Kronik Obstrüktif Astım
Kronik obstrüktif astım, tipik astımdan farklı olarak (burada obstrüksiyon büyük ölçüde geri dönüşümlüdür) kalıcı hava akımı kısıtlaması ile karakterize edilen karmaşık, uzun süreli bir solunum rahatsızlığıdır. Hem çocukları hem de yetişkinleri etkileyen önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir.[1] Kronik obstrüktif astımın gelişimi ve ilerlemesi, genetik yatkınlıkların ve çevresel maruziyetlerin bir kombinasyonundan etkilenir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Astım, obstrüktif fenotipi de dahil olmak üzere, bir bireyin genetik yapısı ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimden kaynaklanan yaygın bir inflamatuvar hastalık olarak anlaşılmaktadır.[2]Astım duyarlılığının önemli bir genetik bileşeni olduğu uzun zamandır bilinmektedir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), durumla ilişkili belirli genetik lokusların ve tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) belirlenmesinde çok önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, GWAS,PDE4D’yi bir astım yatkınlık geni olarak tanımlamıştır.[3] Diğer araştırmalar ORMDL3, IL1RL1ve 17q21 kromozomu üzerindeki bir delesyonu astım riskiyle ilişkilendirmiştir.[4] İleri çalışmalar, HLA bölgesine yakın ilişkileri doğrulamış,[5] ve astımlılarda bronkodilatör yanıtıyla ilişkili COL22A1 ve CLOCK gibi genlerdeki SNP’leri tanımlamıştır.[6] Bu genetik bilgiler, altta yatan mekanizmalar olarak bağışıklık düzenlemesi, hava yolu yeniden şekillenmesi ve inflamatuvar yanıtlar dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yollara işaret etmektedir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, kronik obstrüktif astım, bir hastanın günlük yaşamını önemli ölçüde etkileyebilen hırıltı, nefes darlığı, göğüste sıkışma ve öksürük gibi kalıcı semptomlarla kendini gösterir. Teşhis genellikle hekim değerlendirmesi ve spirometreyi içerir; hastalığın şiddeti yönetim stratejilerine yön verir. Kalıcı astımı olan hastalar, semptom kontrolü için düzenli olarak inhale glukokortikoid ilaçları almayı gerektirebilir ve bu durum Astım Uzman Paneli-3 gibi kılavuzlarla uyumludur.[3] Örneğin, bronkodilatör yanıtını etkileyen genetik faktörleri anlamak, tedavi yaklaşımlarını uyarlamaya ve hasta sonuçlarını tahmin etmeye yardımcı olabilir.[6]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kronik obstrüktif astımın yaygın doğası, önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. Kronik bir durum olarak, uzun süreli yönetim, sık alevlenmeler ve potansiyel hastaneye yatışlar nedeniyle sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Sağlık hizmetleri maliyetlerinin ötesinde, yaşam kalitesini etkileyerek okul veya iş günlerinin kaçırılmasına, fiziksel aktivitenin azalmasına ve psikolojik sıkıntıya yol açar. Astımın küresel prevalansı ve obstrüktif özelliklere sahip alt kümesi, önleme, teşhis ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerini iyileştirmek için genetik ve çevresel belirleyicilerine yönelik sürekli araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kronik obstrüktif astımın genetik çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Birçok çalışma, örneklem büyüklüklerinin önemli olmasına rağmen, astım gibi karmaşık, poligenik hastalıklar için hala çok küçük olabileceğini ve bu durumun özellikle mütevazı etki büyüklüklerine sahip varyantlar için yeni genetik ilişkileri tespit etme konusunda sınırlı istatistiksel güce yol açabileceğini kabul etmektedir.[7] Bu, gerçek ilişkilerin çoklu testler için Bonferroni düzeltmesi gibi katı anlamlılık eşiklerine ulaşamayabileceği yanlış negatif bulgulara neden olabilir.[7]Ayrıca, birden fazla popülasyonu birleştirirken bile, bir meta-analiz içindeki bireysel kohortlar yeterli güce sahip olmayabilir ve daha küçük etki tahminlerine sahip yaygın tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tespit etme konusundaki genel güç sınırlı olabilir ve bu da genetik risk faktörlerinin kapsamlı bir şekilde tanımlanmasını engelleyebilir.[6] İlk GWAS bulgularının replikasyonu çok önemlidir, ancak zorlu olabilir ve daha önce ilişkili olan tüm SNP’ler, genellikle bu varyantların mütevazı genetik etki büyüklükleri nedeniyle farklı kohortlarda tutarlı bir şekilde anlamlılık göstermeyebilir.[6] Çalışmalar arasında farklı genotipleme platformlarının kullanılması, genetik ilişkilerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması için hayati öneme sahip olsa da, özellikle tüm kohortlarda impute edilmiş veya bilinen proxy SNP’leri olmayan SNP’ler için genotip çağrılarının doğruluğunu etkileyebilen genotip imputasyonunu gerektirir.[8] Ek olarak, güvenilirliği artırmayı amaçlayan SNP onayına yönelik muhafazakar yaklaşımlar, replikasyon için takip edilen umut verici SNP sayısını sınırlayarak yanlış negatif oranlarını istemeden artırabilir.[9]
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları”Kronik obstrüktif astım genetik çalışmalarındaki önemli bir sınırlama, farklı araştırma kohortlarında astım fenotip tanımlarındaki doğal değişkenlik ve potansiyel belirsizlikten kaynaklanmaktadır. Tanımlar, yanlış sınıflandırma riski taşıyan, doktor tarafından teşhis edilmiş ve bireyin bildirdiği astımdan, daha ayrıntılı ancak kaynak yoğun fenotipleme çabalarına kadar değişebilir.[4] Örneğin, bronkodilatör yanıtı (BDR) üzerine yapılan çalışmalar, ilk GWAS kohortları (örneğin, randomizasyonda akut yanıt ve tekrarlanan uzunlamasına ölçümler) ve replikasyon kohortları (örneğin, BDR yalnızca çalışmaya girişte ölçülür) arasında fenotipik ölçümlerinde farklılık gösterebilir, bu da kronik β2-agonist kullanımına ilişkin genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasını potansiyel olarak sınırlayabilir.[6]Klinik bağlam ve komorbiditelerin varlığı fenotipik karakterizasyonu daha da karmaşık hale getirmektedir. Hastaların tıbbi geçmişlerindeki farklılıklar, örneğin düzenli astım tedavilerinden farklı yıkama süreleri veya kurtarıcı ilaçların izin verilen kullanımı, BDR gibi ölçülen fenotipleri etkileyebilir.[6]Dahası, bazı kohortlardaki “yaşam boyu astım durumu”nun geniş tanımları, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi birlikte görülen durumları açıkça dışlamayabilir ve bu durum, kronik obstrüktif astıma özgü genetik ilişkilendirmeleri karıştırabilir.[4] Bu tür klinik heterojenite ve çalışmalar arasındaki tutarsız tanı kriterleri, tanımlanan genetik bulguların net yorumlanmasını ve geniş genellenebilirliğini engelleyebilir.[5]
Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Genellenebilirlik”Kronik obstrüktif astımda genetik bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının atalara ait kompozisyonu ve demografik özellikleriyle sınırlıdır. Birçok GWAS öncelikle çocukluk astımlıları, Hispanik olmayan beyaz kökenli bireyler veya Japon popülasyonu gibi belirli etnik gruplar gibi belirli popülasyonlara odaklanır; bu da sonuçların daha geniş bir küresel demografiye uygulanabilirliğini sınırlayabilir.[6] Genomik enflasyon faktörü düzeltmesi veya temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanılarak popülasyon katmanlaşmasını düzeltmek için çabalar gösterilse de, farklı atalara ait gruplar arasındaki bağlantı dengesizliği kalıplarındaki farklılıklar, genetik ilişkilendirmelerin aktarılabilirliğini ve sağlamlığını etkileyebilir.[4] Ayrıca, replikasyon kohortları sıklıkla farklı yaş gruplarını (örneğin, çocukluk ve yetişkin astımlıları) içerir ve cinsiyet dağılımı, akciğer fonksiyonu veya çevresel tütün dumanı (ETS) gibi çevresel faktörlere maruz kalma gibi değişen başlangıç özellikleri gösterebilir.[6] Bazı çalışmalar sigara içme durumu gibi faktörlere göre katmanlaşmayı araştırsa da, gen-çevre etkileşimlerinin veya ölçülmemiş çevresel karıştırıcıların genetik ilişkilendirmeler üzerindeki tam etkisi önemli bir bilgi açığı olmaya devam etmektedir.[5] Kohort özelliklerindeki ve çevresel maruziyetlerdeki bu farklılıklar, genetik yatkınlığı etkileyebilir ve hastalığın seyrini değiştirebilir, bu da tanımlanan lokusların çeşitli gerçek dünya ortamlarındaki sağlamlığını ve uygulanabilirliğini potansiyel olarak etkileyebilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Kronik obstrüktif astımın genetik temelleri, bağışıklık düzenlemesi, hücresel stres yanıtları ve transkripsiyonel kontrolün karmaşık bir etkileşimini içerir ve çeşitli genomik varyantlar bireysel duyarlılığa katkıda bulunur. En tutarlı şekilde ilişkili bölgeler arasında, bağışıklık tanıma ve antijen sunumunda temel bir rol oynayan Major Histocompatibility Complex (MHC) sınıf II içindeki genler bulunmaktadır.
