Kronik Venöz Yetmezlik
Giriş
Kronik Venöz Yetmezlik (CVI), hasarlı veya işlevsiz venöz kapaklar ya da tıkanmış venler nedeniyle en sık bacaklarda olmak üzere venler aracılığıyla kan akışının bozulmasıyla karakterize, ilerleyici, uzun süreli bir tıbbi durumdur. Bu durum, venlerde kan pıhtılarının oluştuğu, venöz tromboembolizm (VTE) olarak da bilinen venöz tromboz (VT) sıklıkla bir sekeli olarak ortaya çıkar.[1] Venöz tromboz, yılda yaklaşık bin kişiden ikisini etkileyen ve yaklaşık %10'luk bir mortalite oranıyla ilişkili, yaygın ve klinik olarak önemli bir kardiyovasküler durumdur.[1] Amerika Birleşik Devletleri'nde, her yıl tahmini 2 milyon yetişkin derin ven trombozu (DVT) geliştirir.[2] Post-trombotik hastalık, CVI'ün yaygın bir tezahürü olarak, bir VT olayını takiben beş yıl içinde hastaların yaklaşık %25'inde görülür.[1] VTE, koroner kalp hastalığı ve inmeden sonra üçüncü en yaygın yaşamı tehdit eden kardiyovasküler durum olarak kabul edilmektedir.[2]
Biyolojik Temel
Kronik venöz yetmezlik, genellikle venöz trombozdan kaynaklanan, çevresel ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimiyle etkilenen çok faktörlü bir hastalık olarak anlaşılmaktadır..[3] Genetik yatkınlık, venöz tromboz duyarlılığına önemli ölçüde katkıda bulunur; ikiz ve aile çalışmalarında kanıtlandığı üzere kalıtım tahminleri 0,5 ila 0,6 arasında değişmektedir..[2], [4] Artan sayıda araştırma, başlıca koagülasyon ve fibrinoliz yolları içindeki çok sayıda genetik varyantı tutarlı bir şekilde VTE riskiyle ilişkilendirmiştir..[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu duyarlılık lokuslarının belirlenmesinde etkili olmuştur..[3] GWAS çağından önce VT ile ilişkili olduğu bilinen genler arasında ABO, F2, F5 ve FGG bulunmaktadır..[3] Daha yeni GWAS çalışmaları, GP6, HIVEP1, KNG1, STAB2, STXBP5 ve VWF gibi genlerde ek ortak duyarlılık allelleri tanımlamıştır..[3] Özellikle, tanımlanan genom çapında anlamlı lokuslar arasında F5, FGG, F11 ve ABO bulunmaktadır..[1] Haplotip analizleri, PROCR ve STAB2'nin VT duyarlılığında rol oynadığını daha da göstermiştir; PROCR CG ve TA ile STAB2 GT gibi özgül haplotip, artmış riskle bir ilişki sergilemektedir..[1] VT duyarlılığına katkıda bulunan tahmini genetik varyans yaklaşık %35'tir ve kromozom 20 gibi kromozomlar önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır..[1]
Klinik Önemi
Venöz trombozun doğrudan ve sıklıkla zayıflatıcı bir sonucu olarak, kronik venöz yetmezlik önemli bir klinik zorluk teşkil etmektedir. Venöz trombozun kendisi, önemli morbidite ve mortalite ile ilişkili yaygın ve kritik bir kardiyovasküler durumdur.[2] VT hastalarının dörtte birinde post-trombotik hastalığın gelişimi, bu olayların önemli uzun vadeli klinik etkisini vurgulamakta ve etkili önleyici ve yönetim stratejilerinin önemini vurgulamaktadır.[1]
Sosyal Önem
Venöz tromboz ve buna bağlı kronik venöz yetmezliğin yaygın prevalansı, yüksek mortalitesi ve ciddi uzun vadeli komplikasyonları, önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmaktadır.[1] Bu durum önemli ekonomik maliyetlerle ilişkilidir ve yalnızca İngiltere'de tahmini 25.000 kişi her yıl VT'nin sonuçlarından hayatını kaybetmektedir.[1] VT için nüks riski yılda yaklaşık %6 olup, kümülatif sağlık ve ekonomik etkiyi daha da artırmaktadır.[1] KVY'nin kronik doğası ve yaşam kalitesi üzerindeki derin etkileri, geniş sosyal önemini ve devam eden araştırma ve halk sağlığı girişimlerine olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Venöz tromboz üzerine yapılan genetik çalışmalar, sıklıkla örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç tarafından kısıtlanır; bu da mütevazı etkilere sahip genetik varyantların tespitini sınırlayabilir. Örneğin, çalışmalar genellikle bu tür etkileri tanımlamak için düşük güç gösterir; tahminler, yaklaşık 1,10'luk genom çapında anlamlı odds oranlarını tespit etmek için en az 20.000 hastadan oluşan örneklemlere ihtiyaç duyulduğunu belirtir ki bu eşik mevcut araştırmalarda sıklıkla karşılanmamaktadır.[1] Bu kısıtlama, bazı çalışma tasarımlarında hesaplanan istatistiksel gücün şişmesine yol açabilir ve tekrarlanması veya doğrulanması zor olan marjinal ilişkilendirmelerle sonuçlanarak hem Tip I hem de Tip II hata riskini artırabilir.[5] Ayrıca, imputasyon farklı SNP dizileri arasındaki verileri standartlaştırmaya yardımcı olsa da, sonuçları çarpıtmasa da doğrudan genotiplemeye kıyasla istatistiksel gücü azaltabilen ölçüm hataları ortaya çıkarabilir.[2] Diğer önemli bir metodolojik kısıtlama, çalışma tasarımı ve kohort seçiminden kaynaklanır. Bazı çalışmalarda kontrol grupları, özellikle cinsiyet gibi demografik faktörler açısından vaka gruplarıyla yeterince eşleştirilemeyebilir, bu da karıştırıcı değişkenleri ortaya çıkarabilir.[1] Ek olarak, Faktör V Leiden veya Faktör II 20210A mutasyonları için homozigot olanlar ya da antitrombin, protein C veya protein S eksiklikleri olanlar gibi güçlü genetik yatkınlıklara sahip bireylerin dışlanması, bulguların venöz tromboza duyarlı geniş birey popülasyonuna genellenebilirliğini sınırlar.