,22 odds oranı gibi küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için güç mütevazı kalabilir; bu da %20 veya daha yüksek minör allel frekansına sahip SNP’ler için, daha küçük, ancak biyolojik olarak ilgili genetik etkilerin varlığını dışlamayı zorlaştırmaktadır.[1] Bu zorluk, mevcut genotipleme platformlarının bilinen yaygın genetik varyasyonların yalnızca yaklaşık üçte ikisini yakalaması gerçeğiyle daha da artmakta ve potansiyel olarak yanlış keşifler veya kaçırılan ilişkiler riskinin artmasına yol açmaktadır.[3] Dahası, analizler şişirilmiş istatistiksel güç hesaplamalarına tabi olabilir ve keşif çalışmalarında Tip I hataları (yanlış pozitifler) ve replikasyon çalışmalarında Tip II hataları (yanlış negatifler) olasılığı tamamen göz ardı edilemez.[4]
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları”Kronik yaygın ağrının karmaşık ve çok yönlü doğası, fenotipik tanımı ve ölçümünde önemli zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Ağrı, etkilenen popülasyonlar içinde önemli fenotipik heterojeniteye katkıda bulunan çeşitli etiyolojik yollarla karakterize edilen oldukça karmaşık bir özelliktir.[1]Çalışmalar genellikle anketlere ve ağrı haritalamasına dayalı geniş klinik tanımlara dayanmaktadır; bu tanımlar pratik olmakla birlikte, sıcaklık veya basınca karşı ağrı duyarlılık eşikleri veya fonksiyonel MRG verileri gibi daha ayrıntılı veya objektif kantitatif alt fenotipleri yakalayamadıkları için gerçek ağrı yatkınlık allellerini gözden kaçırabilir.[1]Ayrıca, kontrol gruplarında ağrı durumuyla ilgili verilerin olmaması, kronik yaygın ağrı tanısı almamış kişilerin hala tedavi edilmemiş ağrı yaşayabileceği ve dolayısıyla gözlemlenen genetik ilişkileri sulandırabileceği yanlış sınıflandırmaya yol açabilir.[5]Romatoid artritli olanlar gibi potansiyel alt gruplara göre sınıflandırmak yerine, tüm vakaları birlikte analiz etme kararı, ortak bir nihai yol hipotezini amaçlarken, farklı ağrı etiyolojileriyle ilgili belirli genetik lokusları belirleme gücünü de azaltabilir.[1]
Genellenebilirlik ve Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Faktörler”Kronik yaygın ağrı araştırmalarındaki bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma kohortlarının demografik özellikleri ile sınırlıdır. Meta-analizler de dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik ilişkilendirme çalışması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır ve bu da sonuçların diğer etnik gruplara ne ölçüde yansıtılabileceğini sınırlamaktadır.[1]Bu, kritik bir sınırlamadır, çünkü ağrı yanıtları, analjezik etkinlik ve genetik varyasyonların farklı etnik popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterdiği bilinmektedir.[3] Ek olarak, mevcut genetik araştırmaların kapsamı genellikle yaygın genetik varyantlarla sınırlıdır ve bu da kopya sayısı varyasyonları (CNV’ler) veya karmaşık özelliklere giderek daha önemli katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilen kodlamayan RNA’ların düzenleyici rolleri gibi diğer önemli genetik varyasyon biçimlerini potansiyel olarak kaçırmaktadır.[3] İnsan biyolojisi ve genom hakkındaki mevcut anlayışımız ayrıca, araştırılabilecek aday genlerin kapsamlı listesini de kısıtlamaktadır ve bu da kronik yaygın ağrının kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmının, bu incelenmemiş genetik faktörler ve çevresel veya gen-çevre etkileşimlerinin potansiyel etkisi nedeniyle açıklanamamış olabileceğini düşündürmektedir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin kronik yaygın ağrıya yatkınlığında önemli bir rol oynar; bu karmaşık durum birçok gen tarafından etkilenir.[1] Bunlar arasında, kromatin yeniden şekillenmesini ve RNA işlemesini etkileyen varyantlar, örneğin KDM4F ve SRSF8 ile ilişkili rs78164056 , ağrı yolları için kritik olan gen ekspresyon modellerini modüle edebilir.KDM4F, epigenetik düzenlemede yer alan bir lizin demetilazı kodlarken, SRSF8 alternatif uçbirleştirme işleminde işlev görür; her ikisi de nörotransmisyon veya inflamatuar yanıtlarda yer alan proteinlerin üretimini ve işlevini değiştirebilir. Benzer şekilde, LARP4 ve DIP2B ile bağlantılı rs149091311 varyantı, sırasıyla mRNA stabilitesini ve nöronal gelişimi etkileyebilir, böylece protein sentezinin hassas kontrolünü ve ağrı sinyallerini işlemede esas olan sinir devrelerinin oluşumunu etkileyebilir.[1] Diğer varyantlar, ASAP2’deki rs34057310 ve WDR70’deki rs34698918 dahil olmak üzere, hücre sinyalleşmesi ve protein etkileşim ağlarının kronik ağrıdaki potansiyel katılımını vurgulamaktadır. ASAP2 (ArfGAP With SH3 Domain, Ankyrin Repeat And PH Domain 2), hücre göçü ve aktin sitoiskelet dinamiğinde yer alır; bu süreçler nöronal plastisiteyi ve bağışıklık hücresi işlevini etkileyebilir ve her ikisi de ağrının kronikleşmesiyle ilgilidir. WDR70(WD Repeat Domain 70), çoklu WD40 tekrarlarına sahip bir proteindir ve genellikle çeşitli hücresel yollarda protein-protein etkileşimlerine aracılık eder, bu da ağrı algısına katkıda bulunan sinyal iletim kaskadlarını modüle etmedeki rolünü düşündürür. Ayrıca,PLCG2’deki (Fosfolipaz C Gama 2) rs56117891 varyantı özellikle önemlidir, çünkü PLCG2bağışıklık hücresi sinyalleşmesinde ve inflamatuar yanıtlarda önemli bir enzimdir ve aktivitesindeki değişiklikler nöroinflamasyonu ve ağrı duyarlılığını önemli ölçüde etkileyebilir.[1]Bu yolların düzensizliği, kronik yaygın ağrı hastalarında sıklıkla gözlemlenen artmış ağrı hassasiyetine katkıda bulunabilir.