Kronik Rinosinüzit
Kronik rinosinüzit (CRS), nazal pasajların ve paranazal sinüslerin 12 hafta veya daha uzun süren kalıcı enflamasyonu ile karakterize, yaygın bir enflamatuar durumdur. Bu durum, dünya çapında milyonlarca insanı önemli ölçüde etkileyerek kronik rahatsızlığa ve yaşam kalitesinde düşüşe yol açar.
Arka Plan
CRS, en az iki temel semptomun varlığıyla tanımlanır: burun tıkanıklığı/konjesyonu, burun akıntısı (anterior veya posterior), yüz ağrısı/basıncı ve/veya koku alma duyusunda azalma veya kayıp. Bu semptomlara sıklıkla endoskopi veya görüntüleme çalışmalarında saptanan objektif inflamasyon kanıtı eşlik eder. Kesin nedenleri farklılık gösterebilse de, CRS'nin genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve bağışıklık sistemi disregülasyonunun karmaşık bir etkileşiminden kaynaklandığı anlaşılmaktadır.
Biyolojik Temel
CRS'nin biyolojik temelleri, kronik inflamasyonu, bozulmuş mukosiliyer klirensi ve sıklıkla biyofilmlerin veya inatçı enfeksiyonların varlığını içerir. CRS'li birçok bireyde önemli bir özellik, hava yollarında aşırı miktarda mukus üretildiği kronik mukus hipersekresyonudur (CMH). Çalışmalar, CMH'ye yatkınlıkta genetik bir bileşen olduğunu öne sürmektedir. Örneğin, genom çapında bir ilişkilendirme çalışması, 3. kromozomdaki özel AT açısından zengin dizi bağlayıcı protein 1 lokusunun (SATB1) 9. intronunda yer alan rs6577641'ı, birden fazla kohortta CMH ile güçlü bir şekilde ilişkili olarak tanımlamıştır.[1] SATB1, gen ekspresyonunu kontrol eden bir kromatin düzenleyici olarak bilinmektedir ve bu bölgedeki genetik varyasyonların mukus üretimini ve hava yolu sağlığını etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] Bu genetik etkileri anlamak, CRS'ye özgü kronik inflamasyon ve mukus disfonksiyonunun altta yatan mekanizmaları hakkında içgörüler sağlayabilir.
Klinik Önemi
Klinik olarak, KSS (Kronik Rinosinüzit) kronik doğası ve günlük işlevsellik üzerindeki etkisi nedeniyle önemli bir yük oluşturmaktadır. Hastalar genellikle uyku, konsantrasyon ve genel fiziksel ve zihinsel sağlığı etkileyebilecek kalıcı semptomlar yaşarlar. Tanı, genellikle semptom değerlendirmesi, nazal endoskopi ve bazen sinüs iltihabının derecesini değerlendirmek için bilgisayarlı tomografi (BT) taramalarının bir kombinasyonunu içerir. Tedavi stratejileri, nazal kortikosteroidler ve antibiyotikler dahil olmak üzere medikal tedaviden, sinüs drenajını ve ventilasyonunu iyileştirmeyi amaçlayan cerrahi müdahalelere kadar uzanır. Yatkınlık veya şiddetle ilişkili genetik belirteçlerin tanımlanması, daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına ve gelişmiş hasta sonuçlarına yol açabilir.
Sosyal Önem
CRS'ın sosyal ve ekonomik etkisi oldukça fazladır. Yüksek prevalansı, sık doktor ziyaretleri, ilaç maliyetleri ve cerrahi masraflar dahil olmak üzere önemli sağlık hizmeti kullanımına yol açar. Doğrudan sağlık hizmeti maliyetlerinin ötesinde, CRS işte veya okulda azalan üretkenliğe, yaşam kalitesinde bozulmaya ve depresyon ile anksiyete gibi zihinsel sağlık sorunları riskinin artmasına katkıda bulunur. CRS'ye katkıda bulunan genetik faktörleri aydınlatarak, araştırmalar daha etkili önleyici stratejiler ve hedefe yönelik tedaviler geliştirmeyi amaçlamakta, böylece bu yaygın durumun toplumsal yükünü azaltmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Kronik rinosinüzitin genetik temellerine yönelik araştırmalar, bulguların güvenilirliğini ve yorumlanmasını etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla karşılaşmaktadır. Çalışmalar, özellikle replikasyon kohortlarında olmak üzere, sınırlı istatistiksel güçten muzdarip olabilir; bu da gerçek genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırıldığı Tip II hatalarına yol açabilir.[2] SNP doğrulaması için muhafazakar bir yaklaşım seçimi, yanlış pozitifleri azaltmayı hedeflerken, istemeden yanlış negatif oranlarını artırabilir ve gerçek yatkınlık lokuslarını gözden kaçırabilir.[3] Dahası, kompleks hastalıkların doğası gereği genellikle çok sayıda genin küçük bireysel etki büyüklükleriyle katkıda bulunması, onların genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla bile tespitini zorlaştırır.[4] Sinyaller tespit edildiğinde bile, keşif aşamalarında Tip I hataları veya yetersiz güçlü replikasyon çalışmalarında Tip II hataları olasılığı devam etmektedir, özellikle bulgular genom çapında anlamlılık yerine yalnızca nominal anlamlılığa ulaştığında.[2] Meta-analizler birden fazla kohorttan gelen verileri birleştirse de, tamamen bağımsız replikasyon kohortlarının yokluğu yine de bulguların sağlamlığını sınırlayabilir ve daha fazla doğrulama ihtiyacının altını çizmektedir.[5] Bu istatistiksel zorluklar, kronik rinosinüzit ile ilişkili genetik varyantları güvenle tanımlamak için daha büyük, iyi güçlü çalışmaların ve titiz replikasyon stratejilerinin gerekliliğini vurgulamaktadır.
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımındaki Zorluklar
Kronik rinosinüzitin genetiğini anlamadaki önemli bir kısıtlama, araştırma bulgularının farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliğinde yatmaktadır. Birçok çalışma öncelikli olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmekte olup, bu durum gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin Avrupalı olmayan popülasyonlardaki varlığı veya etkisi hakkında sonuç çıkarma yeteneğini kısıtlamaktadır.[2] Bu soy kökeni önyargısı, genetik içgörülerin geniş uygulanabilirliğini sağlamak için etnik olarak çeşitli kohortlarda daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.