[1] Bu tür dışlamalar, incelenen genetik mimarinin kapsamını daraltır ve durumun tüm spektrumuna ilişkin önemli etkileşimleri veya yolları gözden kaçırma potansiyeline sahiptir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Venöz tromboza yönelik genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma kohortlarının demografik bileşimi tarafından sıklıkla kısıtlanmaktadır. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyleri içermekte olup, Avrupalı olmayan popülasyonlar ise sıklıkla dışlanmakta veya yeterince temsil edilmemektedir.[5] Belirli soylara ait gruplara olan bu bağımlılık, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin diğer popülasyonlara evrensel olarak uygulanamayabileceği anlamına gelmekte, bu da durumun genetik temelinin farklı etnik kökenler arasında anlaşılmasını sınırlamaktadır.[5] Bu çalışmalarda kullanılan SNP dizileri, genellikle HapMap verilerinde gözlemlenen ve başta Avrupa örneklerinden elde edilen yaygın genetik varyasyonlara göre tasarlanmıştır; bu durum, Avrupalı olmayan popülasyonlarda yaygın olan diğer yaygın, düşük frekanslı veya nadir varyantların gözden kaçırılmasına yol açabilir.[2] Fenotipik karakterizasyon da, özellikle tanımlanan genetik varyantların doğasıyla ilgili sınırlamalar barındırmaktadır. Venöz tromboz ile ilişkili olduğu bulunan birçok varyant, örneğin FGG ve F11 lokuslarındaki varyantlar gibi, sıklıkla intronik veya intergenik bölgelerde yer almaktadır.[2] Bu varyantlar, protein yapısını veya işlevini doğrudan etkilemeyebilir; bu da onların, mevcut genom dizileri tarafından yakalanamayan, gerçek fonksiyonel, potansiyel olarak nadir, nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliğinde olan belirteçler olabileceğini düşündürmektedir.[2] Genetik varyans tahminlerinin doğruluğu, aynı zamanda hastalık prevalansı hakkındaki varsayımlara karşı da hassas olabilir; bu durum, duruma genetik katkıların yorumunu etkileyebilir.[1]
Açıklanamayan Kalıtılabilirlik ve Karmaşık Genetik Mimariler
Genetik araştırmalardaki ilerlemelere rağmen, venöz trombozun kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış durumda kalmaktadır. Tanımlanmış genetik risk allelleri, şu anda ailesel riskin ve hastalığın genel genetik varyansının yalnızca küçük bir kısmını oluşturmaktadır.[3] Örneğin, yaygın varyantlar, venöz tromboza duyarlılığın altında yatan genetik varyansın yaklaşık %35'ini açıklayabilir; tanımlanan ana lokuslar ise bu toplamın yalnızca yaklaşık %3'üne katkıda bulunmaktadır.[1] Bu "eksik kalıtılabilirlik", daha küçük etkilere sahip olanlar, nadir varyantlar veya yapısal varyasyonlar dahil olmak üzere birçok genetik faktörün henüz keşfedilmediğini öne sürerek önemli bir bilgi eksikliğini vurgulamaktadır.
Bu durum karmaşık bir özellik olarak kabul edilmektedir; yani gelişimi, potansiyel gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere, genetik ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimden kaynaklanmaktadır.[3] Mevcut genetik çalışmalar genellikle tek varyant ilişkilendirmelerine odaklanmaktadır; bu durum, bu etkileşimlerin karmaşıklığını tam olarak yansıtmayabilir. Gelecekteki araştırmalar, açıklanamayan kalıtılabilirliğin kaynaklarını belirlemek amacıyla bu karmaşık etkileşimleri keşfetmek dahil olmak üzere, genetik ve çevresel katkıların tüm yelpazesini ortaya çıkarmak için alternatif stratejiler gerektirmektedir.[3] Analizler ayrıca, henüz tanımlanmamış yaygın varyantların genom boyunca homojen olarak dağılmadığını, kromozom 20 gibi belirli kromozomların toplam genetik varyansa potansiyel olarak önemli bir oran (örn., ~%7) katkıda bulunabileceğini ve bunun da daha fazla araştırma için belirli alanları işaret ettiğini öne sürmektedir.[1]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, metabolizma ve kan pıhtılaşmasından vasküler bütünlüğe ve hücresel sinyalleşmeye kadar çeşitli biyolojik yolları etkileyerek, bir bireyin kronik venöz yetmezliğe (CVI) yatkınlığında çok önemli bir rol oynamaktadır. Obezite ve metabolik düzenleme ile ilişkili genlerdeki varyantlar, _FTO_ ve _SIM1_ gibi, KVY riskine dolaylı olarak katkıda bulunabilir. _FTO_ geni (Yağ Kütlesi ve Obezite ile İlişkili), venöz hastalıklar için önemli bir risk faktörü olan vücut kitle indeksi (VKİ) ve obezite ile güçlü ilişkisiyle yaygın olarak bilinmektedir.[2] _FTO_ genindeki rs62048402 ve rs56094641 gibi belirli varyantlar, genin ekspresyonunu veya mRNA'sının stabilitesini etkileyerek, değişmiş metabolik düzenlemeye ve kilo alımına karşı artan bir yatkınlığa yol açabilir. Benzer şekilde, _SIM1_ geni (Single-minded homolog 1) hipotalamik gelişim ve iştah kontrolünde rol oynar; işlev bozukluğu potansiyel olarak şiddetli erken başlangıçlı obeziteye yol açabilir. _PRDX2P4 - SIM1_ bölgesinin yakınında veya içinde yer alan rs9496614 varyantı, _SIM1_ işlevini veya ekspresyonunu etkileyebilir, böylece artmış venöz basınç ve inflamasyon dahil olmak üzere venöz sağlığı kötüleştiren obezite ile ilişkili komplikasyonlara katkıda bulunabilir.