[1] Kalsiyum homeostazını ve gen düzenlemesini etkileyen varyantlar, örneğin CASR’deki (Kalsiyum Algılayıcı Reseptör) rs9821958 , kronik yaygın ağrıyı da etkileyebilir. CASR, duyusal nöronlar ve bağışıklık hücreleri dahil olmak üzere çeşitli dokularda eksprese edilir ve burada nörotransmitter salınımını ve inflamatuar mediatör üretimini modüle ederek düzensizliğini değişmiş ağrı eşiklerinde potansiyel bir faktör haline getirir. Ek olarak,rs35020435 , psödogenler ENPP7P9 ve RPS3AP16ile ilişkili olması, ağrıda kodlanmayan RNA mekanizmaları için bir rol olduğunu düşündürmektedir. Psödogenler tipik olarak proteinleri kodlamasa da, fonksiyonel karşılıklarının ekspresyonunu düzenleyebilir veya düzenleyici RNA’lar üretebilir, böylece ağrı ile ilgili hücresel süreçleri, örneğin nöronal işlevi veya bağışıklık yanıtlarını dolaylı olarak etkileyebilir.[1]Bu genetik faktörlerin karmaşık etkileşimi, kronik ağrı durumlarının karmaşık etiyolojisinin altını çizmektedir.[1] Son olarak, hücre yapışmasını, sinyalleşmesini ve nöronal gelişimi etkileyen genetik varyasyonlar da rol oynamaktadır. CDON’daki (Cell Adhesion Molecule Related to Drosophila Ornithine Carboxylase) rs10893460 varyantı önemlidir, çünkü CDONhücre yapışmasında ve sinyalleşmesinde, özellikle sinir gelişimi ve doku onarımında rol oynar; bu da ağrı işleme devrelerinin düzgün oluşumu ve işlevi için çok önemlidir. Benzer şekilde,MAP2K4 ve LINC00670 ile bağlantılı rs4792257 ve LINC02889 ve SNX13 ile ilişkili rs55728567 , hem protein kodlayan genlerin hem de uzun kodlanmayan RNA’ların (lncRNA’lar) katılımını vurgulamaktadır. MAP2K4, nosiseptif nöronlarda stres yanıtları ve inflamasyon için kritik olan JNK sinyal yolunun önemli bir bileşenidir, LINC00670 ve LINC02889 gibi lncRNA’lar ise gen ekspresyonunu çeşitli seviyelerde düzenler ve potansiyel olarak hücresel ağrılı uyaranlara yanıtını ince ayar yapar. Membran trafiğinde yer alan SNX13(Sorting Nexin 13), ağrı reseptörlerinin lokalizasyonunu ve aktivitesini etkileyebilir ve toplu olarak bir bireyin kronik yaygın ağrı geliştirme yatkınlığına katkıda bulunabilir.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Kronik Yaygın Ağrının Tanımı
Section titled “Kronik Yaygın Ağrının Tanımı”Kronik yaygın ağrı (CWP), birden fazla vücut bölgesinde hissedilen kalıcı ağrı ile karakterize, yaygın ve karmaşık bir rahatsızlıktır. Genel popülasyonun yaklaşık %10’unu etkiler ve tahmini kalıtılabilirliği %48 ila %52 arasında değişen önemli bir genetik bileşen sergiler.[1] CWP kadınlarda, erkeklerde gözlemlenen oranın yaklaşık iki katı sıklıkta görülür; bu fark, termal ve basınç ağrısı toleransındaki farklılıklarla potansiyel olarak bağlantılıdır.[1]Kavramsal olarak, KYA’nın, genellikle lokal yaralanmalar, osteoartrit (OA) veya romatoid artrit (RA) gibi çeşitli ayrık uyaranlarla başlatılabilen ikinci derece spinal nöronların duyarlılaşması yoluyla, merkezi bir ağrı durumunun oluşmasından kaynaklandığı anlaşılmaktadır.[1] Bununla birlikte, bu tür başlangıç uyaranlarına maruz kalan çoğu bireyin KYA geliştirmediğini belirtmek önemlidir; bu da yatkınlık faktörlerinin karmaşık bir etkileşimini gösterir.[1]
Operasyonel Tanımlar ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Operasyonel Tanımlar ve Ölçüm Yaklaşımları”Araştırma ve klinik amaçlar için, kronik yaygın ağrı, ağrının dağılımını belirleyen belirli kriterlerle operasyonel olarak tanımlanır. Genetik ilişkilendirme çalışmalarında kullanılan yaygın bir tanım, deneklerin vücudun sol tarafında, vücudun sağ tarafında, belin üstünde, belin altında ve aksiyal iskelette ağrı bildirmesini gerektirir; bu, Amerikan Romatoloji Koleji’nin yerleşik Fibromiyalji Kriterleri ile uyumludur.[1]Bu tanım genellikle, öznel raporlara dayanır ve sıklıkla anketler veya ağrı homunkulileri aracılığıyla toplanır; bu, ağrıyı kendi bildirdiği konum ve süreye göre kategorize eder.[1]Bu klinik tanımlar yaygın olarak kullanılsa da, gelecekteki ağrı araştırmaları, ağrı fenotipini kantitatif alt fenotiplere ayırarak, ağrı hassasiyeti ve sıcaklık veya basınç eşikleri gibi daha objektif ölçümleri dahil ederek ve ağrılı uyaranlara fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) yanıtlarını inceleyerek hassasiyeti artırmayı amaçlamaktadır.[1] Bu tür çalışmalarda, kontrol grupları, vakalardan net bir ayrım sağlamak için KYA’lı ve analjezik kullanan bireyleri dışlamak üzere dikkatlice seçilir.[1]
Fenotipik Heterojenite ve Sınıflandırma Zorlukları
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Sınıflandırma Zorlukları”Kronik yaygın ağrı, önemli fenotipik heterojeniteye katkıda bulunan çeşitli etiyolojik yollarla karakterize, oldukça karmaşık bir özellik olarak kabul edilmektedir.[1]Bu karmaşıklık, sınıflandırma için zorluklar yaratmaktadır, çünkü KYA çeşitli durumları kapsayabilir veya onlarla örtüşebilir ve eklem dışı ağrıya karşı ekleme özgü ağrı gibi farklı ağrı türlerinin dahil edilmesi daha fazla değişkenlik oluşturabilir.[1]Araştırmacılar, örneğin romatoid artrit bağlamında ortaya çıkan KYA’lı bireyler gibi farklı fenotip alt gruplarının potansiyelini kabul etmektedir ve bu grupların sınıflandırılması, belirli genetik lokusları tanımlama gücünü artırabilir.[1]Bu kabul edilen heterojeniteye rağmen, bazı çalışmalar çeşitli başlatıcı uyaranların sonunda merkezi ağrı duyarlılığını içeren ortak bir nihai yolda birleştiği hipotezine dayanarak tüm KYA vakalarını birlikte analiz etmeyi tercih etmektedir.[1] Bu yaklaşım, KYA’nın nüanslı klinik sunumlarını kabul ederken, daha geniş genetik etkileri tanımlamayı amaçlamaktadır.