rs9368731 gibi HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 genlerindeki varyantlar, bu genlerin adaptif bağışıklık sistemindeki merkezi rolü nedeniyle özellikle önemlidir. HLA-DQA1 ve HLA-DQB1, HLA-DQ proteinini oluşturmak üzere birleşen sırasıyla alfa ve beta zincirlerini kodlar. Bu protein, bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde ifade edilir ve işlenmiş antijenleri T-yardımcı hücrelerine sunarak bir bağışıklık yanıtı başlatır. HLA-DQA1 ve HLA-DQB1’in bulunduğu HLA-DR/DQbölgesindeki polimorfizmler, çeşitli popülasyonlarda astım ve çeşitli alerjik fenotiplerle tekrar tekrar ilişkilendirilmiştir; bu da spesifik genetik varyasyonların antijen sunumunu değiştirebileceğini ve astımın karakteristik özelliği olan anormal bağışıklık yanıtlarına yol açabileceğini düşündürmektedir.[10] Çalışmalar, HLA-DQA1 ve HLA-DQB1gen polimorfizmleri ile astım duyarlılığı arasında ilişkiler olduğunu ve bunların hastalık patogenezinde kritik rol oynadığını göstermiştir.[11] Bu tür varyantlar, bu genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyebilir, bağışıklık hücresi aktivitesini daha da modüle edebilir ve kronik obstrüktif astımda görülen inflamatuvar ortama katkıda bulunabilir.
Astım duyarlılığı ile ilişkili diğer varyantlar arasındaMSRA genindeki rs117733692 , RNF144A’daki rs3772010 ve ZNF215’teki rs140357852 bulunmaktadır. MSRAgeni, okside proteinleri onarmak ve hücreleri oksidatif stresten korumak için kritik bir enzim olan Metiyonin Sülfoksit Redüktaz A’yı kodlar; bu süreç astım gibi inflamatuvar hava yolu hastalıklarında sıklıkla artar.rs117733692 gibi bir varyant, bu onarım mekanizmasını potansiyel olarak bozabilir, hücresel hasarı artırabilir ve kronik hava yolu inflamasyonuna katkıda bulunabilir. RNF144A (Ring Finger Protein 144A), protein yıkımını ve bağışıklık sinyalleşmesi ve apoptoz dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri düzenleyen bir translasyon sonrası modifikasyon olan ubikitinasyonda rol oynar; rs3772010 bu düzenleyici işlevi değiştirebilir, bağışıklık hücresi hayatta kalmasını veya inflamatuvar yolları etkileyebilir. ZNF215 (Çinko Parmak Proteini 215), gen ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörüdür ve rs140357852 onun bağlanma afinitesini veya aktivitesini etkileyebilir, böylece kronik obstrüktif astım ile ilgili inflamasyon, hava yolu yeniden modellenmesi veya bağışıklık yanıtlarında rol oynayan genlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Astımla sürekli ilişkili olanHLA-DR/DQ bölgesi, bu karmaşık hastalığı etkileyen geniş genetik manzarayı vurgulamaktadır; bu bölgedeki genlerdeki varyantlar genel genetik riske katkıda bulunabilir.[7] Daha fazla genetik katkı, transkripsiyonel mekanizmaları ve kodlamayan RNA düzenlemesini etkileyen varyantlardan gelir. TAF4B’deki Rs35614679 ve TAF4B ile LINC01543 arasındaki intergenik bölgedeki rs1677005 buna örnektir. TAF4B, özellikle belirli hücre tiplerinde gen transkripsiyonunu başlatmak için gerekli olan TFIID kompleksinin bir alt birimidir. TAF4B’deki varyantlar, bağışıklık hücresi farklılaşması veya akciğer gelişimi ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli genlerin transkripsiyonunu değiştirebilir ve astım duyarlılığını etkileyebilir. İntergenik varyantrs1677005 , düzenleyici manzarayı etkileyebilir ve TAF4B’nin veya kendi düzenleyici rolleri olabilecek uzun kodlamayan RNA LINC01543’ün ekspresyonunu etkileyebilir. Benzer şekilde, RPL23AP54 ile RN7SKP159 arasındaki bölgedeki rs117603933 ve MIR4527HG’deki rs11665213 , RNA ile ilgili süreçlerin önemine işaret etmektedir. RPL23AP54 bir ribozomal protein psödogendir ve RN7SKP159, her ikisi de potansiyel olarak gen düzenlemesi veya RNA işlemesinde rol oynayan 7SK küçük nükleer RNA’nın bir psödogendir. MIR4527HG, mikroRNA 4527 için bir ana gen ve uzun kodlamayan bir RNA olarak gen ekspresyonunu çeşitli seviyelerde düzenleyebilir. rs11665213 gibi varyantlar, bu lncRNA’nın kararlılığını veya işlevini veya gömülü mikroRNA’sının işlenmesini değiştirebilir, böylece hava yollarındaki inflamatuvar yolları veya hücresel yanıtları modüle ederek kronik obstrüktif astımın gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir.[12] Bu çeşitli genetik varyasyonlar, toplu olarak kronik obstrüktif astımın altında yatan karmaşık moleküler mekanizmaları vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Astım ve Hava Akımı Obstrüksiyonunun Tanımlanması
Section titled “Astım ve Hava Akımı Obstrüksiyonunun Tanımlanması”Astım, öncelikle bir hekim tanısı öyküsü ile birlikte, tipik olarak geri dönüşümlü hava akımı obstrüksiyonu ve/veya bronşiyal aşırı duyarlılık olarak kendini gösteren, artmış havayolu reaktivitesinin objektif kanıtı ile karakterizedir.[1] Bu geri dönüşümlülük, havayollarının daralmasının genellikle bronkodilatör uygulamasından sonra önemli ölçüde iyileşebileceğini gösteren önemli bir özellik tanımıdır.[1]Hastalık, çeşitli klinik sunumlarına katkıda bulunan çeşitli fenotipleri kapsayan heterojen bir sendrom olarak kabul edilmektedir.[13]Geleneksel astım geri dönüşümlülüğü vurgularken, “kronik obstrüktif” özellikleri kavramı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) ile daha yaygın olarak ilişkili bir özellik olan kalıcı hava akımı sınırlamasına atıfta bulunur; bu hastalık, bronkodilatör sonrası 1 saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacmin (FEV1) zorlu vital kapasiteye (FVC) oranının 0,7’den az olması ve FEV1’in tahmini değerlerin %80’inden az olması ile tanımlanır.[9], [14]
Astımın Tanı Kriterleri ve Fenotipik Sınıflandırılması
Section titled “Astımın Tanı Kriterleri ve Fenotipik Sınıflandırılması”Astım için tanı kriterleri, hem klinik öyküye hem de spesifik ölçüm yaklaşımlarına dayanır. Klinik olarak, hekim tarafından konulmuş astım tanısı öyküsü temeldir.[1] Objektif olarak, tanı genellikle geri dönüşümlü hava akımı obstrüksiyonunun gösterilmesini gerektirir; tipik olarak, albuterol gibi bir bronkodilatörün inhalasyonunu takiben FEV1’de en az %12 ve 200 mL’lik bir iyileşme olarak tanımlanır.[1] Alternatif olarak, bronşiyal aşırı duyarlılık, FEV1’de %20’lik bir düşüşe neden olan provokatif konsantrasyonu (PC20) 8 mg/mL veya daha az olan bir metakolin provokasyon testi ile belirlenebilir.[1]Astım, tek bir hastalık değil, heterojen hastalıklardan oluşan bir sendromdur ve çeşitli yetişkin fenotipleri tanınmaktadır.[13] Sunumdaki ve tedaviye yanıttaki bu farklılıklar, solunum yolu hastalıklarının daha geniş nosolojik sistemi içindeki sınıflandırmanın karmaşıklığının altını çizmektedir.
