Kolik Asit Glukuronid

Giriş

Kolik asit glukuronid, karaciğerde sentezlenen başlıca safra asitlerinden biri olan kolik asidin konjuge bir şeklidir. Safra asitleri, ince bağırsakta diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin sindirim ve emiliminde kritik bir rol oynayan steroidal asitlerdir. Glukuronidasyon süreci, detoksifikasyonda kilit bir adım olan kolik aside bir glukuronik asit molekülünün bağlanmasını içerir. Bu konjugasyon, bileşiğin suda çözünürlüğünü artırarak, safra veya idrar yoluyla vücuttan atılımını kolaylaştırır. Bu metabolik modifikasyon, safra asidi homeostazını sürdürmek ve genel metabolik sağlığı desteklemek için esastır.

Klinik Önemi

Kolik asit glukuronid, spesifik bir metabolit olarak, özellikle karaciğer fonksiyonu ve safra asidi metabolizması ile ilgili çeşitli fizyolojik durumları yansıtan bir biyobelirteç görevi görebilir. Kolik asit glukuronid dahil olmak üzere konjuge safra asitlerinin değişen seviyeleri, karaciğer hastalığı, kolestaz (safra akışının bozulması) veya normal enterohepatik dolaşımdaki bozulmalar gibi durumları gösterebilir. Vücut sıvılarındaki endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, metabolomik olarak bilinen bilimsel bir disiplin olup, vücudun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir göstergesini sağlamayı amaçlamaktadır. Araştırmalar, anahtar lipidlerin ve diğer metabolitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkili genetik varyantların, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla giderek daha fazla tanımlandığını ve hastalık mekanizmalarını anlamadaki potansiyellerini vurguladığını göstermektedir.^[1] Bu tür çalışmalar, genetik varyasyonlar ile karaciğer enzim seviyeleri ve lipid metabolizması ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere biyobelirteç özellikleri arasındaki ilişkiyi sıklıkla inceler. ^[2]

Sosyal Önem

Kolik asit glukuronid seviyelerini ve bunları etkileyen genetik faktörleri anlamak, kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığı açısından büyük önem taşımaktadır. Bir bireyin genetik yapısındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi varyasyonlar, safra asitlerinin üretimi, konjugasyonu veya eliminasyonunda rol oynayan metabolik yolların verimliliğini etkileyebilir. Bu genetik yatkınlıkların belirlenmesi, bir bireyin belirli metabolik bozukluklar, karaciğer rahatsızlıkları veya dislipidemi riskini tahmin etmeye yardımcı olabilir. Bu bilgi, daha hedefe yönelik tanısal yaklaşımlara, önleyici stratejilere ve kişiselleştirilmiş tedavi müdahalelerinin geliştirilmesine katkıda bulunarak, nihayetinde gelişmiş sağlık sonuçlarına ve daha etkili hastalık yönetimine yol açabilir.

Sınırlamalar

Kolik asit glukuronidinin genetik belirleyicilerine yönelik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla yapılanlar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli önemli sınırlamalara tabidir. Bu sınırlamalar; metodolojik titizliği, çalışma popülasyonlarının özelliklerini ve genetik ile çevresel etkileşimlerin doğal karmaşıklıklarını kapsar. Bu kısıtlamaların farkında olmak, bildirilen ilişkileri bağlama oturtmak ve gelecekteki araştırmalara rehberlik etmek açısından hayati öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Kolik asit glukuronidi araştıran çalışmaların istatistiksel gücü, genellikle orta düzeydeki örneklem büyüklükleriyle kısıtlanmaktadır; bu durum, gerçek ancak mütevazı genetik ilişkilendirmelerin tespit edilemediği yanlış negatif bulgulara yol açabilir.^[2] Tersine, GWAS’ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırır; bu durum, titizlikle tekrarlanmazsa yine de sahte sonuçlar verebilecek katı anlamlılık eşiklerini gerektirir.^[2] Gerçekten de, GWAS’ta önemli bir zorluk, başlangıçtaki bulguların nispeten düşük tekrarlanma oranıdır; bazı meta-analizler, incelenen ilişkilendirmelerin yalnızca yaklaşık üçte birinin farklı kohortlarda tekrarlandığını göstermektedir.^[2] Bu tutarlı tekrarlanma eksikliği, ilk yanlış pozitifler, çalışma popülasyonlarındaki farklılıklar veya tekrarlama kohortlarındaki yetersiz istatistiksel güç gibi çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir.^[2]Ayrıca, genotipleme dizilerinde mevcut tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesine bağımlılık, eksik genomik kapsama nedeniyle bazı nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçabileceği anlamına gelmekte, bu da kolik asit glukuronid genetiğinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını engellemektedir.^[3]Çok değişkenli modellere veya cinsiyetler arası birleştirilmiş analizlere odaklanmak gibi analitik seçimler de önemli iki değişkenli ilişkilendirmeleri veya kolik asit glukuronid düzeyleri üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebilir.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotip Karakterizasyonu