Klinik Sunum ve Tanısal Tanım
Section titled “Klinik Sunum ve Tanısal Tanım”Kronik yaygın ağrı (CWP), vücudun birden fazla bölgesinde hissedilen kalıcı ağrı ile karakterizedir ve özellikle vücudun sol tarafında, sağ tarafında, belin üstünde, belin altında ve aksiyal iskelette bulunan ağrı olarak tanımlanır.[1] Bu klinik tanım, Amerikan Romatoloji Koleji’nin fibromiyalji kriterleriyle uyumludur.[1] Bu bozukluk, genel popülasyonun yaklaşık %10’unu etkilemekte ve önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir.[1]KYA, akut yaralanma veya osteoartrit (OA) veya romatoid artrit (RA) gibi diğer ağrı durumları gibi başlangıçtaki lokal bir ağrı uyarısından kaynaklanabilse de, etkilenen bireylerin yalnızca bir alt kümesi kronik yaygın ağrı geliştirmektedir, bu da karmaşık bir etiyolojiye işaret etmektedir.[1]
Fenotipik Heterojenite ve Katkıda Bulunan Faktörler
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Katkıda Bulunan Faktörler”Kronik yaygın ağrının sunumu, çeşitli etiyolojik yolların etkisiyle önemli fenotipik heterojenite sergiler.[1] Prevalansta belirgin bir cinsiyet farkı vardır; kadınların KYA yaşama olasılığı yaklaşık iki kat daha fazladır ve erkeklere kıyasla termal ve basınç ağrısına karşı daha düşük bir tolerans gösterirler.[1]Bu değişkenlik, altta yatan farklı mekanizmaların duruma katkıda bulunduğunu ve potansiyel olarak ikinci derece spinal nöronların duyarlılaştırılması yoluyla merkezi bir ağrı durumuna yol açan ortak bir son yolu içerdiğini düşündürmektedir.[1] Genetik faktörler önemli bir rol oynamaktadır; tahmini kalıtılabilirliğin %48-52 olması, KYA geliştirme konusunda güçlü bir kalıtsal yatkınlığa işaret etmektedir.[1]
Değerlendirme Yaklaşımları ve Genetik Bulgular
Section titled “Değerlendirme Yaklaşımları ve Genetik Bulgular”Kronik yaygın ağrının klinik değerlendirmesi öncelikle subjektif raporlara dayanır ve genellikle ağrının dağılımını haritalamak için anketler ve ağrı homunculus araçları kullanılır.[1]Bununla birlikte, ağrı duyarlılığını ve sıcaklık veya basınç eşiklerini değerlendirmek ve fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRI) kullanmak gibi daha kantitatif ve potansiyel olarak objektif ağrı ölçümlerine yönelik kabul görmüş bir ihtiyaç vardır.[1] Genetik araştırmalar, CCT5 ve FAM173B yakınındaki rs13361160 ’ın minör C-alleli gibi, KYA riskinin artmasıyla ilişkili varyantları tanımlamıştır.[1] Ayrıca, COMT, GCH1 ve OPRM1gibi genlerin ağrı fenotiplerinde rol oynadığı veCOMT’deki rs4680 ’in varyant alleli veya OPRM1’deki rs599548 ’in minör alleli gibi spesifik allellerin, değişen ağrı duyarlılığı ve opioid yanıtlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir.[1]İnflamatuvar ağrı fare modellerinde lomber omurilikteCct5 ve Fam173b’nin ekspresyon seviyelerinin de yukarı regüle olduğu gözlemlenmiştir ve bu da potansiyel moleküler biyobelirteçlere işaret etmektedir.[1]
Yaygın Kronik Ağrının Nedenleri
Section titled “Yaygın Kronik Ağrının Nedenleri”Yaygın kronik ağrı (CWP), genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve altta yatan biyolojik mekanizmaların bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık ve yaygın bir rahatsızlıktır. Araştırmalar, CWP oluşumundaki varyansın yaklaşık yarısının genetik faktörlere atfedilmesiyle önemli bir kalıtsal bileşene işaret etmektedir.[1] Bu, çeşitli biyolojik ve dış etkilerin etkileşimini içeren çok yönlü bir etiyolojiyi düşündürmektedir.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Moleküler Mekanizmalar”Genetik faktörler, bireyin kronik yaygın ağrıya yatkınlığında önemli bir rol oynar ve kalıtılabilirliğin %48 ile %52 arasında olduğu tahmin edilmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CWP ile ilişkili yaygın genetik varyantların belirlenmesinde etkili olmuş ve bunun poligenik yapısını vurgulamıştır. Örneğin, 5p15.2 kromozomu üzerinde, CCT5 (şaperonin içeren-TCP1-kompleks-5) ve FAM173B genlerinin yakınında bulunan rs13361160 ’ın minör C-alleli ile anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Bu varyant, CWP riskinin artmasıyla bağlantılıdır ve inflamatuvar ağrıya sahip fare modellerinde yapılan çalışmalar, lomber spinal kordda Cct5 ve Fam173b’nin artmış ekspresyonunu göstermekte ve bunların ağrı yollarında rol oynadığını düşündürmektedir.[1] Ayrıca, CCT5’teki mutasyonlar, kalıtsal duyusal nöropati gibi ağrı ile ilişkili durumların Mendel formlarında rol oynamış ve duyusal fonksiyondaki kritik rolünü vurgulamıştır.[1] Geniş genomik bölgelerin ötesinde, nörotransmisyon ve stres yanıtı yollarında yer alan spesifik aday genler de araştırılmıştır. Dopamin gibi nörotransmitterleri parçalayan bir enzimi kodlayan COMT (katekol-O-metiltransferaz) geni, en çok çalışılanlardan biridir. Bir varyant olan rs4680 (V158M), enzimatik aktivitenin azalmasıyla ilişkilidir ve bu da potansiyel olarak ağrı hassasiyetinin artmasına neden olabilir.[1] GCH1 (GTP siklo-hidrolaz 1) ve OPRM1(mü opioid reseptörü) gibi diğer genler de ağrı fenotipleriyle ilişkiler göstermektedir; burada spesifik minör alleller ağrı algısını azaltabilir veya artırabilir.[1]Ağrının genel genetik yapısı karmaşıktır, birden fazla gen polimorfizmini ve potansiyel olarak kopya sayısı varyasyonları (CNV’ler) gibi diğer DNA varyasyonlarını içerir ve bunların her biri bireyin ağrı hassasiyetine ince bir şekilde katkıda bulunur.[3]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Kronik yaygın ağrı, çevresel faktörlerin gelişimine ve sunumuna önemli ölçüde katkıda bulunduğu karmaşık bir özellik olarak kabul edilmektedir.[1], [3]Dış tetikleyiciler ve yaşam tarzı seçimleri, ağrı duyarlılığını modüle etmek için bireyin genetik altyapısıyla etkileşime girebilir. Örneğin, travma ve işle ilgili ağrı sendromları önemli risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.[6] KYA prevalansı demografik farklılıklar da göstermekte olup, kadınlarda erkeklere kıyasla yaklaşık iki kat daha yüksektir.[1]Dahası, ağrı tepkilerindeki varyasyonlar ve altta yatan genetik yapılar etnik popülasyonlar arasında farklılık göstermekte, bu da çeşitli çevresel ve toplumsal faktörlerin bu farklılıkların şekillenmesinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[3]
Genler ve Çevrenin Karmaşık Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevrenin Karmaşık Etkileşimi”Kronik yaygın ağrının etiyolojisi, genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki dinamik etkileşimin bir sonucu olarak daha iyi anlaşılmaktadır. Ağrı hassasiyeti ve tepkilerindeki bireysel farklılıklar, çok sayıda gen polimorfizminin ve çevresel faktörün toplu olarak nörolojik yolları ve ağrı işlemeyi etkilediği karmaşık bir ağdan kaynaklanmaktadır.[3] CWP için spesifik gen-çevre etkileşimleri aktif bir araştırma alanı iken, genel anlayış genetik kırılganlıkların belirli çevresel tetikleyiciler tarafından ortaya çıkarılabileceği veya şiddetlenebileceğidir. Bu etkileşim, bir genetik risk faktörünün varlığının KYA gelişimini garanti etmediğini, bunun yerine belirli dış etkilerle birleştiğinde duyarlılığı artırdığını vurgulamaktadır.