Kronik Obstrüktif Astım: Terminoloji, Sınıflandırma ve Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ile Tanısal Örtüşme
Section titled “Kronik Obstrüktif Astım: Terminoloji, Sınıflandırma ve Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı ile Tanısal Örtüşme”Kronik obstrüktif akciğer hastalıkları bağlamındaki temel terminoloji “astım”, “kronik obstrüktif akciğer hastalığı” (COPD) ve “hava akımı obstrüksiyonu”nu içerir. Astım ve COPD arasındaki ayrım, özellikle sigara içme öyküsü ve kronik hava akımı obstrüksiyonu olan bireylerde önemli bir tanısal zorluk teşkil etmektedir.[9]Astım geleneksel olarak geri dönüşümlü obstrüksiyon ile, COPD ise büyük ölçüde geri dönüşümsüz obstrüksiyon ile ilişkilendirilse de, klinik gerçeklik örtüşmeyi içerebilir. Bu nedenle, çalışmalar için tanı kriterleri genellikle ilgi duyulan spesifik duruma odaklanmak amacıyla akciğer kanseri, sarkoidoz, aktif tüberküloz ve akciğer fibrozisi gibi diğer kronik akciğer hastalıkları olan bireyleri dışlamaktadır.[9]Bu durumları ayırt etmedeki zorluk, COPD’ye odaklanan çalışmalarda önceki bir astım tanısının dışlama kriteri olmayabileceği anlamına gelir ve ortak yatkınlık genleri ve klinik özellikler potansiyelini kabul eder.[9]
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Kronik obstrüktif astım, karmaşık bir solunum rahatsızlığı olarak, bireyler arasında önemli ölçüde değişen bir dizi belirti ve semptomla kendini gösterir. Klinik tanımlama genellikle hasta tarafından bildirilen deneyimlerin, fizik muayene bulgularının ve objektif fizyolojik ölçümlerin bir kombinasyonuna dayanır.[3] Hastalığın heterojenliği, farklı sunum şekilleri ve şiddet aralıkları arasında dikkatli bir değerlendirme yapılmasını gerektirir.[5]
Temel Solunum Sistemi Bulguları ve Klinik Tanı
Section titled “Temel Solunum Sistemi Bulguları ve Klinik Tanı”Kronik obstrüktif astımın tipik klinik prezentasyonu, hırıltılı solunumun tekrarlayan ataklarını içerir; bu, genellikle bu duruma sahip bireylerde bildirilen ve bazen çocuklukta bile fark edilen yaygın bir semptomdur.[3]Hastalar sıklıkla, devam eden semptom yönetimi ihtiyacını ima eden bir sınıflandırma olan persistan astım tanısı alırlar.[3]Amerikan Toraks Derneği tarafından belirtilenler gibi astım için tanı kriterleri, klinisyenlere durumu tanımlamada rehberlik eder.[2] Astımın şiddeti değişebilir; persistan formlar genellikle uzman kılavuzları tarafından tanımlanan 2–6 adımlarına girer ve semptom kontrolü için düzenli olarak inhale glukokortikoid ilaçların uygulanmasını gerektirir.[3]Beta-agonist ilaçların kullanımı da astım tanısı ve yönetiminin yaygın bir göstergesidir.[3]
Objektif Ölçümler ve Fizyolojik Değerlendirme
Section titled “Objektif Ölçümler ve Fizyolojik Değerlendirme”Subjektif semptomların ötesinde, kronik obstrüktif astımın teşhisi ve karakterizasyonu için objektif ölçümler çok önemlidir. Bronkodilatör yanıtının değerlendirilmesi (BDR) ve bir saniyedeki zorlu ekspirasyon hacminin başlangıç değeri (FEV1) dahil olmak üzere, pulmoner fonksiyon testleri temel tanı araçlarıdır.[6] Bronşiyal hiperreaktivitenin veya bronkodilatör geri dönüşlülüğünün varlığı önemli bir fizyolojik belirtidir; kontrol gruplarında bulunmaması ise bu grupların astımlı hastalardan ayırt edilmesine yardımcı olur.[7] Ayrıca, yüksek toplam serum IgE seviyeleri gibi biyobelirteçler, astımla ilişkili enflamatuar profiller hakkında ek bilgiler sağlayabilir.[7]Bu objektif ölçümler, tanıyı doğrulamaya, hastalık şiddetini değerlendirmeye ve tedavi stratejilerine rehberlik etmeye yardımcı olur.
Fenotipik Çeşitlilik ve Yaşa Bağlı Sunum
Section titled “Fenotipik Çeşitlilik ve Yaşa Bağlı Sunum”Kronik obstrüktif astım, sunumunda önemli değişkenlik ve heterojenite gösterir ve sıklıkla çeşitli altta yatan hastalıklar ve kalıcı yetişkin fenotiplerinden oluşan bir sendrom olarak tanımlanır.[15]Astım başlangıç yaşı büyük ölçüde değişebilir; çalışmalar genellikle çocukluk çağı başlangıcıyla ilgili verileri toplar ve bazen sürekli bir değişken olarak analiz edilir.[16] Bu yaşa bağlı değişkenlik, farklı gelişimsel yörüngeleri ve durum için potansiyel tetikleyicileri vurgular.[16]Semptomlar ve şiddetteki bireyler arası varyasyon, hastalık sunumundaki rollerini anlamak için klinik çalışmalarda rutin olarak toplanan yaş ve cinsiyet gibi faktörlerden de etkilenebilir.[7] Bu çeşitli fenotipik sunumları anlamak, kişiselleştirilmiş yönetim ve altta yatan genetik ve çevresel faktörlere yönelik araştırmalar için kritik öneme sahiptir.
Kronik Obstrüktif Astımın Nedenleri
Section titled “Kronik Obstrüktif Astımın Nedenleri”Kronik obstrüktif astım, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve hava yolu inflamasyonuna, aşırı duyarlılığa ve obstrüksiyona topluca katkıda bulunan gelişimsel etkilerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu çok faktörlü yapı, tipik olarak tek bir nedenin sorumlu olmadığı, ancak faktörlerin bir kombinasyonunun durumun başlangıcını ve devamlılığını tetiklediği anlamına gelir.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk”Astım, iyi bilinen ve önemli bir genetik bileşene sahiptir ve genellikle birden fazla genin bireyin genel riskine katkıda bulunduğu poligenik bir özellik olarak ortaya çıkar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), astım riski ile ilişkili çeşitli yatkınlık lokusları tanımlamıştır. Örneğin, 5q12 kromozomundaPDE4D, 17q12-21 kromozomundaki GSDMB lokusu içinde (ifadesini düzenleyen) ORMDL3 ve 1q31 kromozomunda DENND1Bgibi genlerdeki varyantlar sürekli olarak astım ile ilişkilendirilmiştir.[3] Ek olarak, 2q12 kromozomundaki IL1RL1geni, eozinofil seviyelerinin önemli bir belirleyicisi olarak tanımlanmış ve tekrarlanabilir bir şekilde astım riskini artırmaktadır.[4] İnsan lökosit antijeni (HLA) kompleksinin HLA-DQ ve HLA-DPdahil olmak üzere belirli bölgeleri de astım yatkınlığı ile ilişkiler göstermekte ve bağışıklık yanıtı genlerinin rolünü vurgulamaktadır.[1]Bu genetik varyasyonlar, bağışıklık düzenlemesi ve havayolu yeniden şekillenmesi dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolları etkileyerek kronik obstrüktif astım gelişimine katkıda bulunabilir.