[6] Diğer varyantlar, kan pıhtılaşması ve hücresel taşınmanın kritik yönlerini etkiler. _ABO_ geni, KVY'nin önemli bir öncüsü olan venöz tromboembolizm (VTE) riskini etkileyen, iyi bilinen genetik faktörler olan ABO kan gruplarını belirler. O olmayan kan gruplarına sahip bireyler, tipik olarak daha yüksek von Willebrand faktörü ve Faktör VIII seviyelerine sahiptir, bu da kan viskozitesini ve trombotik riski artırır.[7] _ABO_ genindeki rs115478735 varyantı, ABO antijen ekspresyonunu modüle etmede muhtemelen rol oynar, böylece bu pıhtılaşma faktörü seviyelerini etkiler ve KVY yatkınlığına katkıda bulunur. _SLC19A2_ geni (Solute Carrier Family 19 Member 2), hücresel enerji metabolizması ve kardiyovasküler fonksiyon için esansiyel olan bir tiamin taşıyıcısını kodlar. _F5_ (Pıhtılaşma Faktörü V) kan pıhtılaşma kaskadının kritik bir bileşeni ve Faktör V Leiden gibi varyantlar başlıca VTE risk faktörleri olsa da, _SLC19A2 - F5_ lokusundaki rs1894692 tiamin taşınmasını etkileyebilir, potansiyel olarak endotel hücre sağlığını ve vasküler tonusu etkileyebilir veya pıhtılaşma yollarını değiştiren diğer varyantlarla bağlantı dengesizliği içinde olabilir, böylece venöz kan akışını ve kapak işlevini etkileyebilir.[1] Vasküler tonusu, sıvı dengesini ve hücresel sinyalleşmeyi etkileyen varyantlar da KVY patofizyolojisine katkıda bulunur. _SLC12A2-DT_ (SLC12A2 Divergent Transkripti), hücresel sıvı ve elektrolit dengesini korumak için hayati önem taşıyan bir katyon-klorür kotransportunu kodlayan _SLC12A2_ genini düzenleyebilen uzun kodlayıcı olmayan bir RNA'dır. _SLC12A2-DT_'deki rs34576922 varyantı, bu lncRNA'nın ekspresyonunu veya işlevini değiştirebilir, dolaylı olarak uygun venöz fonksiyon için hayati öneme sahip olan vasküler düz kas hücre işlevini ve endotel bütünlüğünü etkileyebilir. Benzer şekilde, _KCNH8_ (Potasyum Voltaj Kapılı Kanal Alt Ailesi H Üyesi 8), ven duvarında dahil olmak üzere düz kas kasılması ve gevşemesini düzenlemek için esansiyel olan voltaj kapılı bir potasyum kanalını kodlar.[2] rs727139 gibi bir varyant, değişmiş kanal aktivitesine yol açarak, hepsi KVY'nin belirleyici özellikleri olan bozulmuş venöz tonus, dilatasyon veya kapak disfonksiyonuna katkıda bulunabilir.
Son olarak, hücre dışı matrisi ve genel hücresel süreçleri etkileyen genetik varyasyonlar, venlerin yapısal bütünlüğü ile ilişkilidir. _LINC01865_, vasküler sistem içindeki inflamasyon ve doku yeniden şekillenmesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkileyen gen regülasyonunda rol oynayabilen uzun kodlayıcı olmayan bir RNA'dır. rs62106252 varyantı, _LINC01865_'in düzenleyici kapasitesini değiştirebilir, ven duvarı sağlığını korumak için hayati öneme sahip olan hücresel ortamı etkileyebilir. _EFEMP1_ (EGF İçeren Fibrulin Benzeri Hücre Dışı Matris Proteini 1), ven duvarlarının ve kapakçıklarının yapısal bütünlüğü ve elastikiyeti için hayati öneme sahip olan hücre dışı matrisi organize etmede ve elastik lifleri oluşturmada rol oynar.[6] _EFEMP1_'deki rs17278665 varyantı, bu proteinin üretimini veya işlevini etkileyerek, KVY'nin karakteristik özellikleri olan dilatasyona ve kapak yetmezliğine eğilimli zayıflamış venöz yapılara yol açabilir. _SKAP2_ geni (Src Kinaz İlişkili Fosfoprotein 2), damar duvarlarındaki inflamatuar ve yeniden şekillenme yanıtlarının ayrılmaz bir parçası olan hücre adezyonu, migrasyonu ve immün sinyalleşmede rol oynar. rs2030136 varyantı, endotel hücre işlevini veya immün hücre etkileşimlerini etkileyerek, potansiyel olarak KVY'nin ilerlemesinde gözlemlenen kronik inflamasyona ve yapısal değişikliklere katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs62048402 rs56094641 |
FTO | breast carcinoma Diuretic use measurement obstructive sleep apnea mean arterial pressure alcohol consumption quality |
| rs34576922 | SLC12A2-DT | lean body mass Red cell distribution width chronic venous insufficiency |
| rs1894692 | SLC19A2 - F5 | pneumonia blood protein amount atrial fibrillation tissue factor pathway inhibitor amount endometriosis |
| rs115478735 | ABO | atrial fibrillation low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount cholesteryl ester measurement, intermediate density lipoprotein measurement |
| rs62106252 | LINC01865 | phospholipids:total lipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement diet measurement dermatophytosis dermatomycosis, dermatophytosis potassium measurement |
| rs9496614 | PRDX2P4 - SIM1 | diastolic blood pressure total cholesterol measurement triglyceride measurement atrial fibrillation chronic venous insufficiency |
| rs727139 | KCNH8 | chronic venous insufficiency |
| rs17278665 | EFEMP1 | chronic venous insufficiency BMI-adjusted waist-hip ratio Inguinal hernia BMI-adjusted waist circumference health trait |
| rs2030136 | SKAP2 | chronic venous insufficiency |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Sağlanan araştırma bağlamı, kronik venöz yetmezliğe özgü kesin tanımları, sınıflandırma sistemlerini, terminolojiyi veya tanısal ve ölçüm kriterlerini detaylandırmak için yeterli bilgi içermemektedir. Venöz tromboembolizm (VTE) ve "post-trombotik hastalık" gibi ilgili durumlardan bahsedilse de, kronik venöz yetmezliğin kendisi verilen kaynaklarda tanımlanmamış veya sınıflandırılmamıştır.