Fizyolojik Katkılar ve Komorbiditeler
Section titled “Fizyolojik Katkılar ve Komorbiditeler”Kronik yaygın ağrının (KYA) ortaya çıkışı genellikle fizyolojik süreçlerdeki değişiklikleri içerir ve birlikte görülen tıbbi durumlardan etkilenebilir. CWP için önerilen temel fizyolojik mekanizma, ikinci derece spinal nöronların duyarlılaşmasını içeren merkezi bir ağrı durumunun gelişmesidir.[1]Bu merkezi duyarlılaşma, ağrı uyaranlarının daha yüksek algılanmasına ve ağrının vücuda daha geniş bir şekilde yayılmasına yol açabilir. Enflamatuvar süreçler de rol oynar; bu durum, inflamatuvar ağrı sırasında omurilikteCct5 ve Fam173b gibi genlerin artan ekspresyonunu gösteren çalışmalarla kanıtlanmıştır.[1]Romatoid artrit (RA) gibi kronik sistemik inflamatuvar bozukluklar gibi komorbid durumlar, KYA’nın klinik tablosunu daha da karmaşık hale getirebilir, ancak bunların doğrudan nedensel bağlantısı veya KYA prevalansı üzerindeki etkisi dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.[1]
Genetik Temel ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Temel ve Düzenleyici Mekanizmalar”Kronik yaygın ağrı (CWP), ikiz çalışmaları kalıtılabilirliğini %48-52 olarak tahmin eden, önemli bir genetik bileşene sahip karmaşık bir hastalıktır.[1] Bu güçlü genetik etki, altta yatan genetik yapıyı anlamanın önemini vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CWP ile ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamıştır; özellikle kromozom 5p15.2 üzerindeki rs13361160 ’ın minör C-alleli, CWP riski %30 daha yüksek olmasıyla bağlantılıdır.[1] Bu varyantın CCT5 (şaperonin içeren-TCP1-kompleksi-5) ve FAM173Bgenlerine yakın konumu, bu genlerin özelliğe katkıda bulunan moleküler ve hücresel yollara katılımını düşündürmektedir. Tek nükleotid polimorfizmlerinin ötesinde, kodlama yapmayan RNA’lar ve kopya sayısı varyasyonları (CNV’ler) gibi diğer genetik varyasyon biçimleri de, ağrı gibi karmaşık fenotiplerde gen ekspresyon modellerini ve hücresel fonksiyonları etkileyebilecek kritik düzenleyici unsurlar olarak kabul edilmektedir.[3] Bu genetik faktörlerin etkileşimi, farklı etiyolojik yolların aynı klinik tabloya yol açabileceği KYA’da gözlemlenen fenotipik heterojenliğe katkıda bulunur.[1]Gen ekspresyonunun düzenlenmesi, epigenetik modifikasyonlar ve transkripsiyon faktörlerinin etkisi gibi mekanizmalar yoluyla, ağrı sinyallemesinde yer alan temel biyomoleküllerin seviyelerini ve aktivitesini belirlemede çok önemli bir rol oynar. Bu düzenleyici ağlar, çeşitli uyaranlara hücresel yanıtları ince ayarlar ve bir bireyin başlangıçtaki bir yaralanma veya inflamatuar olaydan sonra kronik ağrı geliştirme duyarlılığını etkiler.[1] Bu temel genetik ve düzenleyici mekanizmaları anlamak, KYA’nın çeşitli biyolojik temellerini çözümlemek için gereklidir.
Ağrı Yollarındaki Temel Moleküler Aktörler
Section titled “Ağrı Yollarındaki Temel Moleküler Aktörler”Ağrının karmaşık moleküler ve hücresel yollarında çeşitli kritik proteinler, enzimler ve reseptörler rol oynamaktadır. Katekol-O-metiltransferaz (COMT), dopamin dahil olmak üzere nörotransmitterleri parçalayan bir enzimdir ve rs4680 (V158M) gibi genetik varyantlar, enzimatik aktivitenin azalmasına ve opioid nörotransmitter yanıtlarının değişmesine yol açarak ağrı duyarlılığını artırır.[1] GCH1 (GTP siklo-hidrolaz 1) ve OPRM1(mü opioid reseptörü) gibi diğer genler de ağrı algısını etkileyen varyantlar taşır ve belirli alleller ağrının azalması veya artması ile ilişkilidir.[1]Bu biyomoleküller, sinir sistemi içindeki ağrı sinyallerini işleyen ve düzenleyen sinyal yolları için merkezi öneme sahiptir.
5p15.2 bölgesinde bulunan CCT5 ve FAM173B genleri, kronik inflamatuvar ağrısı olan farelerin lomber spinal kordunda, dorsal kök ganglionlarına göre daha yüksek RNA ekspresyonu göstermiştir (DRG).[1]Bu farklı ekspresyon paterni, özellikle birincil duyusal nöron yanıtlarından ziyade spinal merkezi ağrı işlemesinde, ağrının nörobiyolojisindeki potansiyel rollerini vurgulamaktadır.[1] Ayrıca, CCT5’teki mutasyonların, duyusal eksikliklerle karakterize bir durum olan kalıtsal duyusal nöropatiye neden olduğu bilinmektedir ve bu da proteinin duyusal fonksiyondaki önemini vurgulamaktadır.[1] DRD3Ser9Gly polimorfizmi, reseptörlerdeki varyasyonların termal ağrı algısını ve modülasyonunu nasıl etkileyebileceğini gösteren başka bir örnektir.[7]Bu temel biyomoleküllerin kolektif işlevi, ağrı duyarlılığındaki bireysel farklılıkların ve kronik ağrının gelişiminin temelini oluşturur.