Çevresel Maruziyetler ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel Maruziyetler ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Çevresel faktörler, kronik obstrüktif astımın hem başlamasında hem de şiddetlenmesinde kritik bir rol oynar. Hava kirliliğine maruz kalma, özellikle değişen seviyelerde ve türlerde kirleticilere sahip topluluklarda, solunum yolu morbiditesinin yaygınlığı ile ilişkilidir ve çocukluk çağı astımının gelişimine katkıda bulunur.[17]Yaşam boyu sigara içme durumu tüm astım kohortlarında önemli bir belirleyici olmamasına rağmen,[4]genellikle ilgili bir maruziyet olarak kabul edilir; bu, sigaranın astım riski üzerindeki etkisini değerlendirmek için sigara içme durumuna göre tabakalandırılmış analizler yapan çalışmalarla kanıtlanmıştır.[5]Diyet ve coğrafi etkiler gibi diğer yaşam tarzı faktörleri de devam eden araştırmaların konusudur; Çocuk Sağlığı Çalışması gibi çalışmalar, bu çevresel unsurların akciğer fonksiyon büyümesini ve astım gelişimini şekillendirmek için genetik faktörlerle nasıl etkileşime girdiğini incelemektedir.[3]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Kökenler
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Kökenler”Kronik obstrüktif astımın gelişimi, bir bireyin genetik yapısı ve özellikle yaşamın erken dönemlerinde çevresi arasındaki karmaşık etkileşimlerden derinden etkilenir. Astım, temelde bu etkileşimden kaynaklanan yaygın bir inflamatuvar hastalıktır.[2] Örneğin, kromozom 17q21’deki (örn. ORMDL3) gibi belirli genetik varyantların, erken başlangıçlı astım bağlamında sigara maruziyeti ile etkileşime girdiği gösterilmiştir; bu da genetik yatkınlığın çevresel faktörler tarafından nasıl artırılabileceğini veya tetiklenebileceğini göstermektedir.[18]Çocukluk dönemindeki maruziyetler de dahil olmak üzere erken yaşam etkileri, astım başlangıcının ve uzun vadeli akciğer sağlığının kritik belirleyicileridir ve çalışmalar astım başlangıcını ve yetişkinliğe kadar nüksü izlemektedir.[19]Bu gelişimsel kökenler, çevresel maruziyetlerin zamanlamasının ve doğasının, genetik yatkınlıkla birleştiğinde, bir bireyin kronik obstrüktif astım riskini programlayabileceğini göstermektedir.
Hastalık Modifikatörleri ve Komorbiditeler
Section titled “Hastalık Modifikatörleri ve Komorbiditeler”Birincil genetik ve çevresel nedenlerin ötesinde, çeşitli başka faktörler kronik obstrüktif astımın seyrini ve şiddetini önemli ölçüde değiştirebilir. Komorbiditelerin veya ilişkili hastalıkların varlığı, genellikle astım sunumunu ve yönetimini etkiler ve araştırmalar sıklıkla astım ve diğer solunum yolu hastalıkları hakkında ayrıntılı fenotipik bilgiler toplar.[5] Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, amfizem veya kronik bronşit gibi durumlar genellikle astımdan ayırt edilir, ancak bunların varlığı teşhisi ve tedaviyi zorlaştırabilir ve akciğer hastalıkları spektrumunu anlamanın önemini vurgular.[5]Yaşa bağlı değişiklikler de rol oynar, çünkü astım çocuklukta ortaya çıkabilir, devam edebilir veya yetişkin yaşamında bile gelişebilir.[19] Ayrıca, bir bireyin bronkodilatör yanıtı için SPATS2Lgibi belirli genetik varyantlardan etkilenen ilaçlara verdiği yanıt, hastalık kontrolünü ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyebilir ve etkili bir şekilde değiştirici bir faktör olarak işlev görebilir.[20]
Kronik Obstrüktif Astımı Anlamak
Section titled “Kronik Obstrüktif Astımı Anlamak”Kronik obstrüktif astım, hava yollarının yaygın bir inflamatuar durumudur ve sürekli ve genellikle tekrarlayan doğası ile karakterizedir.[12]Bu hastalık, hava yolu inflamasyonu ve bronkokonstriksiyon ile tanımlanır ve bunlar toplu olarak hava akımı obstrüksiyonuna yol açar.[21] Hem çocukları hem de yetişkinleri etkiler, küresel olarak yüksek bir prevalansa sahiptir ve önemli toplumsal maliyeti ve şiddetli vakaların tedavisindeki zorluk nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil eder.[12]Çocukluk çağı astımı genellikle atopiye bağlıyken ve erkek çocuklarda daha sık görülürken, yetişkin başlangıçlı astım tipik olarak yaşamın ilerleyen dönemlerinde gelişir, kadınlarda daha yaygındır ve bazen standart tedavilere dirençli olduğunu kanıtlayarak alerjilerle açıkça ilişkili olmayabilir.[12]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar”Astım, %48 ila %79 arasında değişen kalıtılabilirlik tahminleriyle güçlü bir genetik bileşene sahiptir ve bu da genetik faktörlerin hastalık riskine önemli ölçüde katkıda bulunduğunu göstermektedir.[12] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), farklı popülasyonlarda çok sayıda yatkınlık lokusunu belirlemede etkili olmuştur. Örneğin, çalışmalar Japon popülasyonunda yetişkin astımı için üç yeni yatkınlık lokusu tanımlamış ve 9q21.31 kromozomunu Meksikalı çocuklarda bir risk lokusu olarak göstermiştir.[2] Bu genetik araştırmalar, astımın altında yatan nedenleri ortaya çıkarmaya ve terapötik müdahale için potansiyel hedefleri belirlemeye yardımcı olur.[12]Genetik analizler yoluyla tanımlanan spesifik genler arasında, bir astım yatkınlık geni olarak kabul edilenPDE4D ve yeni bir bronkodilatör yanıt geni olarak tanımlanan SPATS2L bulunmaktadır.[3] CHI3L1’deki varyasyon ayrıca serum YKL-40 seviyeleri, astım riski ve akciğer fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[3] Ayrıca, CTNNA3(Alfa-T-katenin), toluen diizosiyanat kaynaklı astım için bir risk varyantı olarak tanımlanmıştır veHLA-DQ bölgesi, özellikle yetişkin astımında, tutarlı bir şekilde bir yatkınlık lokusu olarak doğrulanmıştır.[22] Bu genler genellikle bağışıklık yanıtlarını ve hava yolu fonksiyonunu etkileyen karmaşık düzenleyici ağlarda yer almaktadır.