Kolik asit glukuronidi çalışmaları için önemli bir sınırlama, genellikle ağırlıklı olarak Avrupa kökenli olan ve ulusal olarak temsil edici olmayabilen birçok kohortun demografik bileşimidir.^[2] Bu etnik ve ırksal çeşitlilik eksikliği, genetik mimarilerin, bağlantı dengesizliği modellerinin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer popülasyonlara bulguların genellenebilirliğini ciddi şekilde kısıtlamaktadır.^[5] Ek olarak, birçok kohort büyük ölçüde orta yaşlıdan yaşlı bireylere kadar kişilerden oluşmaktadır; bu durum bir yaş yanlılığı ve DNA toplamanın daha sonraki muayenelerde gerçekleşmesi halinde potansiyel olarak bir sağkalım yanlılığı oluşturarak, sonuçların genç popülasyonlara veya farklı sağlık durumlarına sahip olanlara uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.^[2] Kolik asit glukuronidi gibi fenotiplerin doğru ve tutarlı ölçümü de kritik öneme sahiptir; eğer çalışmalar geniş çapta doğrulanmamış vekil belirteçlere veya yöntemlere dayanırsa, verilerin kesinliği ve karşılaştırılabilirliği tehlikeye girebilir.^[4] Belirli klinik durumlara veya ilaç kullanımına dayalı bireylerin dışlanması, çalışma homojenliği için gerekli olsa da, bulguların daha geniş popülasyona genellenebilirliğini daha da azaltabilir.^[6]

Kompleks Genetik ve Çevresel Etkiler

Kolik asit glukuronid gibi kompleks özelliklerin genetik peyzajı, çok sayıda etkileşimli faktörden etkilenir ve bu da kapsamlı analizi zorlaştırır. Beslenme, ilaç kullanımı (örn. lipit düşürücü tedaviler), sigara içme durumu, vücut kitle indeksi ve diyabet gibi komorbiditelerin varlığı gibi çevresel ve yaşam tarzı karıştırıcı faktörler, istatistiksel modellerde yeterince dikkate alınmadığında kolik asit glukuronid seviyelerini ve genetik ilişkilendirmeleri önemli ölçüde modüle edebilir.^[7] Bu gen-çevre etkileşimleri, farklı çevresel maruziyetlere sahip farklı kohortlarda gözlemlenen genetik etkilerde tutarsızlıklara yol açabilir.^[2]Mevcut GWAS’lar yaygın varyantları tanımlasa da, kolik asit glukuronid de dahil olmak üzere birçok kompleks özelliğin kalıtımının önemli bir kısmı genellikle açıklanamaz kalır; bu durum, nadir varyantların, daha kompleks genetik mimarilerin veya standart GWAS tasarımlarıyla yakalanamayan gen-gen etkileşimlerinin varlığına işaret eder.^[6]Dahası, genetik varyantlar pleiotropi sergileyerek birden fazla görünüşte ilişkisiz biyolojik alanı etkileyebilir ve sadece kolik asit glukuronid gibi tek bir biyobelirteç özelliğine odaklanmak, varyantın rol oynadığı daha geniş biyolojik çıkarımları veya yolları gözden kaçırabilir.^[2]

Varyantlar

Varyantlarbölümü, kolik asit glukuronid gibi bileşikler için kritik olan metabolizma ve detoksifikasyon süreçlerini etkileyebilecek genetik varyasyonlara odaklanmaktadır. Bu, insan fizyolojisinde farklı ancak birbiriyle bağlantılı roller oynayan UDP-glukuronoziltransferazları ve transmembran proteazları kodlayan genlerdeki varyantları içerir.