Sağlanan araştırmada, kronik venöz yetmezliğin belirti ve semptomları, ölçüm yaklaşımları, değişkenliği veya tanısal önemi hakkında hiçbir bilgi bulunmamaktadır.
Nedenler
Kronik venöz yetmezlik (CVI), genellikle venöz kapakçıklardaki hasardan kaynaklanan, alt ekstremitelerde bozulmuş kan akışına ve birikmeye yol açan karmaşık bir durumdur. CVI için önemli bir öncül, derin ven trombozunu (DVT) içeren venöz tromboembolizmdir (VTE); KVY'nin bir şekli olan post-trombotik hastalık, bir VTE olayını takiben beş yıl içinde hastaların yaklaşık %25'inde görülür.[1] KVY'nin gelişimi, etkileşerek bir bireyin riskini şekillendiren kalıtsal, fizyolojik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenir.
Kalıtsal Faktörler ve Genetik Yatkınlık
KVI'nın, birincil bir risk faktörü olan venöz tromboembolizm (VTE) üzerine yapılan çalışmalardan büyük ölçüde çıkarılan belirgin bir kalıtsal bileşeni vardır. İkiz ve aile çalışmaları, VTE için kalıtım tahminleri 0,5 ila 0,6 arasında değişen önemli bir genetik yatkınlık olduğunu göstermektedir.[2] Bu poligenik risk, sağlıklı kan akışını sürdürmek ve pıhtı oluşumunu önlemek için kritik öneme sahip olan pıhtılaşma ve fibrinoliz yollarını etkileyen çok sayıda kalıtsal varyantı içerir.[2] Bu genetik yatkınlıklar, kan pıhtılaşma mekanizmalarını ve vasküler bütünlüğü değiştirerek bireyin yatkınlığını kolektif olarak etkiler ve böylece KVI'ya yol açabilecek venöz hasar olasılığını artırır.
Güçlü ilişkilere sahip spesifik genetik varyantlar arasında, Faktör V Leiden gibi F5 genindeki mutasyonlar ve protrombini kodlayan F2 genindeki mutasyonlar bulunmaktadır.[1] VTE riskine katkıda bulunan diğer kanıtlanmış genler ABO ve FGG'dir.[3] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ayrıca GP6, HIVEP1, KNG1, STAB2, STXBP5 ve VWF'deki varyantlar dahil olmak üzere yeni yatkınlık lokusları tanımlamıştır.[3] Bu genetik faktörler, anormal kan pıhtısı oluşumu ve çözülme olasılığını değiştirerek, başlangıçtaki venöz hasara ve ardından KVI gelişimine doğrudan katkıda bulunabilir.
Gen-Gen ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Kronik venöz yetmezliğin gelişimi yalnızca bireysel genetik varyantlar tarafından değil, aynı zamanda birden fazla gen ve çevresel faktör arasındaki karmaşık etkileşim tarafından da belirlenir. Araştırmalar, bir genetik polimorfizmin etkisinin diğeri tarafından modifiye edildiği gen-gen etkileşimlerinin, venöz trombozda gözlemlenen açıklanamayan kalıtsallığa katkıda bulunduğunu öne sürmektedir.[3] Yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) arasındaki bu tür etkileşimler, bir bireyin venöz hastalığa genel yatkınlığını topluca modüle edebilir, bu da bireysel genlerin basit ekleyici etkilerinden daha karmaşık bir genetik mimariyi işaret etmektedir.[3] Ayrıca, KVI, bir bireyin genetik yatkınlığının çeşitli çevresel tetikleyicilerle etkileşime girerek hastalık riskini etkilediği multifaktöriyel bir hastalık olarak anlaşılmaktadır.[3] Gen-çevre etkileşimleri, venöz tromboz riskinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için çok önemli olarak kabul edilmekte ve gözlemlenen kalıtsallığı tam olarak açıklamak için alternatif bir strateji olarak değerlendirilmektedir.[3] Bu etkileşimler, genetik yatkınlıkların nasıl ortaya çıktığını değiştirebilir, dış maruziyetlere veya yaşam tarzı seçimlerine bağlı olarak potansiyel olarak hastalık progresyonunu hızlandırabilir veya şiddetini etkileyebilir.
Fizyolojik ve Değiştirilebilir Etkiler
Genetik faktörlerin ötesinde, çeşitli fizyolojik ve potansiyel olarak değiştirilebilir etkiler, kronik venöz yetmezliğin gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunmaktadır. İlerleyen yaş önemli bir fizyolojik katkıda bulunucudur, çünkü vasküler durumların prevalansı genellikle yaşla birlikte artar.[8] Yaşa bağlı bu artış, zamanla venöz kapaklarda ve damar duvarlarında meydana gelen doğal dejeneratif değişikliklere bağlanabilir ve bu da onların etkili bir şekilde işlev görme yeteneğini bozar.
Komorbiditeler de genel vasküler sağlıkta rol oynar. CVI ile doğrudan bağlantılı spesifik komorbiditeler sağlanan bağlamda detaylandırılmamış olsa da, venöz tromboembolizm üzerine yapılan çalışmalar genellikle koroner kalp hastalığı durumu gibi durumları dikkate alır ve bu da onların daha geniş trombotik ve vasküler risklerle potansiyel ilişkisini gösterir.[2] CVI'nin çok faktörlü yapısı, yaşam tarzı ve beslenme dahil olmak üzere genel çevresel faktörlerin hastalık riskini etkileyebileceğini ve genellikle bir bireyin genetik yatkınlıklarıyla etkileşime girebileceğini ima eder.[3] Ancak, CVI'ye doğrudan katkıda bulunan bu daha geniş çevresel veya yaşam tarzı faktörlerine ilişkin spesifik detaylar, mevcut araştırmalarda kapsamlı bir şekilde açıklanmamıştır.