Hava Yolu Disfonksiyonunda Hücresel Yollar ve Anahtar Biyomoleküller
Section titled “Hava Yolu Disfonksiyonunda Hücresel Yollar ve Anahtar Biyomoleküller”Hücresel ve moleküler düzeyde, kronik obstrüktif astımın patogenezi çeşitli kritik biyomolekülleri ve sinyal yollarını içerir. Bir siklik nükleotid fosfodiesteraz olanPDE4D enzimi, hava yolu düz kası kasılmasının kontrolünde önemli bir rol oynar.[23] PDE4D’si olmayan farelerde yapılan çalışmalar, muskarinik kolinerjik hava yolu yanıtlarının olmadığını göstermiştir ve bu da hava yolu fonksiyonunun düzenlenmesindeki önemini vurgulamaktadır.[24] Başka bir gen olan SPATS2L, transkripsiyonel düzenlemede ve akciğerdeki ETS transkripsiyon faktörü ESE-3’ün sitokin kaynaklı ekspresyonunda rol oynar ve astımın karakteristik özelliği olan inflamatuar ve yeniden şekillenme süreçlerindeki rolünü düşündürür.[3]Bağışıklık yanıtı ayrıca, uzun zamandır atopi ve alerjik astım ile ilişkili olan çeşitli immünoglobulinleri, örneğinİmmünoglobulin E (IgE) içerir, ancak özellikle yetişkin başlangıçlı olmak üzere astımın tüm formlarındaki nedensel rolü tartışmalıdır.[12] Bu temel proteinlerin, enzimlerin ve transkripsiyon faktörlerinin hücresel fonksiyonlar ve düzenleyici ağlar içindeki etkileşimi, astımlı hava yolunda gözlemlenen kronik inflamasyona ve değişmiş fizyolojik yanıtlara katkıda bulunur.[3] Bu moleküler mekanizmalar sonuç olarak kronik obstrüktif astımı olan bireylerde görülen bozulmuş akciğer fonksiyonuna katkıda bulunur.
Hava Akımı Obstrüksiyonunun Patofizyolojik Temeli
Section titled “Hava Akımı Obstrüksiyonunun Patofizyolojik Temeli”Kronik obstrüktif astımın patofizyolojik özelliği, kronik hava yolu inflamasyonu ve tekrarlayan bronkokonstriksiyonun kombinasyonundan kaynaklanan kalıcı hava akımı obstrüksiyonudur.[21]Bu sürekli inflamatuar durum, hava yollarında hava yolu yeniden şekillenmesi olarak bilinen yapısal değişikliklere yol açar ve bu da hava akımı kısıtlamasının geri dönüşümsüz bileşenine katkıda bulunur. Akciğer dokusu içindeki normal homeostatik süreçlerdeki bozulmalar, hastalık döngüsünü devam ettirerek şiddetli astımın yönetilmesini özellikle zorlaştırır.[12] Bireyler arasında farklılık gösterebilen bronkodilatör yanıtlılığının spesifik mekanizmalarını anlamak, bu karmaşık hastalığın yönetilmesinde önemli bir husustur.[6]
İnflamatuvar ve İmmün Regülatör Yollar
Section titled “İnflamatuvar ve İmmün Regülatör Yollar”Kronik obstrüktif astım, karmaşık sinyalizasyon kaskadları tarafından düzenlenen kompleks inflamatuvar süreçleri içerir.IL6genindeki polimorfizmler, akciğer fonksiyonlarındaki azalma ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) ile ilişkilidir ve inflamatuvar sitokinlerin hastalık progresyonundaki rolünü vurgulamaktadır.[25] Sistemik inflamasyon, COPD’in bilinen bir özelliğidir ve lokal pulmoner ortamın ötesinde daha geniş immün sistem disregülasyonuna işaret etmektedir.[26] Ayrıca, öksüz nükleer reseptör RORalpha, inflamatuvar yanıtın negatif bir düzenleyicisi olarak görev yapar, alerjen kaynaklı akciğer inflamasyonunda düzenleyici bir rol oynar ve nuosit gelişimi için kritiktir.[27]Akciğerde sitokin kaynaklıETS transkripsiyon faktörü ESE-3’ün ekspresyonu, inflamatuvar yanıtlarda transkripsiyonel kontrolün önemini daha da vurgulamaktadır.[20]
Hava Yolu Fonksiyonu ve Yapısal Bütünlük Yolları
Section titled “Hava Yolu Fonksiyonu ve Yapısal Bütünlük Yolları”Hava yolu fonksiyonunun ve yapısal bütünlüğünün korunması, kronik obstrüktif astım için merkezi öneme sahiptir ve düzensizliğinde çeşitli yollar rol oynamaktadır. Siklik nükleotid fosfodiesterazPDE4D, hava yolu düz kas kasılmasının kontrolünde kritik bir rol oynar ve yokluğu muskarinik kolinerjik hava yolu yanıtlarında eksikliklere yol açabilir.[24] Doku yeniden şekillenmesindeki değişiklikler, TGF-beta reseptör-3’ün pulmoner amfizem ile ilişkisi yoluyla belirgindir.[28] ve LTBP-4’ün (latent transforming growth factor-beta binding protein 4) bozulması, anormal akciğer gelişimine neden olur; LTBP4’teki mutasyonlar, bozulmuş pulmoner gelişim sendromuna yol açar.[29] Ek olarak, PCDH1, bronşiyal aşırı duyarlılık için bir yatkınlık geni olarak tanımlanmıştır.[20] FAM13A’daki varyantlar ise KOAH ile ilişkilidir.[30] Sigara içimiyle azalan ve küçük hava yolları hasarının bir göstergesi olarak hizmet eden Clara cell 16 protein (CC-16) gibi belirteçler, bozulmuş epitel bütünlüğünü yansıtır.[31] ve sigara içimi ayrıca surfactant protein D’yi ve fosfolipidleri azaltarak akciğer savunma mekanizmalarını bozar.[32] Dahası, CTNNA3(alfa-T-katenin) geni, toluen diizosiyanat kaynaklı astım için bir risk varyantı olarak tanımlanmıştır ve hücre adezyon ve sinyalizasyon kusurlarına işaret etmektedir.[22]
Hücresel Metabolizma ve Gen Ekspresyon Regülasyonu
Section titled “Hücresel Metabolizma ve Gen Ekspresyon Regülasyonu”Metabolik yollar ve gen düzenleyici mekanizmalar, kronik obstrüktif astımın patofizyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. IREB2 (Demir Duyarlı Element Bağlayıcı Protein 2) geni, genomik ve genetik yaklaşımların entegrasyonu yoluyla bir KOAH yatkınlık geni olarak belirtilmektedir ve hastalığın patogenezinde demir metabolizmasının rolünü düşündürmektedir.[33] Yabancı madde metabolizmasında rol oynayan bir enzim olan CYP2A6’daki genetik varyasyon, obstrüktif akciğer hastalıklarında önemli bir çevresel faktör olan sigara içimi ile bağlantılıdır.[34] Hücresel düzeyde, gen regülasyonu hava yolu düz kasında oldukça aktiftir ve burada glukokortikoid ve protein kinaz A’ya bağımlı transkriptom regülasyonu meydana gelir.[35] Değişen gen regülasyonuna dair daha fazla kanıt, KOAH’ta balgam gen ekspresyonunun genetiği üzerine yapılan çalışmalardan gelmektedir.[36] ve araştırmalar ayrıca akciğer gelişimi sırasında küresel ve gene özgü translasyonel regülasyonu da araştırmış olup, bu da uzun vadeli akciğer sağlığını etkileyebilir.[37]
Entegre Genetik ve Terapötik Yanıt Mekanizmaları
Section titled “Entegre Genetik ve Terapötik Yanıt Mekanizmaları”Kronik obstrüktif astım, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır ve entegre sistem düzeyinde mekanizmalar aracılığıyla kendini gösterir.[2] Genetik varyasyonlar, terapötik yanıtları önemli ölçüde etkileyebilir; örneğin SPATS2L, astımlı bireylerde yeni bir bronkodilatör yanıt geni olarak tanımlanmıştır.[20] Bu bulgu, bronkodilatör yanıtlılığının genom çapında bağlantı analizi ile de desteklenmektedir.[38] CHRNA5-A3genetik lokusu da hastalık riski ile ilişkilidir ve karmaşık genetik ağların iş başında olduğunu gösterir.[30] Ayrıca, CHI3L1’deki varyasyon, serum YKL-40seviyelerini etkileyerek astım riskini ve akciğer fonksiyonunu etkiler.[3]Bu bulgular toplu olarak, genetik yatkınlıkların hastalık duyarlılığını, ilerlemesini ve tedaviye yanıtını nasıl etkilediğini vurgulamakta ve kronik obstrüktif astımda yolak çapraz konuşması ve ağ etkileşimlerinin bütüncül bir şekilde anlaşılması gerektiğinin altını çizmektedir.