Nörotransmisyon ve Merkezi Duyarlılaşma
Section titled “Nörotransmisyon ve Merkezi Duyarlılaşma”Akut yaygın ağrıdan kronik yaygın ağrıya geçiş, genellikle merkezi sinir sistemini içeren patofizyolojik süreçlerle karakterizedir, özellikle de ikinci derece spinal nöronların duyarlılaşması.[1]Bu merkezi duyarlılaşma, ağrı sinyallerinin amplifikasyonuna yol açarak, KYA’nın yaygın ve kalıcı doğasına katkıda bulunur. Enflamatuvar ağrı modellerindeCct5 ve Fam173bgen ekspresyonunun lomber spinal kordda belirgin şekilde yukarı regüle olması, ancak DRG’de olmaması, spinal kordun merkezi ağrı işlemedeki kritik rolüne dair kanıt sağlar.[1]Bu, DRG’deki birincil duyu nöronları çevreden gelen ağrı sinyallerini algılarken, kronik ağrı durumunun spinal kord içindeki işleme tarafından önemli ölçüde şekillendirildiğini gösterir.
Nörotransmisyon yolları bu süreç için temeldir; dopamin ve serotonin sinyallemesinde yer alan genlerin yanı sıra hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni, ağrı yatkınlığını etkiler.[1]Bu homeostatik düzenleyici ağlardaki bozukluklar, ağrı eşiklerini ve yanıtlarını değiştirebilir ve sinir sisteminin ağrılı uyaranlara aşırı duyarlı hale geldiği sinir sistemi hiperaljezisi gibi durumlara yol açabilir.[8]Bu tür bir hiperaljezi sadece ağrı yoğunluğunu değil, aynı zamanda sakatlığı ve yaşam kalitesini de etkiler ve değişen merkezi ağrı işlemenin sistemik sonuçlarının altını çizer.[8] Spinal korddaki karmaşık doku etkileşimleri ve bunun daha yüksek beyin merkezleriyle olan bağlantıları, kronik ağrının genel algısını ve deneyimini belirler.
Patofizyolojik İlerleme ve Sistemik Etkileşimler
Section titled “Patofizyolojik İlerleme ve Sistemik Etkileşimler”Kronik yaygın ağrı sıklıkla akut yaralanmalar, spor travmaları, bel ağrısı veya osteoartrit (OA) ve romatoid artrit (RA) gibi durumlarla ilişkili ağrı gibi lokalize bir ağrı uyaranından başlar.[1] Ancak, KYA gelişimi bu başlangıç uyaranlarının evrensel bir sonucu değildir; bu da belirli patofizyolojik süreçlerin kronik, yaygın bir duruma ilerlemeyi tetiklediğini düşündürmektedir.[1]Bu ilerleme, normal homeostatik mekanizmaların bozulmasını ve zamanla ağrının devamlılığına katkıda bulunabilen telafi edici yanıtların aktivasyonunu içerir. Örneğin, romatoid artritli hastalar, değiştirilmiş somatosensoriyel algı ve yaygın nosisepsiyonu inhibe edici kontroller (DNIC) sergiler ve bu da ağrı modülasyon sistemleri üzerindeki daha geniş bir etkiyi gösterir.[9] KYA’nın sistemik sonuçları önemlidir ve sağlık hizmetleri maliyetlerine önemli ölçüde katkıda bulunur ve etkilenen bireylerin yaşam kalitesini düşürür.[2]Başlangıçtaki ağrı lokalize olsa da, kronik ağrının yaygın doğası, hastalık mekanizmalarının başlangıçtaki yaralanma yerinin ötesine geçtiğini ve sistemik fizyolojik değişiklikleri içerdiğini düşündürmektedir. HPA stres ekseninin ve beta2-adrenerjik reseptörlerin bileşenlerindeki genetik varyasyonların, kas-iskelet sistemi ağrısına duyarlılığı etkilediği gösterilmiştir ve bu da KYA’nın geliştiği sistemik biyolojik bağlamı vurgulamaktadır.[10] Lokal tetikleyiciler, merkezi sinir sistemi duyarlılığı ve daha geniş sistemik biyolojik faktörler arasındaki bu karmaşık etkileşim, sonuç olarak kronik yaygın ağrının gelişimsel süreçlerini ve belirtilerini şekillendirir.
Merkezi Ağrı İşlemesi ve Nörotransmitter Modülasyonu
Section titled “Merkezi Ağrı İşlemesi ve Nörotransmitter Modülasyonu”Kronik yaygın ağrı (CWP) ikinci derece spinal nöronların duyarlılaşmasını içeren merkezi bir ağrı durumundan kaynaklandığı hipotezine dayanmaktadır. Bu merkezi duyarlılaşma, akut yaralanmalar, spor yaralanmaları veya bel ağrısı, osteoartrit veya romatoid artrit gibi diğer kalıcı ağrı durumları gibi çeşitli ayrık uyaranlarla tetiklenebilir ve KYA gelişimi için ortak bir nihai yol olduğunu ima eder.[1]Bu süreç, reseptör aktivasyonu ve ardından nöronal uyarılabilirliği ve ağrı eşiklerini değiştiren hücre içi kaskadlar dahil olmak üzere karmaşık sinyal yollarını içerir.