Ayrıca, kronik rinosinüzitin fenotipini tanımlamak da zorluklar teşkil etmektedir. Karmaşık hastalıklar genellikle heterojenite gösterir ve geniş tanı kriterlerine güvenmek, farklı altta yatan biyolojik mekanizmalara sahip bireyleri gruplandırabilir.[3] Bu tür heterojenite, genetik sinyalleri seyreltebilir ve farklı hastalık alt tiplerinin farklı genetik mimarilere sahip olabileceği için belirli yatkınlık lokuslarının tanımlanmasını zorlaştırabilir. Hastalık özelliklerinin veya ilgili biyolojik ölçümlerin farklı araştırma grupları arasında nasıl değerlendirildiğindeki farklılıklar da tutarsızlıklar yaratabilir ve sonuçların karşılaştırılabilirliğini ve sentezini etkileyebilir.[2]
Tanımlanamayan Fonksiyonel Mekanizmalar ve Çevresel Faktörler
Genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesindeki ilerlemelere rağmen, kronik rinosinüzitteki fonksiyonel genetik varyantlar ve bunların kesin biyolojik mekanizmalarına ilişkin mevcut bilgi boşluğu önemli bir sınırlamadır. Birçok çalışma, hastalıkla ilişkili genomik bölgeleri başarıyla tanımlasa da, kesin fonksiyonel varyantları veya etkiledikleri belirli genleri tespit edememektedir.[5] Bu fonksiyonel karakterizasyon eksikliği, genetik yatkınlıkların hastalık patolojisine nasıl dönüştüğüne dair tam bir anlayışı engellemektedir.
Dahası, kronik rinosinüzit, karmaşık gen-çevre etkileşimleri ve genetik çalışmalarda genellikle tam olarak yakalanamayan veya modellenemeyen çeşitli çevresel karıştırıcı faktörler tarafından şekillenen karmaşık bir özelliktir.[1] Bu etkileşimleri kapsamlı bir şekilde hesaba katamama, tanımlanan genetik varyantların hastalığın gözlemlenen ailesel kümelenmesinin yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı "kayıp kalıtım" fenomenine katkıda bulunmaktadır.[4] Bu kalan bilgi boşluklarını doldurmak, ilişkili varyantların aşağı akım etkilerini, düzenleyici rollerini ve hastalık riskini ve ilerlemesini modüle etmek için çevresel maruziyetlerle nasıl etkileşime girdiklerini daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bireyin kronik rinosinüzite yatkınlığında önemli bir rol oynar; bağışıklık yanıtlarını, inflamatuar yolları ve hava yollarındaki doku yeniden şekillenmesini etkiler. Bağışıklık tanıma için kritik olan Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi, inflamatuar durumlarla ilişkili birçok gen barındırır. HLA-DRB1 - HLA-DQA1 bölgesindeki rs9271579 gibi varyantlar ve HLA-DQA1'deki rs1391371 varyantı, antijenleri T-hücrelerine sunmaktan sorumlu proteinleri kodlayan genlerde bulunur ve böylece adaptif bağışıklık yanıtlarını başlatır. Bu genlerdeki polimorfizmler, tanınan antijen aralığını değiştirebilir ve potansiyel olarak çevresel tetikleyicilere veya patojenlere karşı sapkın veya abartılı bağışıklık reaksiyonlarına yol açabilir; bu durum, rinosinüzitte gözlenen kronik inflamasyonun merkezindedir.[6] Benzer şekilde, HLA-DRB9'daki rs2395190 varyantı, immün modülasyonun daha geniş genetik yapısına katkıda bulunarak, bir bireyin inflamatuar fenotipini belirlemede HLA genlerinin karmaşık etkileşimini vurgular.[1] İnflamatuar profile ayrıca sitokin sinyalizasyonu ve alerjik yanıtlarda rol oynayan genlerdeki varyantlar da katkıda bulunur. Tek nükleotid polimorfizmi rs12905, sırasıyla İnterlökin-18 (IL-18) ve IL-33 reseptörlerini kodlayan IL18R1 ve IL1RL1 genleriyle ilişkilidir. Hem IL-18 hem de IL-33, tip 2 bağışıklık yanıtlarını teşvik eden alarminlerdir ve genellikle alerjik inflamasyonda, yani kronik rinosinüzitte yaygın bir temel faktör olarak rol oynarlar.[7] Bu tür genetik varyasyonlardan etkilenen aşırı aktif veya düzensiz bir tip 2 yanıtı, durumun karakteristik özellikleri olan kalıcı inflamasyona, aşırı mukus üretimine ve doku eozinofiline yol açabilir. Ek olarak, BCLAF1P1 ve TSLP yakınında bulunan rs1837253 varyantı ilgi çekicidir, çünkü TSLP (Timik Stromal Lenfopoietin), tip 2 inflamasyonu başlatan ve yükselten anahtar bir epitelyal kökenli sitokindir; bu da onun ekspresyonunu veya işlevini etkileyen varyantları kronik rinosinüzit patogenezi için son derece alakalı kılar.[1] Çeşitli başka genetik varyantlar da kronik rinosinüzitin çok yönlü doğasına katkıda bulunur. rs2095044 varyantı, nükleer taşımada görevli RANBP6 (Ran Bağlayıcı Protein 6) ile transkripsiyonda rol oynayan GTF3AP1 (Genel Transkripsiyon Faktörü IIIA Psödogen 1) arasındaki intergenik bölgede bulunur; bu da hava yolu sağlığını etkileyebilecek temel hücresel süreçler ve gen regülasyonu üzerindeki potansiyel etkileri düşündürmektedir.[1] Benzer şekilde, rs1663680 ve rs1444782 varyantları, gen ekspresyonunu modüle ettiği ve bağışıklık yanıtlarını ile doku homeostazisini etkileyebildiği bilinen uzun kodlamayan RNA'lar LINC02676 ve LINC00709 arasındaki bölgede yer alır. ALOX15 (Araşidonat 15-Lipoksijenaz) genindeki rs34210653 varyantı özellikle önemlidir, çünkü ALOX15, inflamasyonu düzenleyen ve inflamatuar süreçleri çözen lipit medyatörlerinin üretimi için kritik öneme sahiptir ve potansiyel olarak rinosinüzitin kronikliğini etkileyebilir. Ayrıca, hücresel süreçlerde rol oynayan bir gen olan WDR36 (WD Tekrar Alanı 36) içindeki rs17624673 varyantı ve SPEF2 - IL7R intergenik bölgesindeki rs4594881 varyantı (lenfosit gelişimi ve hayatta kalması için hayati önem taşıyan IL7R (İnterlökin 7 Reseptörü) ile birlikte), hava yollarındaki bağışıklık hücresi işlevini ve genel inflamatuar yatkınlığı da etkileyebilir.[8]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9271579 | HLA-DRB1 - HLA-DQA1 | chronic rhinosinusitis Nasal Cavity Polyp |