Kronik Obstrüktif Astımın Farmakogenetiği
Section titled “Kronik Obstrüktif Astımın Farmakogenetiği”Farmakogenetik, genetik varyasyonların bir bireyin ilaçlara yanıtını nasıl etkilediğini, ilaç etkinliğini ve advers reaksiyon olasılığını araştırır. Kronik obstrüktif astımda, bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidler gibi yaygın olarak reçete edilen ilaçlara karşı terapötik yanıtlarda gözlemlenen önemli bireyler arası değişkenlik nedeniyle bu genetik faktörleri anlamak çok önemlidir.[39] Bu alan, kişiselleştirilmiş reçetelemeye rehberlik etmeyi ve hastalar için tedavi sonuçlarını optimize etmeyi amaçlamaktadır.
Bronkodilatör Yanıtı Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Bronkodilatör Yanıtı Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik varyasyonlar, astımı olan bireylerin bronkodilatörlere, özellikle beta-agonistlere nasıl yanıt verdiğini belirlemede önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu ilaçlara klinik yanıttaki değişkenlikle ilişkili yeni genetik lokusları tanımlamıştır.[6] Örneğin, SPATS2Lgeni, bronkodilatör yanıtını etkileyen yeni bir gen olarak tanımlanmıştır ve hava yolu düz kas gevşemesine aracılık eden yollardaki potansiyel rolünü göstermektedir.[3] Ayrıca, adenil siklaz tip 9 (ADCY9) içindeki polimorfizmler, hem beta-agonist hem de kortikosteroid yollarıyla moleküler özellikler ve farmakogenetik etkileşimler göstermiştir ve terapötik sonuçlarda karmaşık bir etkileşime işaret etmektedir.[40] Bu genetik varyantlar, zorlu ekspirasyon hacmindeki değişikliklerle (FEV1) ölçülen ilaç etkinliğini etkileyerek, bronkodilatör yanıtı fenotipinin oldukça değişken yapısına katkıda bulunur.[3]
İnhale Kortikosteroid Etkinliğinin Genetik Belirleyicileri
Section titled “İnhale Kortikosteroid Etkinliğinin Genetik Belirleyicileri”Kronik astım yönetiminin temel taşı olan inhale kortikosteroidlere (ICS) yanıt, belirgin bireyler arası değişkenlik gösterir ve genetik faktörler bu farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunur.[39] GWAS, ICS yanıtını etkileyen yeni farmakogenetik lokusların tanımlanmasında etkili olmuştur. Örneğin, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması, GLCCI1’i (Glucocorticoid-Induced Transcript 1), astımda glukokortikoid tedavisine yanıtla ilişkili bir gen olarak tanımlamıştır.[40] Başka bir çalışma, T genini inhale kortikosteroid yanıtı için yeni bir farmakogenetik lokus olarak tanımlamış ve genetik varyasyonların bu anti-inflamatuar ilaçların etkinliğini nasıl değiştirebileceğini göstermiştir.[40] Ek olarak, ALLC polimorfizmleri, İKS tedavisi sonrası FEV1’deki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir ve glukokortikoid reseptör heterokompleks geni STIP1, İKS ile tedavi edilen astımlı bireylerde iyileşmiş akciğer fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir ve bu da terapötik sonuçların genetik temellerini vurgulamaktadır.[41], [42] ALOX5promotor genotipindeki varyasyonlar da anti-astım tedavilerine verilen yanıtlarla ilişkilendirilmiştir ve bu da genetiğin farmakodinamik etkiler üzerindeki geniş etkisini daha da göstermektedir.[43] Dahası, FCER2(IgE reseptörü II’nin Fc fragmenti), astımlı çocuklarda şiddetli alevlenmeler için farmakogenetik bir temel olarak tanımlanmıştır ve bu da hastalık şiddeti ve potansiyel olarak alevlenmeleri azaltmayı amaçlayan tedavilerin etkinliği üzerinde genetik etkiler olduğunu düşündürmektedir.[40]
Farmakogenomik İçgörüler ve Klinik Uygulama
Section titled “Farmakogenomik İçgörüler ve Klinik Uygulama”Kronik obstrüktif astımda farmakogenetik araştırmalar, özellikle GWAS aracılığıyla, tedavi yanıtı değişkenliğini etkileyen genetik faktörlerin belirlenmesinde çok önemli olmuştur.[6] GWAS, yeni lokusların hızla belirlenmesi için değerli olduğunu kanıtlamış olsa da, bu çalışmalar genellikle ilaç klinik çalışma popülasyonlarının nispeten küçük boyutu nedeniyle zorlanmaktadır ve bu da yetersiz araştırmalara yol açabilmektedir.[3], [40]Bunu ele almak için araştırmacılar, çoklu istatistiksel modellerde p-değerlerini değerlendirerek, uzunlamasına fenotipik verilerden ve kapsamlı genetik bilgilerden yararlanarak tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) önceliklendirme gibi stratejiler kullanmışlardır.[6] Bu bulgular, farmakodinamik değişkenlik anlayışımızı, özellikle genetik farklılıkların akciğer fonksiyonu iyileşmeleri ile ölçülen ilaç etkinliğini nasıl etkilediğini artırmaktadır. Önemli ilişkiler tanımlanmış olmasına rağmen, kişiselleştirilmiş reçeteleme için klinik uygulamaya tam olarak entegre edilmeden ve spesifik dozaj önerileri veya klinik kılavuzlar oluşturulmadan önce, bu genetik varyantların fonksiyonel etkilerini ve altta yatan mekanizmalarını doğrulamak için daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.[6] Nihai hedef, her hasta için optimal ilaç seçimi ve dozajına genetik bilginin rehberlik ettiği, gerçek anlamda kişiselleştirilmiş tıp çağına daha da yaklaşmaktır.[40]
Kronik Obstrüktif Astım Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kronik Obstrüktif Astım Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak kronik obstrüktif astımın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kronik Astımım Neden Başkasınınkinden Farklı?
Section titled “1. Kronik Astımım Neden Başkasınınkinden Farklı?”Kronik obstrüktif astımınız oldukça benzersiz olabilir, çünkü birçok farklı genin ve sizin özel çevresel maruziyetlerinizin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. ORMDL3 veya PDE4D gibi genlerdeki varyasyonlar, vücudunuzun nasıl tepki verdiğini ve bu durumun nasıl geliştiğini etkileyebilir, bu da semptomlar, şiddet ve ilerleme açısından başkalarına kıyasla bireysel farklılıklara yol açar.
2. Çocuklarım kronik obstrüktif astımımı kesinlikle miras alacak mı?
Section titled “2. Çocuklarım kronik obstrüktif astımımı kesinlikle miras alacak mı?”Kesinlikle değil, ancak riskleri artabilir. Obstrüktif formu da dahil olmak üzere astımın önemli bir genetik bileşeni vardır, yani bir yatkınlık aktarılabilir. Bununla birlikte, çevresel faktörlerden de güçlü bir şekilde etkilenir, bu nedenle genetik yatkınlığa sahip olmak, bu durumu geliştirecekleri anlamına gelmez, ancak onları daha duyarlı hale getirir.
3. Astım ilaçlarından bazıları neden bende diğerlerinden daha iyi işe yarıyor?
Section titled “3. Astım ilaçlarından bazıları neden bende diğerlerinden daha iyi işe yarıyor?”Genleriniz, ilaçlara nasıl yanıt verdiğinizi kesinlikle etkileyebilir. Araştırmalar, vücudunuzun bronkodilatör ilaçlara ne kadar iyi yanıt verdiğini etkileyen COL22A1 ve CLOCK gibi genlerdeki SNP’ler gibi belirli genetik varyasyonları tanımlamıştır. Bu genetik faktörleri anlamak, doktorların hasta sonuçlarını sizin için daha etkili bir şekilde tahmin etmek üzere tedavi yaklaşımlarını uyarlamalarına yardımcı olabilir.