Temel nörotransmitter sistemleri, ağrı duyarlılığını modüle etmede derinden rol oynamaktadır. Katekolaminlerin metabolizması için kritik bir enzimi kodlayanCOMT (katekol-O-metiltransferaz) geni önemli bir rol oynar. Yaygın bir varyant olan rs4680 (V158M), enzimatik aktivitenin azalmasına yol açarak mu-opioid nörotransmitter yanıtlarını etkiler ve ağrı duyarlılığının artmasına neden olur.[1] Benzer şekilde, dopamin D3 reseptör genindeki DRD3Ser9Gly polimorfizmi, KYA hastalarında termal ağrı algısı ve modülasyonundaki bireysel farklılıklarla ilişkilendirilmiştir.[7] OPRM1 (mu-opioid reseptörü) ve GCH1(GTP siklohidrolaz 1) gibi diğer genler de ağrı duyarlılığı ve kalıcılığı üzerindeki etkileriyle tanınmaktadır ve reseptör fonksiyonundaki genetik varyasyonun ve bir bireyin ağrı deneyimini şekillendirmedeki aşağı akış sinyallemesinin önemini vurgulamaktadır.[1]
Spinal Kord Ağrı Yollarının Genetik Regülasyonu
Section titled “Spinal Kord Ağrı Yollarının Genetik Regülasyonu”Genetik faktörler, kronik yaygın ağrıya yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunur ve çalışmalar kalıtılabilirliğinin %48 ile %52 arasında olduğunu tahmin etmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 5p15.2 gibi belirli genomik bölgelerin KYA’da yer aldığını belirlemiştir. Bu bölgede, Cct5 (şaperonin içeren T-kompleks peptid 1, alt birim 5) ve Fam173bgenleri ağrı modellerinde değişmiş ekspresyon paternleri göstermiştir.[1]Farelerde inflamatuvar ağrı modelleri kullanılarak yapılan deneysel çalışmalar,Cct5 ve Fam173b’nin ekspresyon seviyelerinin her ikisinin de lumbar spinal kordda önemli ölçüde yukarı regüle edildiğini, ancak özellikle dorsal kök ganglionlarında (DRG), inflamatuvar ağrı indükleyicilerine yanıt olarak yukarı regüle edilmediğini göstermiştir.[1]İnflamasyon kaynaklı ağrı sırasında spinal korddaki bu farklı ve ko-regüle gen ekspresyonu, bu genlerin spinal merkezi ağrı işlemesinde spesifik bir rolü olduğunu, muhtemelen transkripsiyon faktörü regülasyonu ve inflamatuvar ortama duyarlı geri bildirim döngüleri dahil olmak üzere karmaşık gen regülasyon mekanizmalarını içerdiğini düşündürmektedir.[1] Protein kodlayan genlerin ötesinde, kodlamayan RNA’lar da karmaşık organizmalarda gen regülasyonunun kritik, gizli bir katmanı olarak kabul edilmektedir.[3]Bu kodlamayan RNA’lar, çeşitli post-transkripsiyonel ve epigenetik mekanizmalar yoluyla ağrı ile ilişkili genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve kronik ağrının karmaşık ve heterojen fenotipine katkıda bulunabilir.
Enflamatuvar Sinyalleşme ve Hücresel Etkileşimler
Section titled “Enflamatuvar Sinyalleşme ve Hücresel Etkileşimler”Enflamatuvar süreçler, kronik yaygın ağrının önemli başlatıcıları ve sürdürücüleridir; burada başlangıçtaki lokal bir ağrı uyarısı, merkezi bir ağrı durumunun gelişmesine yol açabilir.[1] Hücresel düzeyde, periferik IL-1beta kaynaklı hiperaljezinin süresi, mikroglial ve makrofaj GRK2 (G proteiniyle ilişkili reseptör kinaz 2) tarafından önemli ölçüde etkilenir.[11] Bu mekanizma, omurilik içinde karmaşık bir hücre içi sinyal kaskadını içerir ve CX3CR1 (kemokin (C-X3-C motifi) reseptör 1), p38mitojenle aktive olan protein kinaz ve IL-1 sinyal yollarının katkılarıyla, bunların hepsi nöronal uyarılabilirliği ve ağrı duyarlılığını modüle eder.[11] Ayrıca, nosiseptörde eksprese edilen efrin-B2, hem enflamatuvar hem de nöropatik ağrının düzenlenmesinde rol oynar ve nöronal ve immün sinyalleşme arasındaki önemli yolak çapraz konuşmasını vurgular.[12]Bu sistem düzeyindeki etkileşimler, enflamatuvar medyatörlerin ve immün hücre aktivitesinin, merkezi sinir sistemindeki nöronal fonksiyonu ve ağrı iletimini doğrudan nasıl etkilediğini ve değiştirdiğini gösterir. İmmün-nöronal iletişim ve enflamatuvar yanıtların hiyerarşik düzenlenmesini içeren bu tür karmaşık ağ etkileşimleri, yaygın ağrının gelişimi ve devamlılığı için temeldir.
Metabolik Düzenleme ve Ağrı Kalıcılığı
Section titled “Metabolik Düzenleme ve Ağrı Kalıcılığı”Ağrı duyarlılığının düzenlenmesi ve kalıcılığı, temel metabolik yollarla, özellikle deGTP siklohidrolaz ve tetrahidrobiopterin (BH4) içerenlerle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. GTP siklohidrolaz 1 (GCH1), nitrik oksit sentazlar ve aromatik amino asit hidroksilazlar dahil olmak üzere çeşitli enzimlerin aktivitesi için gerekli olan önemli bir kofaktör olan BH4’in biyosentezinde hız sınırlayıcı enzimdir.[13] Bu enzimler, nörotransmitter sentezi ve sinir sistemi içindeki oksidatif stres yanıtlarının yönetimi için hayati öneme sahiptir.
GCH1genindeki polimorfizmler, kapsaisin ağrısı derecelendirmelerindeki varyasyonlarla doğrudan ilişkilendirilmiştir ve metabolik düzenleme ile ağrı algısındaki bireysel farklılıklar arasında açık bir bağlantı göstermektedir.[14]Bu yolak, temel kofaktörler üzerindeki metabolik akış kontrolünün, nöronal fonksiyonu ve ağrı algısını önemli ölçüde nasıl etkileyebileceğini örneklendirir. Bu temel biyosentetik süreçlerdeki düzensizlik, nöronal uyarılabilirlikte ve merkezi duyarlılaşmada sürekli değişikliklere yol açabilir, böylece ağrının kronikliğine ve yaygın doğasına katkıda bulunabilir ve potansiyel terapötik hedefler sunabilir.[13]
Risk ve Prognoza İlişkin Genetik Bulgular
Section titled “Risk ve Prognoza İlişkin Genetik Bulgular”Kronik yaygın ağrı (CWP) üzerine yapılan genetik araştırmalar, yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesi ve gelecekteki prognostik değerlendirmelerin bilgilendirilmesi için önemli bir potansiyel sunmaktadır. Örneğin, 5p15.2 kromozomu üzerindekirs13361160 ’ın minör C-alleli, KYA geliştirme riskinde %30’luk bir artışla ilişkilendirilmiştir.[1] CCT5 ve FAM173Bgenlerinin yakınında bulunan bu genetik belirteç, özellikle başlangıçta lokalize ağrı veya yaralanmaları olan bireylerde risk sınıflandırması için değerli bir araç olabilir ve daha erken ve daha hedefli önleyici stratejilere olanak tanır.