| rs2095044 | RANBP6 - GTF3AP1 | eosinophil count Antihistamine use measurement upper respiratory tract disorder nasal disorder chronic rhinosinusitis |
| rs2395190 | HLA-DRB9 | chronic rhinosinusitis |
| rs1837253 | BCLAF1P1 - TSLP | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes asthma asthma, allergic disease |
| rs1391371 | HLA-DQA1 | chronic rhinosinusitis Nasal Cavity Polyp Glucocorticoid use measurement |
| rs12905 | IL18R1, IL1RL1 | chronic rhinosinusitis |
| rs1663680 rs1444782 |
LINC02676 - LINC00709 | rhinitis chronic rhinosinusitis Nasal Cavity Polyp nasal disorder |
| rs34210653 | ALOX15 | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil count eosinophil percentage of granulocytes basophil count, eosinophil count neutrophil percentage of granulocytes |
| rs17624673 | WDR36 | chronic rhinosinusitis |
| rs4594881 | SPEF2 - IL7R | eosinophil percentage of leukocytes eosinophil percentage of granulocytes eosinophil count neutrophil percentage of granulocytes atopic asthma |
Kronik Rinosinüzitin Nedenleri
Kronik rinosinüzit, genetik yatkınlıkların, çevresel maruziyetlerin ve gelişimsel yollardaki değişikliklerin bir araya gelmesiyle etkilenen karmaşık bir iltihabi durumdur. Kesin etiyoloji bireyler arasında farklılık gösterebilse de, araştırmalar bir bireyin yatkınlığını ve hastalık ilerlemesini toplu olarak şekillendiren birkaç temel katkıda bulunan faktörü vurgulamaktadır.
Duyarlılığın Genetik Mimarisi
Genetik faktörler, bir bireyin kronik rinosinüzit ve kronik mukus hipersekresyonu (CMH) ile efüzyonlu kronik otitis media (COME) gibi ilişkili durumları geliştirme riskini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu özelliklerle ilişkili spesifik genetik varyantlar tanımlamıştır. Örneğin, CMH ile güçlü bir ilişki, kromozom 3 üzerindeki SATB1 geninin intron 9'unda yer alan tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs6577641 ile gözlemlenmiştir.[1] Bu varyant, kronik rinosinüzitin ayırt edici bir semptomu olan artmış mukus üretimine kalıtsal bir yatkınlık olduğunu ve 1,17'lik bir odds oranı ile bu allel ile ilişkili ek bir risk olduğunu düşündürmektedir.[1] Doğrudan mukus üretiminin ötesinde, enflamatuar ve gelişimsel yollarda rol oynayan diğer genler duyarlılığa katkıda bulunmaktadır. C15orf42 (TICRR) genindeki bir missens mutasyonu olan rs10775247 (Arg287Cys), COME ve tekrarlayan otitis media ile ilişkili olarak tanımlanmıştır.[2] Kronik rinosinüzit ile doğrudan bağlantısı hala araştırılmakta olsa da, TICRR geni DNA replikasyonunu başlatan bir protein olan Treslin'i kodlar ve konak DNA replikasyonunun viral inaktivasyonundan etkilenen bir kompleks olan TopBP1 ile etkileşime girer.[2] Bu durum, genetik varyantların konağın yaygın solunum yolu virüslerini temizleme yeteneğini bozabileceği, bunun da üst solunum yollarında kronik enflamasyon ve enfeksiyona yol açabileceği potansiyel bir mekanizma düşündürmektedir.
Çevresel Etkiler ve Gen-Çevre Etkileşimi
Çevresel faktörler, kronik rinosinüzit riskini önemli ölçüde modüle eder ve genellikle bir bireyin genetik yapısıyla etkileşime girer. Sigara içmek, kronik mukus hipersekresyonu ile güçlü bir şekilde ilişkili, iyi bilinen bir çevresel tetikleyicidir.[1] Ancak, sigara içenlerin yalnızca küçük bir kısmı CMH geliştirir; bu da genetik yatkınlığın, sigaranın olumsuz etkilerine kimin duyarlı olduğunu belirlemede çok önemli bir rol oynadığını göstermektedir.[1] Bu durum, SATB1 içindeki rs6577641 alleli gibi belirli genetik varyantlara sahip bireylerin, tütün dumanı gibi çevresel tahriş edicilere maruz kaldıklarında kronik hava yolu inflamasyonu geliştirme riskinin artabileceği bir gen-çevre etkileşimini vurgulamaktadır.[1] Ek olarak, daha geniş çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleri inflamatuar yüke katkıda bulunabilir. Sağlanan bağlamda diyet, sosyoekonomik faktörler veya coğrafi etkiler hakkında spesifik detaylar kronik rinosinüzit ile ilgili olarak kapsamlı bir şekilde ayrıntılandırılmamış olsa da, sigara ile CMH arasındaki güçlü bağlantı, solunan tahriş edicilerin birincil çevresel tetikleyici olarak önemini vurgulamaktadır. Genetik yatkınlık ile bu tür maruziyetler arasındaki etkileşim, popülasyonlar içinde kronik rinosinüzitin değişken penetransını ve şiddetini açıklamaya yardımcı olmaktadır.