Kronik Venöz Yetmezliğin Biyolojik Arka Planı
Kronik venöz yetmezlik (CVI), genellikle venöz tromboembolizmin (VTE) uzun vadeli bir sonucu olarak gelişen ve etkilenen bireylerin önemli bir kısmında post-trombotik hastalık olarak kendini gösteren ciddi ve yaygın bir kardiyovasküler durumdur. VTE'nin kendisi, bir bireyin kan pıhtısı oluşumuna yatkınlığını etkileyen, önemli bir genetik bileşene sahip çok faktörlü bir bozukluktur.[1], [2] VTE'nin altında yatan karmaşık biyolojik mekanizmaları anlamak, önemli sağlık yüklerine ve ekonomik maliyetlere yol açabilen CVI'nin kökenlerini ve ilerlemesini kavramak için çok önemlidir.[1], [2]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Kronik venöz yetmezliğin birincil öncüsü olan venöz tromboembolizm, kalıtılabilirlik tahminleri 0,5 ile 0,6 arasında değişmekle birlikte güçlü bir genetik temele sahiptir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), VTE riskiyle bağlantılı çok sayıda genetik varyantın tanımlanmasında etkili olmuştur; bu varyantların çoğu, koagülasyon ve fibrinoliz yolları için kritik olan genler içinde yer almaktadır.[2] Örneğin, 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki spesifik lokusların VTE için risk varyantları barındırdığı tespit edilmiştir.[6] Ayrıca, analizler 20. kromozomun venöz trombozun toplam genetik varyansına önemli ölçüde katkıda bulunduğunu ve yaklaşık %7'sini oluşturduğunu göstermektedir.[1] Bu genetik bilgiler, bir bireyin kalıtsal genetik yapısının venöz tromboz ve dolayısıyla kronik venöz yetmezlik geliştirme yatkınlığında önemli bir rol oynadığını vurgulamaktadır. Tek genetik varyantların ötesinde, SNP x SNP etkileşimleri olarak bilinen birden fazla gen arasındaki etkileşim de venöz tromboz riskini etkileyebilir.[3] Bu tür karmaşık genetik yapılar, hastalığın multifaktöriyel doğasının altını çizmektedir; burada birden fazla genetik faktör, genellikle aditif etkilerle, bir bireyin genel yatkınlığına katkıda bulunur.[1]
Koagülasyonun Moleküler ve Hücresel Yolları
Kan pıhtısı oluşumu (koagülasyon) ile pıhtı yıkımı (fibrinoliz) arasındaki karmaşık denge, venöz sağlık için merkezidir ve bu moleküler yollardaki bozukluklar, venöz trombozun gelişiminde anahtar rol oynar. Kritik proteinler, enzimler ve reseptörler bu süreçleri düzenler; bunlar arasında pıhtı oluşumu için temel olan Faktör V, Faktör II (protrombin), Faktör XI ve fibrinojen yer alır.[1], [2] Tersine, protein C, protein S ve antitrombin gibi düzenleyici moleküller, koagülasyonu inhibe ederek aşırı pıhtılaşmayı önler.[1], [6] Endotelyal protein C reseptörünü kodlayan PROCR lokusu, protein C düzeylerini etkilediği için özellikle önemlidir ve venöz trombozla ilişkili en önemli genetik lokuslardan biridir.[1], [2] Bu yollardaki düzensizlik, protrombotik bir duruma yol açabilir. Örneğin, genellikle ailesel trombofilide gözlemlenen, aktive protein C'ye karşı zayıf bir antikoagülan yanıt, pıhtı oluşumunda anahtar bir enzim olan artmış trombin üretimine yol açar.[6] Faktör VIII gibi diğer faktörlerin artan düzeyleri, aynı zamanda venöz tromboz riskini artırır.[6] Ek olarak, spesifik genetik varyantlar, fibrinolizi düzenleyen Plasminojen Aktivatör İnhibitör-1 (PAI-1) gibi proteinlerin düzeylerini veya işlevini etkileyerek, dengeyi daha da pıhtı oluşumuna doğru kaydırabilir.[1]
Anahtar Biyomoleküller ve Genetik Varyantları
Venöz tromboz gelişiminde çeşitli kritik biyomoleküller merkezi bir rol oynamaktadır; spesifik genetik varyantlar bu biyomoleküllerin işlevini veya ekspresyonunu modüle etmektedir. Faktör V'i kodlayan F5 geni buna önemli bir örnektir; Faktör V Leiden mutasyonu, Kafkas ırkından bireyler arasında venöz tromboz için yaygın bir genetik risk faktörüdür ve VTE insidansını artırmaktadır.[1], [6] Benzer şekilde, FII 20210A mutasyonu gibi F2 genindeki varyantlar da venöz tromboz riskinin artmasına katkıda bulunduğu kabul edilmektedir.[1] Diğer önemli biyomoleküller arasında, kan pıhtılarının yapısal bir bileşeni olan ve FGG tarafından kodlanan fibrinojen bulunmaktadır; alfa-fibrinojen Thr312Ala polimorfizmi gibi varyantlar venöz tromboembolizm ile ilişkilendirilmiştir.[1], [2] F11 tarafından kodlanan Faktör XI, genetik varyantları venöz tromboz ile güçlü bir şekilde ilişkili olan başka bir koagülasyon faktörüdür.[1] ABO gen lokusu tarafından belirlenen yaygın kan grubu antijenleri bile bir rol oynamaktadır; spesifik ABO kan grupları, VT için genom çapında anlamlı risk faktörleri olarak tanımlanmıştır.[1], [6] Ayrıca, Faktör XIII'ın B-alt birimini kodlayan F13B genindeki yeni bir polimorfizm (His95Arg), değişmiş alt birim ayrışması ve venöz tromboz ile ilişkilendirilmiştir.[2]
Patofizyolojik Süreçler ve Sistemik Sonuçlar
Venöz tromboz, özellikle bacaklardaki derin ven trombozu (DVT), kronik venöz yetmezliğe yol açabilen birincil patofizyolojik bir olaydır. Derin bir ven içinde bir trombüs (kan pıhtısı) oluşumu, kan akışını engeller ve ven duvarlarını ve kapakçıklarını hasara uğratarak normal venöz dönüşü bozar.[2] Bu başlangıçtaki olay, pıhtının bir kısmının yerinden ayrılarak akciğerlere gitmesiyle ortaya çıkan, yaşamı tehdit eden bir durum olan pulmoner emboli (PE) gibi ciddi akut sonuçlara yol açabilir.[2] Zamanla, DVT'nin neden olduğu hasar genellikle kronik venöz yetmezlik ile eş anlamlı olan post-trombotik sendroma yol açar. Bu durum, etkilenen uzuvda kalıcı şişlik, ağrı, cilt değişiklikleri ve ülserasyon ile karakterizedir ve bir VT olayını takiben beş yıl içinde hastaların yaklaşık %25'inde görülür.[1] Genetik faktörlere bağlı pıhtı oluşumuna yönelik artmış yatkınlık veya bozulmuş antikoagülan yanıtlar gibi altta yatan homeostatik bozukluklar, hem başlangıçtaki trombotik olaya hem de venöz hasarın uzun vadeli ilerlemesine katkıda bulunarak, nihayetinde KVY'nin kronik semptomlarıyla sonuçlanır.