rs13121671 varyantı, her ikisi de UDP-glukuronoziltransferaz 2B ailesine ait olan UGT2B17 ve UGT2B15 genleri arasındaki intergenik bölgede yer almaktadır. UGT enzimleri, steroid hormonları, ilaçlar ve safra asitleri dahil olmak üzere çeşitli endojen ve eksojen bileşikleri, atılımlarını kolaylaştırmak için glukuronik asit ile konjuge eden birincil bir detoksifikasyon yolu olan glukuronidasyonda kilit rol oynar CITATION_0. Özellikle, UGT2B17 androjen metabolizmasındaki rolüyle bilinirken, UGT2B15 opioidlerin ve diğer steroidlerin metabolizmasına katkıda bulunur CITATION_1. Regülatör bölgelerdeki rs13121671 gibi varyasyonlar, bu bitişik UGT genlerinin ekspresyon seviyelerini veya enzimatik aktivitesini etkileyebilir, böylece glukuronidasyon yollarının verimliliğini potansiyel olarak değiştirebilir. Bu durum, kolik asit gibi birincil safra asitlerinin konjugasyonu ve klirensi üzerinde etkileri olabilir, kolik asit glukuronidinin oluşumunu ve seviyelerini etkileyebilir.

TMPRSS11E geni, çeşitli TMPRSSserin proteaz ailesinin bir üyesi olan transmembran proteaz, serin 11E’yi kodlar. Bu proteazlar, genellikle hücre yüzeylerinde veya hücre dışı matriste belirli protein substratlarını kesmek için etki ederek çok çeşitli fizyolojik süreçlerde yer alırlarCITATION_2. Fonksiyonları arasında konak savunması, doku yeniden modellenmesi ve çeşitli sinyal yollarının veya pro-proteinlerin aktivasyonu yer alabilir. TMPRSS11E geni içindeki veya yakınındaki rs34164133 , rs35307342 ve rs2708674 varyantları, potansiyel olarak genin ekspresyonunu, protein yapısını veya enzimatik aktivitesini etkileyebilir CITATION_3. Bu tür değişiklikler, TMPRSS11E tarafından düzenlenen kesin proteolitik olayları etkileyebilir ve hücresel fonksiyon üzerinde aşağı yönlü etkilere yol açabilir.

TMPRSS11Eile kolik asit glukuronid arasındaki doğrudan bağlantı hemen açık olmasa da, serin proteazlar, safra asidi homeostazisinde merkezi rol oynayan metabolik süreçleri ve karaciğer fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin, değişmiş proteaz aktivitesi, safra asidi sentezi, taşınması veya detoksifikasyonunda rol oynayan reseptörlerin veya taşıyıcıların işlevini modüle edebilir, böylece kolik asit seviyelerini ve glukuronidasyonunu etkileyebilirCITATION_4. Ayrıca, proteazlar karaciğerdeki inflamatuar yanıtlarda veya hücre sinyal yollarında rol oynayabilir, bu da UGT2B17 ve UGT2B15 gibi glukuronidasyon enzimlerini etkileyen genel metabolik ortamı potansiyel olarak etkileyebilir CITATION_5. Bu nedenle, TMPRSS11E’deki varyasyonlar, kolik asit glukuronid seviyelerini yöneten karmaşık düzenleyici ağdaki ince değişikliklere katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs13121671	UGT2B17 - UGT2B15	triglyceride measurement metabolite measurement phospholipids:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement cholesterol:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement X-25937 measurement
rs34164133 rs35307342 rs2708674	TMPRSS11E	5alpha-pregnan-diol disulfate measurement 5alpha-pregnan-3beta,20alpha-diol monosulfate (2) measurement 5alpha-pregnan-3beta,20beta-diol monosulfate (1) measurement cholic acid glucuronide measurement

Metabolik Entegrasyon ve Lipid Homeostazı

İnsan vücudu, yapısal bütünlük ve hücresel sinyalizasyon için temel olan lipitler ve türevleri de dahil olmak üzere çeşitli biyomoleküllerin konsantrasyonlarını düzenlemek için karmaşık bir metabolik süreçler ağı sürdürür. Kolik asit gibi safra asitleri, başlıca karaciğerde kolesterolden sentezlenen, diyet yağlarının ve yağda çözünen vitaminlerin sindirimi ve emiliminde temel bir rol oynayan kritik steroid biyomolekülleridir. Metabolizmaları, kan dolaşımındaki kolesterol ve diğer lipit seviyelerini etkileyerek genel lipid homeostazı ile sıkı bir şekilde entegredir. Kolestatik hiperkolesterolemide gözlenenler gibi bu metabolik yollardaki bozukluklar, anormal lipid türlerinin birikimine ve önemli patofizyolojik sonuçlara yol açabilir; bu da karaciğerin bu karmaşık biyokimyasal dengeleri yönetmedeki merkezi rolünün altını çizmektedir.^{[8], [9], [10]}