Gelişimsel Mekanizmalar ve Hücresel Düzenleme
Gelişimsel süreçler ve genetik düzenleyicileri, üst solunum yolunun yapısal bütünlüğünü ve işlevini etkileyerek bireyleri kronik rinosinüzite yatkın hale getirebilir. Örneğin, KIF7 geninin intron 7'si yakınında, 15q26.1 kromozomunda yer alan bir SNP'nin potansiyel olarak eklenmeyi (splicing) etkilediği ve kronik otitis media ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.[2] KIF7, primer silyum içindeki protein trafiği aracılığıyla Sonic Hedgehog (Shh) ve Indian hedgehog (IHH) sinyal yollarının düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir.[2] Bu sinyal yollarındaki bozukluklar, orta kulak drenajı için hayati öneme sahip olan ve sinüs sağlığını etkileyebilen östaki borusunun oluşumu da dahil olmak üzere, kraniyofasiyal gelişimle olası bir bağlantıyı düşündürerek iskelet anormalliklerine yol açabilir.[2] Dahası, daha geniş hücresel düzenleyici süreçlerde ve inflamatuar yanıtlarda yer alan genler, hastalığın kronik doğasına katkıda bulunmaktadır. IQGAP1, anjiyogenezi, vasküler geçirgenliği ve inflamasyonu etkileyen ROS'a bağımlı VEGF sinyalizasyonunun düzenlenmesi için esastır.[2] Bu süreçlerdeki değişiklikler, kalıcı efüzyon birikimine ve kronik enfeksiyona yol açarak, kronik rinosinüzit ile temel inflamatuar mekanizmaları paylaşan kronik otitis media gibi durumlar için riski artırabilir.[2] KIF3A gibi ilişkili kinesin genlerindeki polimorfizmler de immün yanıtlarla ilişkilendirilmiştir; bu da silyer işlevi ve inflamasyon yollarını etkileyen genetik varyasyonların kronik havayolu hastalıklarının patogenezinde merkezi bir rol oynadığını düşündürmektedir.[2]
Mukus Hipersekresyonu ve Hava Yolu Epitel Fonksiyonu
Kronik mukus hipersekresyonu (CMH), uzun süreler boyunca balgam üretiminin varlığıyla tanımlanan, mukusun aşırı üretimiyle karakterize bir durumdur.[1] Mukus normalde hava yolunun solunan partiküllere ve zararlı maddelere karşı doğal savunma sisteminin kritik bir bileşeni olsa da, kronik fazlalığı solunum yolu enfeksiyonlarına karşı artan duyarlılığa ve bozulmuş hava yolu temizliğine yol açabilir.[1] Bu koruyucu bariyerin üretimi ve salgılanması, hücresel düzeyde, özellikle hava yolu kadeh hücreleri içinde titizlikle düzenlenir; burada kalsiyum sinyalleşmesi, pürinerjik aktivasyon gibi uyaranlara verilen yanıtları aracılık etmede önemli bir rol oynar.[9] Mukus üretiminin genetik temelleri, kromozom 11p15.5 üzerinde yer alan ve mukusun fiziksel özellikleri için gerekli çeşitli müsin glikoproteinlerini kodlayan MUC gen kompleksini içerir.[5] Bu müsin genlerinin düzenlenmesi, uygun hava yolu fonksiyonunu sürdürmek için kritik olan karmaşık bir süreçtir ve ekspresyonlarındaki bozulmalar CMH'nin patofizyolojisine katkıda bulunabilir.[10], [11] Ayrıca, hava yolu epitelinin mukosiliyer farklılaşması da dahil olmak üzere fonksiyonel bütünlüğü, homeostazı sürdürmek için hayati öneme sahiptir ve SATB1 gibi bu süreçleri etkileyen moleküler faktörler araştırılmaktadır.[1]
Genetik Duyarlılık ve Gen Regülasyonu
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kronik mukus hipersekresyonu ve diğer kronik hava yolu hastalıklarına duyarlılığa katkıda bulunan genetik varyantların tanımlanmasında önemli rol oynamıştır.[1], [5] Örneğin, belirli bir tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olan rs6577641, çeşitli kohortlarda kronik mukus hipersekresyonu ile ilişkili olduğuna dair kanıtlar göstermiştir.[1] Bu çalışmalar, genetik varyasyonların gen ekspresyonu paternlerini nasıl etkilediğini ortaya çıkarmak için ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL) analizi gibi tekniklerden yararlanmakta, böylece hastalığın moleküler temeline dair içgörüler sunmaktadır.[2], [12] Hava yolu hastalığı duyarlılığında rol oynayan başlıca genler arasında, T hücresi veya keratinosit farklılaşması sırasında olduğu gibi, çok sayıda genin ekspresyonunu dokuya özgü bir şekilde kontrol etmede kritik bir rol oynayan bir kromatin yeniden düzenleyici olan SATB1 yer almaktadır.[1] SATB1 normal insan bronşiyal epitel hücrelerinde eksprese edilirken, ekspresyonundaki farklılıklar veya rs6577641'dekiler gibi belirli allellerin varlığı, mukus üretimi üzerindeki potansiyel etkileri açısından araştırılmıştır, ancak mukus boyanması üzerindeki doğrudan genotip etkileri belirsiz olabilir.[1] KIF7 ve TICRR gibi diğer genler, kronik efüzyonlu otitis media gibi ilişkili durumların GWAS'larında tanımlanmış olup, bu genetik mekanizmaların hava yolu ve ilişkili organ sistemlerinde daha geniş rolleri olduğunu düşündürmektedir.[2] KIF7 geninin intron 7'sinin 5' ucuna yakın bir SNP, splicing'ini etkileyerek gelişimsel yolları düzenlemedeki işlevini potansiyel olarak etkileyebilir.[2]