Venöz Tromboembolizmin Genetik Temelleri
Post-trombotik sendrom gelişimi yoluyla kronik venöz yetmezliğin (CVI) önemli bir öncüsü olan venöz tromboembolizm (VTE), ikiz ve aile çalışmalarına dayanarak 0,5 ila 0,6 arasında değişen tahminlerle önemli kalıtsallık gösterir. Bu güçlü genetik bileşen, kalıtsal faktörlerin bir bireyin tromboz geliştirme yatkınlığında önemli bir rol oynadığını göstermektedir. VTE riskini etkileyen çok sayıda genetik varyant tanımlanmıştır; bunlar başlıca kan pıhtılaşması ve fibrinolizdeki yolları etkileyerek, bireyleri trombüs oluşumuna yatkın hale getiren yolak düzensizliğine katkıda bulunmaktadır.[2] VTE riski ile belirli genetik lokuslar ilişkilendirilmiş olup, FV ve ABO kan grubu sistemi gibi genlerdeki varyantların güçlü katkıları olduğu kabul edilmektedir. Ayrıca, F12, KNG1 ve HRG gibi genlerdeki önemli etkiye sahip yaygın varyantlar, içsel ve ortak pıhtılaşma yollarını yansıtan önemli bir gösterge olan aktive parsiyel tromboplastin zamanı ile ilişkilidir. Bu genetik varyasyonlar, Faktör VII, Faktör VIII ve von Willebrand faktörü dahil olmak üzere kritik pıhtılaşma faktörlerinin plazma düzeylerini modüle ederek, prokoagülan ve antikoagülan süreçler arasındaki karmaşık dengeyi etkiler. Bu hassas gen düzenlemelerini anlamak, VTE ve sonraki KVY için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek açısından kritik öneme sahiptir.[7]
Koagülasyon ve Fibrinolizdeki Moleküler Yollar
Venöz trombozun başlaması ve yayılması, koagülasyon kaskadı ve fibrinolitik sistem içindeki karmaşık moleküler etkileşimleri içerir. Genetik varyantlar, protein fonksiyonunda veya ekspresyonunda değişikliklere yol açarak bu kritik yolların verimliliğini ve düzenlenmesini doğrudan etkileyebilir. Örneğin, belirli genetik varyantlar, vasküler hasar bölgelerinde trombosit adezyonu ve agregasyonu için temel bir glikoprotein olan von Willebrand faktörünün plazma seviyeleri ile ilişkilidir. Bu tür moleküler düzensizlik, hemostatik dengeyi aşırı pıhtı oluşumuna doğru kaydırarak, VTE'nin altında yatan temel bir mekanizmayı temsil edebilir.[1] Bireysel genlerin etkilerinin ötesinde, çeşitli koagülasyon faktörleri arasındaki etkileşim, yüksek düzeyde düzenlenmiş ve birbirine bağlı bir ağ oluşturur. Bu faktörlerin seviyelerindeki veya aktivitelerindeki değişiklikler, genetik yatkınlıklardan veya diğer etkilerden kaynaklansın, kaskat boyunca yayılabilir, aşağı akış bileşenlerini ve genel hemostatik fonksiyonu etkileyebilir. Bu karmaşık moleküler düzenleme, normalde vasküler hasara hızlı ve lokalize bir yanıt sağlarken, düzensizleştiğinde patolojik pıhtı oluşumuna katkıda bulunabilir. Bu moleküler yolak modifikasyonlarının kümülatif etkisi, VTE'ye yatkınlığa ve sonuç olarak post-trombotik hastalık ve CVI gelişimine önemli ölçüde katkıda bulunur.[1]
Ağ Etkileşimleri ve Hastalık Progresyonu
Venöz tromboz riski, yalnızca tek genetik varyantların varlığıyla belirlenmeyip, aynı zamanda SNP x SNP etkileşimleri de dahil olmak üzere karmaşık ağ etkileşimlerinden önemli ölçüde etkilenir. Bu etkileşimler, birden fazla genetik lokusun birleşik etkisinin hastalık duyarlılığını, genellikle non-additif bir şekilde, derinden etkileyebileceği sistem düzeyinde bir entegrasyonu temsil eder. Böylesi genetik krosstalk, pıhtılaşma ve fibrinoliz yollarını yöneten karmaşık düzenleyici ortamı vurgular; burada tüm ağın ortaya çıkan özellikleri genel trombotik riski belirler.[3] Akut VTE olayından kronik venöz yetmezliğe, sıklıkla post-trombotik sendrom olarak kendini gösteren progresyon, bir dizi birbiriyle bağlantılı hastalıkla ilgili mekanizmayı içerir. Trombozu takiben, kalıcı venöz obstrüksiyon, venöz kapakçıklardaki hasar ve kronik inflamasyon, CVI'ın karakteristik uzun dönem semptomlarına katkıda bulunur. Başlangıçtaki VTE olayı pıhtılaşma sistemi içindeki genetik ve moleküler faktörlerden önemli ölçüde etkilenirken, CVI'ın sonraki gelişimi, genellikle kompansatuvar veya maladaptif olan, nihayetinde kronik venöz hipertansiyon ve disfonksiyona yol açan ek patolojik süreçleri içerir.[1]
Epidemiyolojik Modeller ve Kronik Venöz Yetmezlik ile Bağlantısı
Venöz tromboembolizm (VTE) üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, post-trombotik sendrom (PTS)'un CVI'ün önemli bir nedeni olması nedeniyle, kronik venöz yetmezlik (CVI) için öncüller ve risk faktörleri hakkında kritik bilgiler sağlamaktadır. VTE yaygın bir çok faktörlü hastalıktır; her yıl yaklaşık bin kişiden ikisini etkilemekte ve %10 mortalite oranı ile ilişkilidir.[1] Daha da önemlisi, CVI belirtilerini kapsayan post-trombotik hastalık, hastaların yaklaşık %25'inde bir VTE olayını takiben beş yıl içinde ortaya çıkmaktadır.[1] Bu tür epidemiyolojik veriler, VTE'nin ve kronik sekellerinin önemli halk sağlığı yükünü vurgulamakta, CVI gelişimini hafifletmek için popülasyon düzeyindeki risk faktörlerini anlamanın gerekliliğini ortaya koymaktadır.[9] Rochester Epidemiyoloji Projesi gibi ek epidemiyolojik araştırmalar, VTE prevalansı ve insidansının ayrıntılı olarak tahmin edilmesini sağlamıştır. Olmsted County, MN, ABD sakinlerini onlarca yıl boyunca haritalayan bu proje, 1966-2005 yılları arasında objektif olarak teşhis edilmiş yeni VTE vakalarını takip ederek, ABD beyaz popülasyonuna göre ayarlanmış prevalans tahminleri için sağlam veriler sunmuştur.[6] Bu çalışmalar öncelikli olarak VTE'ye odaklansa da, boylamsal nitelikleri, ilk trombotik olayla ilişkili zamansal modellerin ve demografik faktörlerin belirlenmesini sağlamaktadır; bu faktörler, sonraki CVI için en yüksek risk altındaki hasta popülasyonlarını anlamak açısından hayati öneme sahiptir.