Mevcut çalışmalar öncelikle risk yatkınlığını vurgularken, bu tür genetik yatkınlıkları anlamak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için temel oluşturmaktadır. Daha yüksek genetik kırılganlığa sahip bireyleri belirleyerek, klinisyenler KYA’nın şiddetini veya başlangıcını potansiyel olarak hafifleterek, uyarlanmış izleme ve erken müdahaleler uygulayabilirler. Bu genetik belirteçleri hastalık ilerlemesi ve uzun vadeli sonuçlarla ilişkilendiren daha fazla araştırma, prognostik faydalarını tam olarak gerçekleştirmek için gereklidir.[1]
Tanı ve Tedavi Stratejilerini Geliştirme
Section titled “Tanı ve Tedavi Stratejilerini Geliştirme”Kronik yaygın ağrı ile ilişkili belirli genetik lokusların tanımlanması, tanı yaklaşımlarını iyileştirme ve tedavi seçimini yönlendirme konusunda umut vaat etmektedir. Enflamatuvar ağrı fare modellerinin lomber spinal kordundaCct5 ve Fam173bekspresyonunun gözlenen yukarı regülasyonu, 5p15.2 bölgesinin birincil duyusal nöron yanıtlarından ziyade merkezi ağrı işlemesinde rol oynadığını düşündürmektedir.[1] Bu mekanistik içgörü, KYA’nın altında yatan nörobiyolojisini ele alan yeni tanısal biyobelirteçlerin ve terapötik hedeflerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Ayrıca, genetik içgörüler, ağrının bilinen fenotipik heterojenitesini ele almaya yardımcı olabilir. Mevcut KYA tanımları anketlere dayanırken, genetik verilerle birlikte duyarlılık eşikleri veya fonksiyonel MRI gibi kantitatif ağrı ölçümlerini içeren gelecekteki araştırmalar, KYA’nın daha objektif ve kesin tanısal alt tiplendirilmesine olanak sağlayabilir. Bu iyileştirilmiş sınıflandırma, tek tip bir yaklaşımın ötesine geçerek daha etkili tedavi seçimi ve izleme stratejilerine yol açabilir.[1]
Çakışan Ağrı Fenotiplerini ve Komorbiditeleri Anlamak
Section titled “Çakışan Ağrı Fenotiplerini ve Komorbiditeleri Anlamak”Kronik yaygın ağrı, sıklıkla diğer durumlarla çakışan veya onlardan kaynaklanan karmaşık bir klinik ortamda ortaya çıkar. CWP, akut yaralanmalar, osteoartrit veya romatoid artrit gibi lokal ağrı uyaranları tarafından başlatılabilse de, etkilenen bireylerin yalnızca bir alt kümesi yaygın ağrı geliştirmeye ilerler.[1] Bu, KYA’nın, başlangıçtaki lokalize hasarın doğrudan bir sonucu olmaktan ziyade, ikinci dereceden spinal nöronların duyarlılaşmasını içeren ortak bir son yolu temsil edebileceğini düşündürmektedir.[1]Bu geçişin genetik temellerini anlamak, bu çakışan fenotipleri ayırmak ve diğer ağrı durumlarından KYA geliştirme riski taşıyan bireyleri belirlemek için çok önemlidir. Yıllık sağlık harcamalarının önemli bir bölümünü oluşturan KYA dahil olmak üzere, kas-iskelet sistemi ağrısıyla ilişkili önemli sağlık yükü, bu araştırmanın aciliyetinin altını çizmektedir.[1]KYA ile ilişkili durumlar arasındaki genetik ve mekanik bağlantıları açıklığa kavuşturarak, klinisyenler karmaşık ağrı sendromları ile başvuran hastalar için daha entegre yönetim stratejileri geliştirebilirler.
Kronik Yaygın Ağrı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kronik Yaygın Ağrı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak kronik yaygın ağrının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden her yerimde ağrı hissediyorum, ama aile üyelerim hissetmiyor?
Section titled “1. Neden her yerimde ağrı hissediyorum, ama aile üyelerim hissetmiyor?”Genetik, kronik yaygın ağrı riskinin yaklaşık yarısını oluştururken, bireyler farklı gen kombinasyonları miras alır ve çeşitli çevresel faktörlere maruz kalır. Aile üyeleriniz farklı koruyucu genetik veya çevresel etkilere sahipken, siz duyarlılığınızı artıran, 5. kromozom üzerindekirs13361160 gibi belirli genetik varyantlar taşıyor olabilirsiniz. Ağrı karmaşık bir özelliktir ve aileler içinde bile bireysel deneyimler önemli ölçüde farklılık gösterebilir.
2. Sürekli yaygın ağrımı bir DNA testi açıklamaya yardımcı olabilir mi?
Section titled “2. Sürekli yaygın ağrımı bir DNA testi açıklamaya yardımcı olabilir mi?”Genetik test, henüz kronik yaygın ağrı için rutin bir tanı aracı değildir, ancak araştırmalar bununla bağlantılı belirli genetik varyantları tanımlamıştır. Örneğin,rs13361160 adlı bir varyant %30 daha yüksek riskle ilişkilidir ve COMT ve OPRM1 gibi genler de rol oynamaktadır. Bir DNA testi yatkınlıklarınızı ortaya çıkarabilse de, bu bulguları tanı veya tedavi için doğrudan klinik önerilere dönüştürmek için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
3. Acıyı arkadaşlarımdan çok daha güçlü hissediyorum. Bunun nedeni ne olabilir?
Section titled “3. Acıyı arkadaşlarımdan çok daha güçlü hissediyorum. Bunun nedeni ne olabilir?”Genetik yapınız, acıyı nasıl algıladığınızı ve işlediğinizi önemli ölçüde etkiler. Örneğin, COMT genindeki yaygın bir varyant (rs4680 ), enzimin aktivitesini azaltarak özellikle termal ve basınç uyaranlarına karşı artan ağrı hassasiyetine yol açabilir. Bu, vücudunuzun aynı uyaran için bile ağrı sinyallerini diğerlerinden daha yoğun bir şekilde doğal olarak güçlendirebileceği anlamına gelir.
4. Kadınlar neden bu tür ağrıları erkeklere göre daha sık yaşıyor gibi görünüyor?
Section titled “4. Kadınlar neden bu tür ağrıları erkeklere göre daha sık yaşıyor gibi görünüyor?”Kronik yaygın ağrı, kadınlarda erkeklere kıyasla yaklaşık iki kat daha sık görülmektedir. Araştırmalar, kadınların ısı ve basınç gibi belirli uyaranlara karşı daha düşük bir ağrı toleransına sahip olabileceğini göstermektedir. Bu farklılık, hormonal etkiler ve potansiyel olarak kadınlarda daha yaygın olan veya farklı şekilde ifade edilen genetik yatkınlıklar dahil olmak üzere, biyolojik faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklanmaktadır.
5. Yaygın ağrı ailemde varsa, çocuklarım da bu ağrıya sahip olacak mı?
Section titled “5. Yaygın ağrı ailemde varsa, çocuklarım da bu ağrıya sahip olacak mı?”Kronik yaygın ağrının önemli bir genetik bileşeni vardır ve genetik etkiler, ortaya çıkışındaki varyansın yaklaşık %50’sini oluşturur. Bu, ailenizde varsa çocuklarınızın da bu ağrıya sahip olma olasılığının arttığı anlamına gelir. Bununla birlikte, çevresel faktörler de önemli bir rol oynar, bu nedenle genetik yatkınlığa sahip olmak, bu durumu geliştirecekleri anlamına gelmez.