4. Sağlıklı bir yaşam tarzıyla kronik obstrüktif astım için genetik riskimin üstesinden gelebilir miyim?
Section titled “4. Sağlıklı bir yaşam tarzıyla kronik obstrüktif astım için genetik riskimin üstesinden gelebilir miyim?”Genetik, sizi kronik obstrüktif astıma yatkın hale getirmede önemli bir rol oynarken, çevresel faktörler de aynı derecede önemlidir. Sağlıklı bir yaşam tarzı kesinlikle semptomları ve genel sağlığı yönetmeye yardımcı olabilir, ancak bu durum hem genetik yapınızın hem de maruz kaldığınız etkenlerin karmaşık etkileşiminden kaynaklanmaktadır. Genetik yatkınlığınızı ele almanın yanı sıra çevresel tetikleyicileri yönetmek de hayati önem taşır.
5. Etnik kökenim kronik obstrüktif astım geçirme riskimi etkiler mi?
Section titled “5. Etnik kökenim kronik obstrüktif astım geçirme riskimi etkiler mi?”Evet, atalardan gelen veya etnik kökeniniz rol oynayabilir. Geniş çalışmalardan elde edilen genetik bulgular bazen incelenen popülasyonların çeşitliliği ile sınırlıdır. Bu, bir grupta tanımlanan genetik risk faktörlerinin diğerlerinde aynı veya o kadar yaygın olmayabileceği anlamına gelir ve bu da farklı popülasyonların değişen genetik yatkınlıklara sahip olabileceğini düşündürür.
6. Neden günlük aktivitelerde diğer astımlılardan daha çok zorlanıyorum?
Section titled “6. Neden günlük aktivitelerde diğer astımlılardan daha çok zorlanıyorum?”Kronik obstrüktif astımın şiddeti ve etkisi, kısmen benzersiz genetik yapınız nedeniyle büyük ölçüde değişebilir. Genler, bağışıklık düzenlemesi ve inflamatuar yanıtlar dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçleri etkiler ve bu da hırıltı ve nefes darlığı gibi kalıcı semptomlarınızın ne kadar şiddetli olduğunu etkileyebilir. Bu durum, yaşam kaliteniz ve günlük aktiviteleriniz üzerinde diğerlerine kıyasla daha büyük bir etkiye yol açabilir.
7. Astım riskimi belirleyebilecek bir genetik test var mı?
Section titled “7. Astım riskimi belirleyebilecek bir genetik test var mı?”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), HLA bölgesinin yakınında veya PDE4Dgibi genlerde olduğu gibi astımla ilişkili belirli genetik lokasyonları ve varyasyonları tanımlamış olsa da, kronik obstrüktif astım için klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan kesin bir “risk testi” bulunmamaktadır. Bu bilgiler öncelikle altta yatan mekanizmaları anlamak ve gelecekteki kişiselleştirilmiş tıbba rehberlik etmek içindir.
8. Astımım neden ‘obstrüktif’ olarak kabul ediliyor ve tamamen geri dönüşümlü değil?
Section titled “8. Astımım neden ‘obstrüktif’ olarak kabul ediliyor ve tamamen geri dönüşümlü değil?”Kronik obstrüktif astım, tipik astımdan ayıran, tam olarak geri dönüşümlü olmayan kalıcı hava akımı kısıtlaması ile karakterizedir. Genetik yapınız, bağışıklık düzenlemesi, hava yolu yeniden şekillenmesi ve inflamatuar yanıtlar gibi altta yatan biyolojik yolları etkiler ve bu da bu kalıcı obstrüksiyona ve durumun kronik yapısına katkıda bulunur.
9. Düzenli ilaç kullanmama rağmen neden nefesim kötüleşiyor?
Section titled “9. Düzenli ilaç kullanmama rağmen neden nefesim kötüleşiyor?”Düzenli ilaç kullanmanıza rağmen astımınız, durumun karmaşık yapısı nedeniyle kötüleşebilir ve bu durum genetik yapınızdan büyük ölçüde etkilenir. Genetik faktörler sadece yatkınlığı değil, aynı zamanda hastalığın ilerlemesini ve vücudunuzun tedaviye ne kadar etkili yanıt verdiğini de etkiler. Örneğin, genetik varyasyonlar, inhale glukokortikoidlere ne kadar iyi yanıt verdiğinizi etkileyebilir ve bu da uyumunuza rağmen semptom kontrolünü zorlaştırabilir.
10. Kronik obstrüktif astımın çoğunlukla genetik olduğu, bu nedenle yaşam tarzının pek önemi olmadığı doğru mu?
Section titled “10. Kronik obstrüktif astımın çoğunlukla genetik olduğu, bu nedenle yaşam tarzının pek önemi olmadığı doğru mu?”Hayır, bu doğru değil. Astım yatkınlığı için önemli bir genetik bileşen kabul edilmekle birlikte, durumun gelişimi ve ilerlemesi her zaman hem genetik yatkınlıkların hem de çevresel maruziyetlerin bir kombinasyonundan etkilenir. Yaşam tarzı seçimleri ve çevresel faktörleri yönetmek, genetik bir yatkınlık olsa bile semptomları kontrol etmek ve yaşam kalitenizi iyileştirmek için hala çok önemlidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Lasky-Su, J, et al. “HLA-DQ strikes again: genome-wide association study further confirms HLA-DQin the diagnosis of asthma among adults.”Clinical & Experimental Allergy, vol. 43, no. 4, Apr. 2013, pp. 421-430.
[2] Hirota, T, et al. “Genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for adult asthma in the Japanese population.”Nature Genetics, vol. 43, no. 10, Sep. 2011, pp. 1001-1006.
[3] Himes, B.E., et al. “Genome-wide association analysis identifies PDE4D as an asthma-susceptibility gene.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 5, 2009, pp. 581-593.
[4] Ferreira, M.A., Matheson, M.C., Tang, C.S., Granell, R., Britton, A., Ring, S.M., et al. “Association between ORMDL3, IL1RL1 and a deletion on chromosome 17q21 with asthma risk in Australia.”Eur J Hum Genet, vol. 19, no. 12, 2011, pp. 1276–82.
[5] Ramasamy, A, et al. “Genome-wide association studies of asthma in population-based cohorts confirm known and suggested loci and identify an additional association nearHLA.” PLoS ONE, vol. 7, no. 9, 2012, p. e44008.
[6] Duan, Qiong-Lian, et al. “A genome-wide association study of bronchodilator response in asthmatics.” Pharmacogenomics J, vol. 13, no. 5, 2013, pp. 450–456.
[7] Li, X, et al. “Genome-wide association study of asthma identifiesRAD50-IL13 and HLA-DR/DQ regions.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 125, no. 6, June 2010, pp. 1229-1237.e1-11.
[8] Siedlinski, M, et al. “Genome-wide association study of smoking behaviours in patients with COPD.” Thorax, vol. 66, no. 10, Oct. 2011, pp. 890-895.
[9] Pillai, S. G., et al. “A genome-wide association study in chronic obstructive pulmonary disease (COPD): identification of two major susceptibility loci.”PLoS Genetics, vol. 5, no. 3, 2009, e1000421.
[10] Lasky-Su, J., et al. “HLA-DQ strikes again: genome-wide association study further confirms HLA-DQ in the diagnosis of asthma among adults.” Clin Exp Allergy, 2019.
[11] Gao, J., et al. “Association between HLA-DQA1, -DQB1 gene polymorphisms and susceptibility to asthma in northern Chinese subjects.” Chin Med J (Engl), vol. 116, 2003, pp. 1078–82.