Hücresel Taşıma ve Atılım Mekanizmaları

Etkili hücresel işlevler, metabolik bileşiklerin hareketini ve eliminasyonunu yönetmek için özelleşmiş taşıyıcı proteinlere dayanır. ABCtaşıyıcı ailesinin üyeleri de dahil olmak üzere taşıyıcılar, hücre zarlarına gömülü anahtar biyomoleküllerdir; diyet kolesterolü ve diğer lipitler gibi çeşitli maddelerin dışa akışını kolaylaştırarak, hücre içi konsantrasyonlarını ve sistemik dağılımını düzenlerler. Potansiyel olarak zararlı veya fazla metabolitlerin vücuttan verimli bir şekilde uzaklaştırılmasını sağlamak için, bu bileşikler genellikle su çözünürlüklerini tipik olarak artıran konjugasyon reaksiyonlarına uğrar. Bu modifiye edilmiş moleküller daha sonra, başlıca hepatik (karaciğer) ve renal (böbrek) yollarla kolayca atılır; bu süreç, hücresel ve sistemik homeostazın sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir.^{[11], [12], [13], [14], [15]}

Metabolik Profillerin Genetik Düzenlenmesi

Konjuge safra asitleri de dahil olmak üzere çeşitli metabolitlerin konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıklar, temel genetik mekanizmalar tarafından önemli ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolik yolların verimliliğini ve anahtar biyomoleküllerin seviyelerini etkileyen çok sayıda genetik lokusun ve spesifik gen varyantının tanımlanmasında etkili olmuştur. Örneğin, HMGCRgeni içindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), kısmen mesajcı RNA’nın alternatif eklenmesi (splicing) gibi süreçleri etkileyerek LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir, bu da protein fonksiyonunu değiştirebilir. Benzer şekilde,FADS1 ve FADS2 gen kümesindeki genetik varyantların fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimini etkilediği bilinmektedir. Bu genetik varyasyonlar, çeşitli gen ekspresyonu kalıplarına katkıda bulunur, kritik enzim ve taşıyıcıların aktivitesini modüle eder ve nihayetinde insan popülasyonlarında gözlemlenen karmaşık metabolik profilleri şekillendirir.^{[1], [10], [16], [17]}

Kolik Asit Biyosentezi ve Konjugasyon Yolları

Birincil bir safra asidi olan kolik asit, kolesterolün bir türevi olarak vücut içinde sentezlenir. Bu karmaşık metabolik süreç, kolesterol biyosentezi için temel olan mevalonat yolu ile başlar. Bu yolda kritik bir enzim, aktivitesi ve yıkımı kolesterol üretiminin genel akışını etkileyen kritik düzenleyici noktalar olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazdır (HMGCR).^[18] Çalışmalar, HMGCR’nin yıkım hızının oligomerizasyon durumu tarafından etkilendiğini göstermiştir.^[19] ve bu enzimi içermeyen spesifik hücre hatları, kolesterol sentezindeki temel rolünü ortaya koymaktadır.^[20] Sentezini takiben, kolik asit, çözünürlüğünü artıran ve atılımını kolaylaştıran metabolik bir modifikasyon süreci olan konjugasyona uğrar. Sağlanan bağlamda kolik asit glukuronidasyonundan sorumlu spesifik enzimler detaylandırılmamış olsa da, konjugasyon yollarının genel prensibi, çeşitli bileşiklerin detoksifikasyonunda ve modifikasyonunda rol oynayan GSTM1-GSTM5 dahil olmak üzere glutatyon S-transferaz (GST) süpergen ailesi tarafından örneklendirilmektedir.^[21]

Lipid Metabolizmasının Genetik ve Düzenleyici Kontrolü

Kolik asit sentezinin yukarısında yer alan lipid metabolizmasını yöneten yollar, sıkı bir genetik ve moleküler düzenleme altındadır. Genetik varyantlar, lipid konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıkların belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), değişen LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek transkripsiyon sonrası bir düzenleyici mekanizmayı vurgulamaktadır.^[10] HMGCRgeninin yanı sıra, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseritlerin plazma seviyelerini etkileyen sayısız başka genetik lokus, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanmış olup, poligenik dislipideminin karmaşık etiyolojisine katkıda bulunmaktadır.^[9] Ayrıca, FADS1 FADS2 gen kümesindeki genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimi ile ilişkili olup, genel lipid homeostazı ile birbirine bağlı olan yağ asidi metabolizmasının temel yönleri üzerindeki genetik kontrolü göstermektedir.^[16]