Enflamatuvar Yollar ve Hücresel Sinyalizasyon
Kronik hava yolu enflamasyonu, kronik rinosinüzit gibi hastalıkların kalıcı doğasına katkıda bulunan karmaşık hücresel sinyalizasyon yollarını içerir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) sinyalizasyonu; anjiyogenezi indüklediği, vasküler geçirgenliği artırdığı ve enflamatuvar yanıtları etkilediği bilinen kritik bir yoldur; bunların hepsi etkilenen dokularda kronik enflamasyona ve sıvı birikimine katkıda bulunabilir.[2] IQGAP1 proteini, endotelyal hücrelerde VEGFR2 aracılığıyla ROS-bağımlı VEGF sinyalizasyonunu düzenlemek için esastır ve böylece kan damarı onarımı ve bakımında rol oynar.[2] Mast hücreleri, hava yolu enflamasyonuna önemli katkıda bulunanlardır; infiltrasyonları sıklıkla kronik obstrüktif akciğer hastalığının farklı histopatolojik fenotiplerini ayırt eder.[13] Akciğer mast hücre popülasyonlarındaki değişiklikler, kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan hastalarda gözlemlenmiş olup, kronik hava yolu patolojisindeki rollerini vurgulamaktadır.[14] Erken endositik yolda yer alan RIN3 proteini, mast hücre yanıtlarının negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görerek, enflamatuvar reaksiyonları modüle etmedeki potansiyel rolünü vurgulamaktadır.[15], [16] Ayrıca, kalsiyum sinyalizasyonu sadece mukus salgılanması için değil, aynı zamanda lenfositlerdeki daha geniş sinyal iletim yollarında da rol oynar; bu yollarda kronik durumlarda bozukluklar gözlemlenebilir.[17]
Doku Yeniden Şekillenmesi ve Hastalık Patojenezisi
Kronik havayolu hastalıklarındaki patofizyolojik süreçler, basit mukus aşırı üretiminin ötesine geçerek sıklıkla doku mimarisi ve fonksiyonundaki bozulmaları içerir. KIF7, Hedgehog interacting protein (HHIP) ve Patched (PTCH1) gibi genler tarafından düzenlenen Hedgehog (Hh) sinyal yolu, gelişimsel süreçler için temeldir ve anormal akciğer fonksiyonu ile kronik obstrüktif akciğer hastalığına bağlanmıştır.[2] KIF7 özellikle, birincil silyum içindeki protein taşınımı yoluyla Sonic Hedgehog (Shh) ve Indian Hedgehog (IHH) proteinlerinin aktivitesini etkiler; bu da gelişimsel yollar ile kronik durumlara yatkınlık arasında bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.[2] Ayrıca, adenovirüs ve parainfluenza virüsü tip 2 gibi virüslerin neden olduğu viral enfeksiyonlar, sıklıkla inflamasyon ve efüzyon birikimi içeren otitis media gibi durumlarla ilişkilidir.[2] Treslin'i kodlayan TICRR geni, DNA replikasyonunun başlatılmasında rol oynar ve konak DNA replikasyonunun viral inaktivasyonundan sıklıkla etkilenen bir kompleks olan TopBP1 ile etkileşime girer; bu durum potansiyel olarak viral yatkınlığı kronik inflamatuar durumlara bağlar.[2] Hücresel düzeyde, endoplazmik retikulum (ER) stresi ve katlanmamış protein yanıtı, kistik fibrozis transmembran iletkenlik regülatörü (CFTR) geninin transkripsiyonel baskılanması ve Grp78 ile ATF6'nın kistik fibrozisi ER stresine bağlamadaki rolüyle görüldüğü gibi, havayolu epitelyal fonksiyonunu etkileyebilir.[18], [19]
Epitel Disfonksiyonu ve Müsin Regülasyonu
Kronik rinosinüzit, havayolu epitel hücre fonksiyonunda, özellikle mukus üretimi ve mukosiliyer klerens konusunda önemli değişikliklerle karakterizedir. Kronik mukus hipersekresyonu (CMH) olarak bilinen mukusun aşırı üretimi, MUC5AC'nin önemli bir mukus belirteci olarak tanımlanmasıyla, belirleyici bir özelliktir.[1] Müsin gen ekspresyonunun regülasyonu, çeşitli sinyal yollarını ve transkripsiyon faktörlerini içeren karmaşık bir süreçtir.[11] 11p15.5 kromozomundaki müsin gen (MUC) kompleksinin içindeki allelik ilişkilendirmeler ve rekombinasyon sıcak noktaları gibi genetik faktörler, bireylerin bu durumlara duyarlılığına katkıda bulunur.[5] Burundakiler de dahil olmak üzere insan havayolu epitel hücrelerindeki mukosiliyer farklılaşmanın transkripsiyonel profil oluşturması, kritik düzenleyici mekanizmaları ortaya koymaktadır.[20] Örneğin, CMH için genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında tanımlanan SATB1 geni, havayolu hastalığında rol oynar; mRNA ekspresyon seviyeleri, epitel hücre kültürlerinde mukosiliyer farklılaşma sırasında MUC5AC (mukus belirteci) ve FOXJ1 (silyalı hücre belirteci) ile korelasyon göstermektedir.[1] Bu durum, genetik varyantların gen regülasyonunu nasıl etkileyebileceğini ve nihayetinde epitel hücre fenotipini ve mukus dinamiklerini nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.