Büyük Ölçekli Kohort Çalışmalarından Genetik İlişkilendirmeler
Büyük ölçekli kohort çalışmaları ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), venöz tromboembolizm riskine katkıda bulunan genetik belirleyicilerin tanımlanmasında etkili olmuş, böylece kronik venöz yetmezliğe yönelik potansiyel yatkınlıklara dolaylı olarak ışık tutmuştur. Extended Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) gibi konsorsiyumlar, VTE ile ilişkili yaygın tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) tanımlamak amacıyla birden fazla popülasyon tabanlı kohorttan verileri birleştirerek kapsamlı GWAS çalışmaları yürütmüştür.[2] Bu çalışmalar, Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Çalışması, Cardiovascular Health Study (CHS) ve Framingham Kalp Çalışması gibi kohortlardan önemli örneklem büyüklüklerinden faydalanarak, trombotik riskle ilişkili sağlam genetik sinyallerin keşfedilmesine olanak tanımaktadır.[2] Örneğin, bu tür araştırmalar, VTE ile ilişkili olan 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki risk varyantlarını tanımlayarak, bu durumun altında yatan genetik mimariye dair bilgiler sunmuştur.[6] İleri genomik araştırmalar, gen-gen etkileşimlerini ve bunların VTE riski üzerindeki etkisini incelemiştir. Yaygın SNP x SNP etkileşimleri için genom çapında bir arama, büyük kohortlar kullanılarak yürütülmüş, bu da trombotik bozuklukların karmaşık genetik yapısının daha kapsamlı anlaşılmasına katkıda bulunmuştur.[3] Bu genetik bulgular doğrudan VTE ile bağlantılı olmakla birlikte, VTE ile post-trombotik sendromun gelişimi arasındaki güçlü nedensel bağlantı göz önüne alındığında CVI için oldukça önemlidir; bu da VTE için bu genetik yatkınlıklara sahip bireylerin aynı zamanda CVI için artmış risk altında olabileceğini düşündürmektedir.
Genetik Araştırmalarda Çalışma Tasarımları ve Popülasyon Çeşitliliği
Venöz tromboembolizm ve dolayısıyla kronik venöz yetmezliğe ilişkin popülasyon çalışmalarında kullanılan metodolojiler, hem popülasyon tabanlı kohort tasarımlarını hem de hastane tabanlı vaka-kontrol çalışmalarını içermekte olup, istatistiksel gücü sağlamak için genellikle geniş örneklem boyutlarına sahiptir. Örneğin, CHARGE konsorsiyumunun GWAS'ı, 1.503 VTE vakası ve 1.459 kontrol ile bir keşif fazı kullandı, ardından ABD ve Avrupa dahil olmak üzere çeşitli coğrafi konumlardan farklı çalışma tasarımlarını kapsayan ikinci aşama çalışmalarda replikasyon yapıldı. [2] Bu çalışmalar, insidans VTE'ye odaklanmak ve karıştırıcı faktörleri minimize etmek için, başlangıçta VTE öyküsü olan veya edinilmiş risk faktörlerine sahip bireyleri hariç tutmak gibi, dahil etme ve hariç tutma kriterlerini titizlikle tanımlar. [2] Ancak, bu büyük ölçekli genetik çalışmalardan bazılarındaki önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarının popülasyonlar arası karşılaştırmalar ve etnik çeşitlilik açısından temsil edilebilirliğidir. Örneğin, VTE vakaları ve kontrollerinden oluşan bir keşif popülasyonunda, örneklerin büyük bir çoğunluğu (%98,64) Avrupalı olarak sınıflandırılmıştır. [6] Bu çalışmalar Avrupalı kökenli popülasyonlar hakkında değerli bilgiler sağlasa da, farklı etnik gruplarda VTE'ye genetik duyarlılık ve buna bağlı KVY üzerindeki potansiyel soy farklılıklarını, coğrafi varyasyonları ve popülasyona özgü etkileri tam olarak anlamak için daha çeşitli popülasyon kohortlarına olan ihtiyacın altını çizmektedirler.
Kronik Venöz Yetmezlik Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak kronik venöz yetmezliğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemde kan pıhtıları vardı. Bende de CVI gelişir mi?
Evet, ailevi bir bağlantı olma ihtimali yüksek. Sıklıkla KVI'ye yol açan venöz trombozun güçlü bir genetik bileşeni vardır; riskin yaklaşık %50-60'ı kalıtsaldır. Miras alabileceğiniz, F5 veya F2 gibi genlerdeki spesifik genetik varyantlar, pıhtı oluşumuna yatkınlığınızı önemli ölçüde artırabilir.