Sistem Düzeyinde Metabolik Entegrasyon ve Çapraz Etkileşim

Kolik asit glukuronidinin metabolizması izole bir şekilde gerçekleşmez; aksine, daha geniş bir metabolik yolak ağı içinde karmaşık bir şekilde entegre olmuştur. Metabolomik, bir alan olarak, endojen metabolitlerin kapsamlı bir ölçümünü sağlamayı hedefler; bu, fizyolojik durumun işlevsel bir göstergesi olarak işlev görür ve etkilenen biyokimyasal yolaklara ilişkin ayrıntılı bilgiler sunar.^[1] Bu yaklaşım, kolesterol ve yağ asitleri gibi anahtar lipidleri etkileyen genetik varyantların, metabolik homeostazı tanımlayan karmaşık ağ etkileşimlerine nasıl katkıda bulunduğunu ortaya koyar. Farklı lipid bileşenleri arasındaki etkileşim çok önemlidir; örneğin, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) kolesterol metabolizmasında önemli bir rol oynar ve eksikliği belirli sendromlara yol açabilir.^[22] Bu tür etkileşimler, çok sayıda metabolik yolağın koordineli aktivitesinden kaynaklanan hiyerarşik düzenlemeyi ve ortaya çıkan özellikleri vurgular; öyle ki, bir yoldaki değişiklikler metabolik düzlemde yaygın etkilere sahip olabilir.

Düzenlenememe ve Hastalık İlişkisi

Kolik asit sentezini ve genel lipid metabolizmasını yöneten yolaklar içindeki düzenlenememe, insan sağlığı ve hastalıklar açısından önemli sonuçlar doğurur. Bu hassas ayarlı metabolik süreçleri bozan genetik varyantlar, karmaşık özelliklere ve yaygın hastalıklara katkıda bulunan faktörler olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Örneğin, çeşitli genetik lokuslardan etkilenen lipid konsantrasyonlarındaki değişiklikler, koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla doğrudan bağlantılıdır ve dislipideminin patogenezinde merkezi bir rol oynar.^[9] Kolesterol sentezindeki HMGCR gibi anahtar enzimlerin aktivitesindeki veya düzenlenmesindeki patolojik değişiklikler, bireyleri metabolik bozukluklara yatkın hale getiren olumsuz lipid profillerine yol açabilir.^[18] Kapsamlı metabolik profilleme ve genetik analiz yoluyla bu yolak düzenlenememelerini anlamak, altta yatan hastalığa neden olan mekanizmaları ortaya çıkarmak ve metabolik dengeyi yeniden sağlamak için potansiyel terapötik hedefleri belirlemek açısından kritik öneme sahiptir.^[1]

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genetics, vol. 5, no. 2, 2009, p. e1000282.

[2] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.

[3] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.

[4] Hwang, S. J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.

[5] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-28.

[6] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[7] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[8] Walli, A. K., and D. Seidel. “Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia.”J Lipid Res, vol. 25, no. 9, 1984, pp. 1122-8.

[9] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 189–197.

[10] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2076–2084.

[11] Berge, K. E., et al. “Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters.” Science, vol. 290, 2000, pp. 1771–1775.

[12] Döring, A., et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430-6.

[13] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.

[14] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.

[15] McArdle, P. F., et al. “Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish.”Arthritis Rheum, vol. 58, no. 8, 2008, pp. 2794-802.

[16] Schaeffer, L., et al. “Common Genetic Variants of the FADS1 FADS2 Gene Cluster and Their Reconstructed Haplotypes Are Associated with the Fatty Acid Composition in Phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.

[17] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Northern Italian Population.” J Nutrigenet Nutrigenomics, vol. 1, no. 5, 2008, pp. 252-60.

[18] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the Mevalonate Pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.

[19] Cheng, H. H., et al. “Oligomerization State Influences the Degradation Rate of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Reductase.” J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 17171–17178.

[20] Mosley, S. T., et al. “Mutant Clone of Chinese Hamster Ovary Cells Lacking 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase.” J Biol Chem, vol. 258, 1983, pp. 13875–13881.

[21] Ketterer, B., et al. “The Human Glutathione S-Transferase Supergene Family, Its Polymorphism, and Its Effects on Susceptibility to Lung Cancer.”Environ Health Perspect, vol. 98, 1992, pp. 87–94.

[22] Kuivenhoven, J. A., et al. “The Molecular Pathology of Lecithin:Cholesterol Acyltransferase (LCAT) Deficiency Syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, 1997, pp. 191–205.