Enflamatuar Sinyalleşme ve İmmün Hücre Modülasyonu
Enflamatuar süreçler, kronik rinosinüzitin merkezinde yer alır ve karmaşık sinyal yollarını ile immün hücre etkileşimlerini içerir. Pürinerjik uyaranlarla aktive olan insan hava yolu kadeh hücrelerindeki kalsiyum sinyalleşmesi, mukus salgısını düzenleyen önemli bir hücre içi sinyal kaskadını temsil eder.[9] Lenfositler gibi immün hücrelerdeki sinyal iletim yollarının düzensizliği, kronik hava yolu hastalıklarında gözlemlenmiş olup, kalsiyum kanal blokerleri gibi terapötik müdahalelerle modüle edilebilir.[17] Mast hücreleri, kronik hava yolu enflamasyonuna önemli katkıda bulunur; infiltrasyonları, ilişkili bir kronik hava yolu durumu olan kronik obstrüktif akciğer hastalığının histopatolojik fenotiplerinde gözlemlenmiştir.[13] Erken endositik yolda yer alan yeni bir Rab5 GEF olan RIN3 proteini, kök hücre faktörüne (SCF) karşı mast hücre yanıtlarının negatif bir regülatörü olarak işlev görür.[15], [16] Bu mekanizma, RIN3'ün düzensizliğinin kontrolsüz mast hücre aktivasyonuna yol açabileceğini ve kronik rinosinüzitin karakteristik özelliği olan kalıcı enflamasyona katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Hücresel Stres ve Siliyer Yolak Disregülasyonu
Hücresel stres yanıtları, özellikle endoplazmik retikulum (ER) stresi, mukosiliyer sistemi etkileyen kronik havayolu hastalıklarının patogenezinde rol oynamaktadır. Havayolu yüzey sıvısı hidrasyonunu sürdürmek için kritik olan kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü (CFTR), katlanmamış protein yanıtı (UPR) sırasında transkripsiyonel baskılanmaya uğrar.[18] CFTR fonksiyonunun ER stresi ile bu eşleşmesi, Grp78 ve ATF6 gibi düzenleyici proteinleri içererek, hücresel stresin iyon taşınımını bozabileceği ve koyulaşmış mukus ile bozulmuş klirensin oluşumuna katkıda bulunabileceği bir mekanizmayı işaret eder.[19] Ayrıca, Hedgehog (Hh) sinyal yolu ve siliyer fonksiyon, uygun havayolu gelişimi ve sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir. Bir kinesin proteini olan KIF7, primer silium içindeki protein trafiği aracılığıyla memeli Sonic Hedgehog (Shh) ve Indian Hedgehog (IHH) yollarını düzenler.[21], [22] Hh yolunun HHIP (Hedgehog etkileşimli protein) ve PTCH1 (Patched) gibi bileşenlerindeki disregülasyon, anormal akciğer fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[23] Bu yolaklar toplu olarak, siliyer yapı, trafik ve hücresel stres yanıtlarındaki kusurların, kronik rinosinüzitte temel bir mekanizma olan mukosiliyer disfonksiyona nasıl yol açabileceğini ortaya koymaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Ağ Entegrasyonu
Kronik rinosinüzitte genetik yatkınlık önemli bir rol oynamaktadır; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kronik mukus hipersekresyonu ve diğer kronik havayolu hastalıkları ile ilişkili çeşitli lokuslar tanımlamıştır.[1], [8] Bu çalışmalar, gen regülasyonunu ve yolak fonksiyonunu etkileyerek yatkınlığı etkileyen genetik varyantları ortaya çıkarmaktadır. Örneğin, akciğer ekspresyonu kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler), genetik varyasyonları gen ekspresyon seviyelerindeki değişikliklere bağlayarak havayolu rahatsızlıklarının moleküler temelini ortaya çıkarmaya yardımcı olmaktadır.[12] Birden fazla yolağın entegrasyonu ve bunların çapraz etkileşimi, kronik rinosinüzitin karmaşık yapısını belirler. Genetik varyantlar, mukin regülasyonunda SATB1 içerenler gibi belirli sinyal kaskadlarını bozabilir veya CFTR regülasyonu aracılığıyla ER stresi gibi hücresel stres yanıtlarını etkileyebilir.[1] [18] Bir bireyin genetik yapısından etkilenen bu birbirine bağlı yolakların kolektif disregülasyonu, kronik rinosinüzit gibi durumlarda gözlemlenen kronik inflamasyon, mukus stazı ve yapısal değişikliklerin ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunur.
İlaç Metabolizması ve Yanıtının Genetik Modülatörleri
İlaç metabolize eden enzimlerdeki genetik varyasyonlar, kronik rinosinüzit (CRS) ve ilişkili durumlarda kullanılan ilaçların farmakokinetiğini önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, CYP2A6 lokusundaki kopya sayısı varyasyonları ve tek nükleotid polimorfizmlerini içeren haplotip'ler, belirli popülasyonlarda içilen tütün miktarı ile ilişkilidir.[24] Sigara içmek, CRS durumunda bilinen bir irritan ve komorbidite olduğundan, CYP2A6 genotipini anlamak, nikotin metabolizma hızlarını ve dolayısıyla nikotin replasmanı veya diğer farmakolojik müdahalelerin etkinliğini tahmin ederek, sigarayı bırakma tedavilerine yönelik kişiselleştirilmiş yaklaşımlara rehberlik edebilir. Bu tür metabolik fenotipler, sistemik ilaç maruziyetini değiştirerek ilaç etkinliğini ve advers reaksiyon potansiyelini nihayetinde etkileyebilir.
Havayolu Fizyolojisini ve İlaç Hedeflerini Etkileyen Polimorfizmler
Genetik varyantlar, ilaç hedeflerini veya hastalıkla ilgili fizyolojik yolları değiştirerek CRS tedavilerinin etkinliğini ve güvenliğini etkileyebilir. SATB1 geni ve rs6577641 polimorfizmi, kronik mukus hipersekresyonu (CMH) ile ilişkilidir[1], bu da KRH'nin yaygın bir özelliğidir. SATB1 için doğrudan farmakolojik çıkarımlar hala araştırılmakla birlikte, KMH'ye genetik yatkınlık, bireylerin mukolitik ajanlara farklı yanıt verebileceğini düşündürmektedir ve LOC727810, CNTN4, PAQR3 ve ARD1B gibi genlere yakın diğer SNP'ler de KMH ile ilişkiler göstermektedir.[1] Ayrıca, rs2642660 ve rs456290 gibi polimorfizmler, akciğerdeki SGCD gen ekspresyonunu etkiler, bu da havayolu yanıt verebilirliğini modüle edebilir[8]; bu da KRH'li hastalarda bronkodilatörlerin veya havayolu çapını etkileyen diğer ajanların kullanımına ilişkin bir faktördür.