[12] Moffatt, M. F., et al. “A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma.” N Engl J Med, vol. 363, 2010, pp. 1211–21.
[13] Wenzel, S.E. “Asthma: defining of the persistent adult phenotypes.”Lancet, vol. 368, 2006, pp. 804–813.
[14] Wan, Emily S., et al. “Genome-wide association analysis of body mass in chronic obstructive pulmonary disease.”American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 44, no. 5, 2011, pp. 601-608.
[15] Borish, L., and Culp, J.A. “Asthma: a syndrome composed of heterogeneous diseases.”Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 101, 2008, pp. 1–8; quiz 8–11, 50.
[16] Forno, E, et al. “Genome-wide association study of the age of onset of childhood asthma.”Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 130, no. 2, Aug. 2012, pp. 386-393.e7.
[17] Peters, J.M., Avol, E., Navidi, W., London, S.J., Gauderman, W.J., Lurmann, F., et al. “A study of twelve Southern California communities with differing levels and types of air pollution. I. Prevalence of respiratory morbidity.” Am J Respir Crit Care Med, vol. 159, no. 3, 1999, pp. 760–67.
[18] Bouzigon, E., Corda, E., Aschard, H., Dizier, M.H., Lockett, G.A., Moffatt, M.F., et al. “Effect of 17q21 variants and smoking exposure in early-onset asthma.”N Engl J Med, vol. 359, no. 19, 2008, pp. 1985–94.
[19] Strachan, D.P., Anderson, H.R., and Strachan, D.P. “Asthma onset and relapse in adult life: The British 1958 birth cohort study.”Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 98, no. 4, 2007, pp. 337–43.
[20] Himes, B.E., et al. (2012) Genome-wide association analysis in asthma subjects identifies SPATS2L as a novel bronchodilator response gene. PLoS Genet 8(7): e1002824.
[21] Hancock, Dana B., et al. “Genome-wide association study implicates chromosome 9q21.31 as a susceptibility locus for asthma in mexican children.”PLoS Genet, vol. 5, no. 8, 2009, p. e1000623.
[22] Kim, S.H., et al. (2009) Alpha-T-catenin (CTNNA3) gene was identified as a risk variant for toluene diisocyanate-induced asthma by genome-wide association analysis. Clin Exp Allergy 39: 1373-1380.
[23] Mehats, C., et al. “PDE4D plays a critical role in the control of airway smooth muscle contraction.”FASEB J, vol. 17, no. 13, 2003, pp. 1831–1841.
[24] Hansen, G., et al. “Absence of muscarinic cholinergic airway responses in mice deficient in the cyclic nucleotide phosphodiesterase PDE4D.”Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 97, no. 12, 2000, pp. 6751–6756.
[25] He, J.Q., Foreman, M.G., Shumansky, K., Zhang, X., Akhabir, L., Sin, D.D., Man, S.F., DeMeo, D.L., Litonjua, A.A., Silverman, E.K., et al. (2009) Associations of IL6 polymorphisms with lung function decline and COPD. Thorax 64:698–704.
[26] Garcia-Rio, F., Miravitlles, M., Soriano, J.B., Munoz, L., Duran-Tauleria, E., Sanchez, G., Sobradillo, V., Ancochea, J. (2010) Systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a population-based study. Respir Res 11:63.
[27] Delerive, P., Monte, D., Dubois, G., Trottein, F., Fruchart-Najib, J., et al. (2001) The orphan nuclear receptor ROR alpha is a negative regulator of the inflammatory response. EMBO Rep 2: 42–48.
[28] Hersh, C.P., Hansel, N.N., Barnes, K.C., Lomas, D.A., Pillai, S.G., Coxson, H.O., Mathias, R.A., Rafaels, N.M., Wise, R.A., Connett, J.E., et al. (2009) Transforming growth factor-beta receptor-3 is associated with pulmonary emphysema. Am J Respir Cell Mol Biol 41: 324–331.
[29] Sterner-Kock, A., Thorey, I.S., Koli, K., Wempe, F., Otte, J., Bangsow, T., Kuhlmeier, K., Kirchner, T., Jin, S., Keski-Oja, J. et al. (2002) Disruption of the gene encoding the latent transforming growth factor-beta binding protein 4 (LTBP-4) causes abnormal lung development, cardiomyopathy, and colorectal cancer. Genes Dev., 16, 2264–2273.
[30] Cho, M.H., Boutaoui, N., Klanderman, B.J., Sylvia, J.S., Ziniti, J.P., Hersh, C.P., DeMeo, D.L., Hunninghake, G.M., Litonjua, A.A., Sparrow, D., et al. (2010) Variants in FAM13A are associated with chronic obstructive pulmonary disease. Nat Genet 42:200–202.
[31] Lomas, D.A., Silverman, E.K., Edwards, L.D., Miller, B.E., Coxson, H.O., Tal-Singer, R. (2008) Evaluation of serum CC-16 as a biomarker for COPD in the ECLIPSE cohort. Thorax 63:1058–1063.
[32] More, J.M., Voelker, D.R., Silveira, L.J., Edwards, M.G., Chan, E.D., Bowler, R.P. (2010) Smoking reduces surfactant protein D and phospholipids in patients with and without chronic obstructive pulmonary disease. BMC Pulm Med 10:53.
[33] DeMeo, D.L., Mariani, T., Bhattacharya, S., Srisuma, S., Lange, C., Litonjua, A., Bueno, R., Pillai, S.G., Lomas, D.A., Sparrow, D. et al. (2009) Integration of genomic and genetic approaches implicates IREB2 as a COPD susceptibility gene. Am. J. Hum. Genet., 85, 493–502.
[34] London, S.J., Idle, J.R., Daly, A.K., and Coetzee, G.A. (1999) Genetic variation of CYP2A6, smoking, and risk of cancer. Lancet, 353, 898–899.
[35] Misior, A.M., Deshpande, D.A., Loza, M.J., Pascual, R.M., Hipp, J.D., et al. (2009) Glucocorticoid- and protein kinase A-dependent transcriptome regulation in airway smooth muscle. Am J Respir Cell Mol Biol 41: 24–39.
[36] Qiu, W., Cho, M.H., Riley, J.H., Anderson, W.H., Singh, D., Bakke, P., Gulsvik, A., Litonjua, A.A., Lomas, D.A., Crapo, J.D., et al. (2011) Genetics of sputum gene expression in chronic obstructive pulmonary disease. PLoS ONE 6:e24395.
[37] Otulakowski, G., Duan, W., and O’Brodovich, H. (2009) Global and gene-specific translational regulation in rat lung development. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 40, 555–567.
[38] Silverman, E.K., Mosley, J.D., Palmer, L.J., Barth, M., Senter, J.M., Brown, A., Drazen, J.M., Kwiatkowski, D.J., Chapman, H.A., Campbell, E.J. et al. (2002) Genome-wide linkage analysis of severe, early-onset chronic obstructive pulmonary disease: airflow obstruction and chronic bronchitis phenotypes. Hum. Mol. Genet., 11, 623–632.
[39] Szefler, Stanley J., et al. “Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma.”Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 109, no. 3, 2002, pp. 410–418.
[40] Tantisira, Kelan G., et al. “Genomewide association between GLCCI1 and response to glucocorticoid therapy in asthma.”New England Journal of Medicine, vol. 365, no. 13, 2011, pp. 1173–1183.
[41] Park, Tae-Jin, et al. “Genome-wide association study identifies ALLC polymorphisms correlated with FEV₁ change by corticosteroid.” Clinical Chimica Acta, vol. 433, 2014, pp. 208-213.
[42] Hawkins, Gregory A., et al. “The glucocorticoid receptor hetero-complex gene stip1 is associated with improved lung function in asthmatic subjects treated with inhaled corticosteroids.” Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 123, no. 6, 2009, pp. 1376–1383.
[43] Drazen, Jeffrey M., et al. “Pharmacogenetic association between alox5 promoter genotype and the response to anti-asthma treatment.”Nature Genetics, vol. 22, no. 2, 1999, pp. 168–170.