2. KVI riskimi kontrol etmek için genetik test yaptırmalı mıyım?
Bu, aile öykünüze ve özel endişelerinize bağlıdır. Genetik testler, ABO, F2, F5 ve FGG gibi genlerdeki, kan pıhtılarına yatkınlığınızı artıran varyasyonları belirleyebilir. Ancak, KVI karmaşık bir durumdur, bu nedenle bir test, genel riskinizin yalnızca bir kısmını ortaya çıkarır.
3. CVI ailemde varsa bile önleyebilir miyim?
Genleriniz, venöz tromboz riskinin yaklaşık %35'ini oluşturarak önemli bir rol oynasa da, CVI çevresel faktörlerden de etkilenir. Sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek ve diğer risk faktörlerini yönetmek, genetik yatkınlığınız olsa bile genel riskinizi azaltmaya yardımcı olabilir.
4. Avrupalı değilim. Kökenim riskimi değiştirir mi?
Mümkün. Kronik venöz yetmezlik ve kan pıhtıları üzerine yapılan genetik araştırmaların çoğu, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır. Bu durum, diğer popülasyonlarda yaygın olan genetik risk faktörlerinin farklı olabileceği veya henüz tam olarak anlaşılamamış olabileceği anlamına gelir.
5. Kardeşimde CVI gelişti, ama ben iyiyim. Neden farklılık var?
Ortak aile genlerine sahip olsanız bile, KVY karmaşıktır. Siz ve kardeşiniz, genetik varyantların farklı kombinasyonlarını miras almış olabilirsiniz ya da çevresel faktörler, benzersiz genetik yapınızla farklı şekillerde etkileşime giriyor olabilir. Bu durum, aynı aile içinde bile sonuçların neden farklılık gösterebildiğini açıklar.
6. Eğer pıhtı geçirdiysem, daha fazla pıhtı oluşur mu?
Evet, ne yazık ki, venöz tromboz için yılda yaklaşık %6 oranında bir nüks riski bulunmaktadır. Genetik yapınız, belirli kalıtsal faktörlerin sizi pıhtı oluşumuna daha yatkın hale getirmesi nedeniyle bu devam eden yatkınlığa katkıda bulunabilir.
7. CVI neden bazı kişilerde bu kadar şiddetli iken, diğerlerinde hafiftir?
Şiddeti, genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu nedeniyle değişebilir. Farklı bireyler, örneğin PROCR veya STAB2 gibi genlerde farklı genetik varyantlar taşıyabilir; bu da genel risklerini ve durumun nasıl ilerlediğini etkileyebilir.
8. Bazı insanlar neden sadece CVI olurken, diğerleri olmuyor?
Bu genellikle kalıtsal yatkınlıklar ve yaşam tarzı faktörlerinin bir kombinasyonuna bağlıdır. Bazı bireyler, koagülasyon yollarında, onları kan pıhtılarına ve ardından gelişen CVI'e daha yatkın hale getiren genetik varyantlar taşırken, diğerleri taşımaz.
9. "Kötü" genlerim varsa diyet ve egzersiz yardımcı olur mu?
Evet, kesinlikle. Genetik yatkınlığınız önemli olsa da, CVI hem genlerden hem de çevreden etkilenen multifaktöriyel bir durumdur. Sağlıklı beslenme ve düzenli egzersiz, genetik altyapınızla olumlu etkileşime girebilir ve genel riskinizi azaltmaya yardımcı olabilir.
10. Ailemin KVE geçmişinin sağlıklı alışkanlıklarla gerçekten üstesinden gelebilir miyim?
Kesinlikle genel riskinizi azaltabilirsiniz, ancak güçlü bir genetik yatkınlığın "üstesinden tamamen gelmek" zorlayıcı olabilir. Genleriniz, pıhtılaşma ve fibrinoliz yollarını etkileyenler gibi, yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunur, ancak yaşam tarzı seçimleri yine de koruyucu bir rol oynayabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler edinildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Germain M, Saut N, Greliche N, Dina C, Lambert JC, Perret C, Cohen W, Oudot-Mellakh T, Antoni G, Alessi MC, et al. "Genetics of venous thrombosis: insights from a new genome wide association study." PLoS One. 2011; 6:e25581.
[2] Tang W, et al. "A genome-wide association study for venous thromboembolism: the extended cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology (CHARGE) consortium." Genet Epidemiol. 2013; 37:513–522.
[3] Greliche, N. "A genome-wide search for common SNP x SNP interactions on the risk of venous thrombosis." BMC Med Genet, vol. 14, 2013, 36.
[4] Larsen, Thomas B., et al. "Major genetic susceptibility for venous thromboembolism in men: a study of Danish twins." Epidemiology, vol. 14, no. 3, 2003, pp. 328-332.
[5] Allen, E. K., et al. "A genome-wide association study of chronic otitis media with effusion and recurrent otitis media identifies a novel susceptibility locus on chromosome 2." Journal of the Association for Research in Otolaryngology, vol. 14, no. 5, 2013, pp. 713-23.
[6] Heit JA, Armasu SM, Asmann YW, Cunningham JM, Matsumoto ME, Petterson TM, M DEA. "A genome-wide association study of venous thromboembolism identifies risk variants in chromosomes 1q24.2 and 9q." J Thromb Haemost. 2012; 10:1521–1531.
[7] Tregouet DA, Heath S, Saut N, Biron-Andreani C, Schved JF, Pernod G, Galan P, Drouet L, Zelenika D, Juhan-Vague I, et al. "Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and ABO loci to VTE risk: results from a GWAS approach." Blood. 2009; 113:5298–5303.
[8] Gudbjartsson, DF et al. "Association of variants at UMOD with chronic kidney disease and kidney stones-role of age and comorbid diseases." PLoS Genet, vol. 6, no. 7, 2010, e1001032.
[9] Beckman, M. G., Hooper, W. C., Critchley, S. E., & Ortel, T. L. (2010). Venous thromboembolism: a public health concern. American Journal of Preventive Medicine, 38, S495–501.