Mukus üretiminin ötesinde, kalsiyum sinyalizasyonu insan havayolu goblet hücre fonksiyonunda ve müsin gen ekspresyonunda kritik bir rol oynar.[9], [10], [11] Bu yolu etkileyen genetik varyantlar, mukus salgısını modüle eden kalsiyum kanallarını veya pürinerjik reseptörleri hedef alan ilaçlara yanıtı değiştirebilir. Araştırmalar, yeni bir kalsiyum kanal blokerinin lenfositlerdeki bozulmuş sinyal iletimini normalleştirebileceğini göstermektedir[17], bu da bu tür ajanların kullanımına rehberlik etmek için farmakogenomik içgörülerin potansiyelini vurgulamaktadır. KRH'nin bir alt tipi olan aspirinle alevlenen solunum yolu hastalığı (AERD) bağlamında, KIF3A genindeki polimorfizmler, aspirin intoleransı ile ilişkilendirilmiştir.[7] Bu varyantların belirlenmesi, aspirinden kaçınma veya desensitizasyon protokolleri ile ilgili klinik kararlara rehberlik edebilir, böylece şiddetli advers reaksiyonları önleyebilir ve duyarlı bireyler için terapötik sonuçları iyileştirebilir.
Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme
Kronik rinosinüzit için farmakogenetik bilginin klinik uygulamaya entegrasyonu, tedavi stratejilerini optimize etmek açısından umut vaat etmektedir. CYP2A6 gibi ilaç metabolizmasını etkileyen genetik varyantları tanımlayarak, klinisyenler dozaj ve ilaç seçimi konusunda daha bilinçli kararlar alabilir; özellikle bir hastanın metabolik profilinin ilacın klirensini veya aktivasyonunu önemli ölçüde etkilediği ilaçlar için bu durum geçerlidir.[24] Bu kişiselleştirilmiş yaklaşım, tedaviyi bireyin genetik yapısına göre kişiselleştirerek tedavi etkinliğini artırmayı ve advers ilaç reaksiyonlarını en aza indirmeyi amaçlamaktadır.[25] CRS'te farmakogenetik test için spesifik klinik kılavuzlar hala gelişmekte olsa da, bir hastanın benzersiz genetik profilini dikkate alan kişiselleştirilmiş reçeteleme ilkeleri, hasta bakımını iyileştirmek için temel niteliktedir. Dahası, hastalık algıları ve tedavi inançları dahil olmak üzere ilaç uyumunu etkileyen faktörleri anlamak,[26] etkili, genetik rehberli tedavilerin hastalar tarafından sürekli olarak kullanıldığından emin olarak farmakogenetik bilgileri tamamlayabilir.
Kronik Rinosinüzit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak kronik rinosinüzitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Neden ben CRS çekiyorum, ama kardeşlerim çekmiyor?
CRS'ye yatkınlığınız, kardeşleriniz farklı kombinasyonlara sahip olsa bile, miras aldığınız belirli genetik varyasyonlardan etkilenebilir. CRS; genetik yatkınlıkların, çevresel faktörlerin ve bağışıklık sistemi düzenlemesinin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Siz riskinizi artıran genetik faktörleri miras almış olabilirsiniz, kardeşleriniz ise almamış olabilir.
2. Aile öyküm, çocuklarımın da CRS olacağı anlamına mı geliyor?
CRS'in genetik bir bileşeni bulunmaktadır; yani bir yatkınlık ailelerde aktarılabilir. Eğer sizde CRS varsa, çocuklarınız risklerini artıran bazı genetik faktörleri kalıtabilir. Ancak, CRS çevresel faktörlerden de etkilenmektedir, bu nedenle genetik, bu durumun gelişmesinde tek belirleyici değildir.
3. Sinüslerimde neden hep bu kadar çok mukus oluyor?
Kronik mukus hipersekresyonunuz (CMH) genetik bir temele sahip olabilir. Araştırmalar, SATB1 genindeki rs6577641 adında belirli bir genetik varyantın CMH ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu tanımlamıştır. Bu gen, bir kromatin yeniden düzenleyicisi olarak işlev görerek, diğer genlerin ekspresyonunu kontrol eder ve bu da vücudunuzun mukus üretimini etkileyebilir.
4. Bir DNA testi şiddetli KRS'ye yatkın olup olmadığımı belirleyebilir mi?
KRS yatkınlığı veya şiddeti ile ilişkili genetik belirteçleri tanımlamak, devam eden bir araştırma alanıdır. Bir DNA testi bazı genetik yatkınlıkları ortaya çıkarabilse de, şu anda çoğu insan için şiddetli KRS'ye yönelik kesin bir tahmin sunmamaktadır. Ancak, bu belirteçleri anlamak gelecekte daha kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına yol açabilir.
5. Standart tedaviler KRS'm için neden her zaman işe yaramaz?
Tedavilerin etkinliği değişebilir çünkü KRS, çeşitli temel biyolojik mekanizmalara sahip karmaşık bir durumdur. Size özgü genetik yapınız, vücudunuzun belirli ilaçlara nasıl yanıt verdiğini etkileyebilir. Genetik belirteçlerin tanımlanması, nihayetinde sizin bireysel biyolojinize özel, daha hedefe yönelik ve etkili tedavi planlarına yol açabilir.
6. Etnik Kökenim CRS için Kişisel Riskimi Etkiler mi?
Evet, etnik kökeniniz bir rol oynayabilir. CRS üzerine yapılan birçok genetik çalışma, öncelikli olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu durum, tanımlanan genetik risk faktörlerinin evrensel olarak geçerli olmayabileceği ve sizin belirli soysal geçmişinizin farklı veya henüz keşfedilmemiş genetik yatkınlıklara sahip olabileceği anlamına gelir.
7. Diyet veya egzersiz genetik KSS yatkınlıklarımın üstesinden gelebilir mi?
KSS, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve immün sistem disregülasyonunun karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Sağlıklı bir yaşam tarzı genel sağlığı destekleyebilir ve potansiyel olarak bazı semptomları hafifletebilirken, güçlü genetik yatkınlıkların tamamen "üstesinden gelmesi" olası değildir. Gen-çevre etkileşimleri karmaşıktır ve hastalığın gelişimine katkıda bulunur.