6. Doktorum ağrımı teşhis etmekte zorlanıyor. Genetik bir nedeni olabilir mi?
Section titled “6. Doktorum ağrımı teşhis etmekte zorlanıyor. Genetik bir nedeni olabilir mi?”Kronik yaygın ağrının karmaşıklığı ve “fenotipik heterojenliği”, çeşitli biyolojik yollardan kaynaklanabilmesi nedeniyle doğru bir şekilde teşhis edilmesini zorlaştırmaktadır. Mevcut tanı yöntemleri genellikle geniş klinik tanımlara ve subjektif anketlere dayanır ve bu da spesifik altta yatan genetik katkıları veya objektif ağrı belirteçlerini kaçırabilir. Bu, spesifik genetik faktörleri benzersiz ağrı deneyiminizle ilişkilendirmeyi zorlaştırır.
7. Avrupa kökenli olmayan mirasım yaygın ağrı riskimi etkiler mi?
Section titled “7. Avrupa kökenli olmayan mirasım yaygın ağrı riskimi etkiler mi?”Kronik yaygın ağrı üzerine yapılan büyük ölçekli genetik çalışmaların çoğu, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu durum, genetik risk faktörlerinin nasıl farklılık gösterebileceği veya hangi spesifik genetik varyantların Avrupa kökenli olmayan popülasyonlarda daha yaygın olabileceği konusundaki anlayışımızı sınırlar. Bulguların tüm etnik gruplara genellenebilir olmasını sağlamak için daha çeşitli araştırmalar önemlidir.
8. Genetikse günlük alışkanlıklarımı değiştirmek ağrımı gerçekten iyileştirebilir mi?
Section titled “8. Genetikse günlük alışkanlıklarımı değiştirmek ağrımı gerçekten iyileştirebilir mi?”Evet, kesinlikle. Genetik, kronik yaygın ağrı riskine önemli ölçüde katkıda bulunsa da (yaklaşık %48-52), çevresel ve yaşam tarzı faktörleri diğer yarısını oluşturur. Düzenli fiziksel aktivite yapmak, stresi yönetmek, uykuyu iyileştirmek ve diğer sağlıklı alışkanlıklar, genetik yatkınlık olsa bile ağrı algısını ve şiddetini önemli ölçüde etkileyebilir ve önemli bir rahatlama sağlayabilir.
9. Neden bazı ağrı kesiciler başkaları için işe yararken bende yaramıyor?
Section titled “9. Neden bazı ağrı kesiciler başkaları için işe yararken bende yaramıyor?”Genetik yapınız, vücudunuzun ilaçları nasıl metabolize ettiğini ve ağrı kesicilere nasıl yanıt verdiğini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, mü opioid reseptörünü kodlayanOPRM1genindeki varyantlar, opioid ağrı kesicilere nasıl yanıt verdiğinizi değiştirebilir ve potansiyel olarak onları daha az etkili hale getirebilir veya ağrı duyarlılığınızı artırabilir. Bu, kişiselleştirilmiş tıbbın önemli bir alanıdır.
10. Doktorların yaygın ağrımı objektif olarak ölçmesi neden bu kadar zor?
Section titled “10. Doktorların yaygın ağrımı objektif olarak ölçmesi neden bu kadar zor?”Ağrı, son derece subjektif bir deneyimdir ve “heterojenliği”, herkes için farklı şekillerde ortaya çıktığı anlamına gelir. Doktorlar genellikle, objektif olarak ölçmenin zor olabileceği, sizin kendi bildirdiğiniz ağrıya güvenirler. Gelecekteki araştırmalar, anketlerin ötesinde ağrınızı daha iyi anlamak ve ölçmek için, sıcaklığa veya basınca karşı ağrı duyarlılığı eşikleri veya fonksiyonel MRG taramaları gibi daha kesin, kantitatif ölçümler kullanmayı amaçlamaktadır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Peters, M. J., et al. “Genome-wide association study meta-analysis of chronic widespread pain: evidence for involvement of the 5p15.2 region.”Ann Rheum Dis, 2012.
[2] Meerding, W. J., et al. “Demographic and epidemiological determinants of healthcare costs in Netherlands: cost of illness study.” BMJ, vol. 317, no. 7151, 1998, pp. 111-115.
[3] Kim, H. “Genome-wide association study of acute post-surgical pain in humans.”Pharmacogenomics, vol. 10, no. 3, 2009, pp. 317-320.
[4] Allen, E. K., et al. “A genome-wide association study of chronic otitis media with effusion and recurrent otitis media identifies a novel susceptibility locus on chromosome 2.” J Assoc Res Otolaryngol, 2013.
[5] Meng, W., et al. “A genome-wide association study suggests an association of Chr8p21.3 (GFRA2) with diabetic neuropathic pain.”Eur J Pain, 2015.
[6] Buskila, D., and R. Mader. “Trauma and work-related pain syndromes: risk factors, clinical picture, insurance and law interventions.”Best Practice & Research Clinical Rheumatology, vol. 25, no. 2, 2011, pp. 199-207.
[7] Potvin, S., et al. “DRD3 Ser9Gly polymorphism is related to thermal pain perception and modulation in chronic widespread pain patients and healthy controls.”Journal of Pain, vol. 10, no. 9, 2009, pp. 969-75.
[8] Imamura, Mário, et al. “Impact of nervous system hyperalgesia on pain, disability, and quality of life in patients with knee osteoarthritis: a controlled analysis.”Arthritis & Rheumatism, vol. 59, no. 10, 2008, pp. 1424–31.
[9] Leffler, Andreas S., et al. “Somatosensory perception and function of diffuse noxious inhibitory controls (DNIC) in patients suffering from rheumatoid arthritis.”European Journal of Pain-London, vol. 6, no. 2, 2002, pp. 161–76.
[10] Holliday, Kate L., et al. “Genetic variation in the hypothalamic-pituitary-adrenal stress axis influences susceptibility to musculoskeletal pain: results from the EPIFUND study.”Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 69, no. 3, 2010, pp. 556–60.
[11] Willemen, H. L., et al. “Microglial/macrophage GRK2 determines duration of peripheral IL-1beta-induced hyperalgesia: contribution of spinal cord CX3CR1, p38 and IL-1 signaling.” Pain, vol. 150, no. 3, 2010, pp. 550-60.
[12] Zhao, J., et al. “Nociceptor-expressed ephrin-B2 regulates inflammatory and neuropathic pain.”Molecular Pain, vol. 6, 2010, p. 77.
[13] Tegeder, I., et al. “GTP cyclohydrolase and tetrahydrobiopterin regulate pain sensitivity and persistence.”Nature Medicine, vol. 12, no. 11, 2006, pp. 1269-77.
[14] Campbell, C. M., et al. “Polymorphisms in the GTP cyclohydrolase gene (GCH1) are associated with ratings of capsaicin pain.”Pain, vol. 141, no. 1-2, 2009, pp. 114-18.