8. Bazı insanlar benzer maruziyetlere rağmen neden hiç CRS geliştirmiyor gibi görünür?
Bazı bireyler, onları CRS'i tetikleyen faktörlere karşı daha dirençli hale getiren genetik varyasyonlara sahip olabilir. Genleri, immün yanıtları daha iyi düzenleyebilir veya daha sağlıklı hava yolu fonksiyonunu sürdürebilir. Genetik yatkınlıktaki bu fark, benzer çevresel tetikleyicilere maruz kaldıklarında bile daha az duyarlı oldukları anlamına gelebilir.
9. KRS'ye sahip olmak, kendimi üzgün veya endişeli hissetme olasılığımı artırır mı?
Evet, KRS'nin kronik rahatsızlığı ve sürekli semptomlarıyla yaşamak, ruhsal iyilik halinizi önemli ölçüde etkileyebilir. Bu durum, depresyon ve anksiyete gibi ruh sağlığı sorunları için artmış bir riskle ilişkilidir. Aynı zamanda uyku ve konsantrasyonu bozarak duygusal sıkıntıya daha da katkıda bulunabilir.
10. Doktorum neden KSR'min kesin nedenini belirlemekte zorlanıyor?
KSR, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve bağışıklık sistemi sorunları dahil olmak üzere birçok faktörden etkilenen karmaşık bir durumdur. Her bireyde kesin işlevsel genetik varyantlar ve bunların kesin biyolojik mekanizmaları hakkında sıklıkla bir bilgi eksikliği bulunmaktadır. Bu karmaşıklık, herkes için tek bir neden belirlemeyi zorlaştırmaktadır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Dijkstra, A. E., et al. "Susceptibility to chronic mucus hypersecretion, a genome wide association study." PLoS One, 2014. PMID: 24714607.
[2] Allen, E. K., et al. "A genome-wide association study of chronic otitis media with effusion and recurrent otitis media identifies a novel susceptibility locus on chromosome 2." J Assoc Res Otolaryngol, 2013. PMID: 23974705.
[3] Pillai, S. G., et al. "A genome-wide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci." PLoS Genet, 2009. PMID: 19300482.
[4] Feng, P., et al. "Genome wide association scan for chronic periodontitis implicates novel locus." BMC Oral Health, 2014. PMID: 25008200.
[5] Lee, J. H., et al. "Genetic susceptibility for chronic bronchitis in chronic obstructive pulmonary disease." Respir Res, 2014. PMID: 25241909.
[6] Zignego, AL et al. "Genome-wide association study of hepatitis C virus- and cryoglobulin-related vasculitis." Genes Immun, 2014.
[7] Kim, DK et al. "Genome-wide association analysis of blood biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease." Am J Respir Crit Care Med, 2012.
[8] Hansel, N. N., et al. "Genome-Wide Association Study Identification of Novel Loci Associated with Airway Responsiveness in Chronic Obstructive Pulmonary Disease." Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 53, no. 2, 2015, pp. 206-216.
[9] Rossi, A. H., et al. "Calcium signaling in human airway goblet cells following purinergic activation." Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, vol. 292, 2007, L92–L98.
[10] Rose, M. C., and J. A. Voynow. "Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease." Physiol Rev, vol. 86, 2006, pp. 245–278.
[11] Thai, P., et al. "Regulation of airway mucin gene expression." Annu Rev Physiol, vol. 70, 2008, pp. 405-429.
[12] Hao, K., et al. "Lung eQTLs to help reveal the molecular underpinnings of asthma." PLoS Genet, vol. 8, no. 10, 2012, e1003029.
[13] Ballarin, A., et al. "Mast cell infiltration discriminates between histopathological phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease." Am J Respir Crit Care Med, vol. 186, no. 3, 2012, pp. 233-239.
[14] Andersson, C. K., et al. "Alterations in lung mast cell populations in patients with chronic obstructive pulmonary disease." Am J Respir Crit Care Med, vol. 181, no. 3, 2010, pp. 206-217.
[15] Janson, C., et al. "RIN3 is a negative regulator of mast cell responses to SCF." PLoS One, vol. 7, no. 11, 2012, e49615.
[16] Kajiho, H., et al. "RIN3: a novel Rab5 GEF interacting with amphiphysin II involved in the early endocytic pathway." J Cell Sci, vol. 116, no. 20, 2003, pp. 4159-4168.
[17] Manral, S., et al. "Normalization of deranged signal transduction in lymphocytes of COPD patients by the novel calcium channel blocker H-DHPM." Biochimie, vol. 93, 2011, pp. 1146-1156.
[18] Bartoszewski, R., et al. "The mechanism of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator transcriptional repression during the unfolded protein response." J Biol Chem, vol. 283, no. 18, 2008, pp. 12154-12165.
[19] Kerbiriou, M., et al. "Coupling cystic fibrosis to endoplasmic reticulum stress: differential role of Grp78 and ATF6." Biochim Biophys Acta, vol. 1772, no. 11-12, 2007, pp. 1236-1249.
[20] Ross, A. J., et al. "Transcriptional profiling of mucociliary differentiation in human airway epithelial cells." Am J Respir Cell Mol Biol, vol. 37, no. 2, 2007, pp. 169–185.
[21] Ingham, P. W., and A. P. McMahon. "Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles." Genes Dev, vol. 23, no. 12, 2009, pp. 1324–1347.
[22] Hsu, S. H., et al. "Indian hedgehog promotes chondrocyte proliferation and differentiation in the growth plate of embryonic chick." J Bone Miner Res, vol. 26, no. 10, 2011, pp. 2482–2493.
[23] Li, X., et al. "Genome-wide association study for lung function identifies new loci and potential therapeutic targets." Nat Genet, vol. 43, no. 11, 2011, pp. 1092–1101.
[24] Kumasaka, N., et al. "Haplotypes with copy number and single nucleotide polymorphisms in CYP2A6 locus are associated with smoking quantity in a Japanese population." PLoS One, vol. 7, no. 9, 2012, e44507.
[25] Malhotra, A. K., et al. "Pharmacogenetics in psychiatry: translating research into clinical practice." Mol Psychiatry, vol. 17, 2012, pp. 760-769.
[26] Horne, R., and J. Weinman. "Self-regulation and self-management in asthma: exploring the role of illness perceptions and treatment beliefs in explaining non-adherence to preventer medication." Psychol Health, vol. 17, 2002, pp. 17-32.