Kolesteril Ester
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesteril ester, bir yağ asidinin bir ester bağı aracılığıyla kolesterole bağlanmasıyla oluşan bir lipid molekülüdür. Bu kimyasal modifikasyon, kolesterolü önemli ölçüde daha hidrofobik hale getirir; bu da vücudun sulu ortamında verimli bir şekilde depolanması ve taşınması için çok önemlidir. Kolesterolün birincil depolama şekli olarak kolesteril ester, lipid metabolizmasında, hücresel fonksiyonda ve genel fizyolojik sağlıkta önemli bir rol oynar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kolesteril ester oluşumu, yüksek oranda düzenlenmiş enzimatik bir süreçtir. Kan dolaşımında,LCAT(Lesitin-kolesterol açiltransferaz) enzimi, özellikle yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içinde serbest kolesterolü esterleştirmekten sorumludur; bu, ters kolesterol taşınmasında önemli bir adımdır.[1] Hücreler içinde, ACAT (Acyl-CoA:kolesterolaçiltransferaz), hücre içi depolama için kolesterolün esterleşmesini kolaylaştırır ve hücresel kolesterol seviyelerini düzenlemeye yardımcı olur. Bu kolesteril esterler daha sonra düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve HDL gibi lipoprotein partiküllerine paketlenir ve böylece dolaşım sistemi boyunca taşınmaları sağlanır. Farklı lipoproteinler arasındaki kolesteril ester değişimi büyük ölçüdeCETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini) tarafından yönetilir.[2]Bu enzimleri ve taşıyıcı proteinleri kodlayan genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) dahil olmak üzere genetik varyasyonlar, vücuttaki kolesteril ester seviyelerini ve dağılımını önemli ölçüde etkileyebilir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kolesteril esterler, lipoproteinler tarafından taşınan kolesterolün, özellikle LDL-kolesterol (LDL-C) ve HDL-kolesterolün (HDL-C) önemli bir bölümünü oluşturur. Kolesteril esterler açısından zengin olan yüksek LDL-C seviyeleri, koroner arter hastalığı da dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla güçlü ve tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[3]Aksine, daha yüksek HDL-C seviyeleri, fazla kolesterolü karaciğere geri taşıma rolleri nedeniyle genellikle faydalı kabul edilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), plazma lipid konsantrasyonlarını ve dolayısıyla kolesteril ester metabolizmasını etkileyenHMGCR, CETP, LCAT, LPL, LIPC, ABCA1 ve APOE gibi genlerde çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır.[4] Örneğin, HMGCR genindeki SNP’ler LDL-C seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve ekzon 13’ün alternatif splaysingini etkileyebilir.[4] Statinler gibi farmakolojik müdahaleler, öncelikle HMGCR’yi inhibe ederek, böylece kolesterol sentezini ve dolayısıyla lipoproteinlerdeki kolesteril ester miktarını azaltarak çalışır.[5]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Dislipidemi ve değişmiş kolesteril ester metabolizması ile yakından ilişkili olan kardiyovasküler hastalıklar, dünya çapında önde gelen morbidite ve mortalite nedenidir ve her yıl milyonlarca ölüme katkıda bulunmaktadır.[3]Kolesteril esterlerin karmaşık rollerini ve metabolizmalarını etkileyen genetik faktörleri anlamak, bu nedenle hastalıkların önlenmesi, erken teşhisi ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları için etkili stratejiler geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) tarafından özetlenenler gibi halk sağlığı girişimleri, popülasyonlar arasında kardiyovasküler riski azaltmak için kolesterol seviyelerini izlemenin ve yönetmenin yaygın önemini vurgulamaktadır.[6]Kolesteril ester regülasyonunun genetik temellerine yönelik devam eden araştırmalar, karmaşık özelliklere ve yeni terapötik müdahaleler için potansiyel hedeflere dair değerli bilgiler sağlamaya devam etmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Lipid seviyeleri ile genetik ilişkilerin belirlenmesinde önemli ilerlemelere rağmen, mevcut araştırmalar çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Birçok çalışma, özellikle ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için yeterli güce sahip olmayabilir, bu da kolesteril ester seviyelerine genetik katkının önemli bir bölümünün keşfedilmemiş kalabileceği anlamına gelir.[6]Ayrıca, tanımlanan ilişkiler genellikle altta yatan nedensel varyantlardan ziyade vekil tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) dayanır; bu da etki büyüklüklerinin yorumlanmasını ve söz konusu kesin biyolojik mekanizmaları karmaşıklaştırabilir.[4] Meta-analizler ve replikasyon çalışmaları bulguları doğrulamak için çok önemli olsa da, ilişkilerin nihai teyidi hala çeşitli kohortlarda bağımsız replikasyonu ve gerçek genetik sinyalleri potansiyel yanlış pozitiflerden ayırmak için fonksiyonel takibi gerektirmektedir.[7]
Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirme Zorlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirme Zorlukları”Kolesteril ester ve ilgili lipid fenotiplerinin genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, birçok bulgunun kısıtlı genellenebilirliğidir. İlk GWAS ve replikasyon kohortlarının önemli bir bölümü ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır.[6] Bazı çalışmalar çok ırklı örnekleri dahil etmeye başlamış olsa da, gözlemlenen genetik etkiler ve bağlantı dengesizliği örüntüleri farklı atalara sahip popülasyonlar arasında değişiklik gösterebilir ve bu da bulguların daha geniş küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini potansiyel olarak sınırlayabilir.[4] Ek olarak, LDL kolesterolü hesaplamak için Friedewald formülü gibi lipid fenotiplerini ölçmek için kullanılan yöntemlerin, özellikle yüksek trigliserit konsantrasyonlarına sahip bireylerde doğal sınırlamaları vardır.[6] Genetik keşif için gerekli olsa da, lipid düşürücü tedaviler gören bireylerin dışlanması veya tedavi edilmemiş lipid değerlerinin yüklenmesi uygulaması, sonuçların gerçek dünya klinik popülasyonlarına genellenebilirliğini de etkileyebilir.[6]
Açıklanamayan Varyasyon ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Varyasyon ve Çevresel Etkiler”Lipid seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, kolesteril ester seviyeleri gibi kompleks özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı hala açıklanamamaktadır; bu durum genellikle “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılır.[6]Bu boşluk, küçük etkilere sahip birçok genetik varyantın, nadir varyantın veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşiminin henüz tam olarak aydınlatılmadığını göstermektedir. Çoğu çalışma, genetik varyantların diyet veya yaşam tarzı gibi faktörler tarafından modüle edilen, bağlam-özgü bir şekilde fenotipleri etkileyebileceğini kabul ederek, gen-çevre etkileşimlerini sistematik olarak incelememiştir.[8]Ayrıca, lipid seviyeleri ile ilişkiler tanımlanırken, koroner arter hastalığı gibi ilgili sağlık sonuçlarıyla doğrudan nedensel bağlantı her zaman açık değildir, bu da lipid seviyelerinin bu durumlar için tüm genetik risk faktörlerini yakalayamayabileceğini göstermektedir.[2]Bu karmaşık etkileşimleri tam olarak entegre etmek ve genetik ilişkileri kolesteril ester metabolizması ve klinik etkilerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına dönüştürmek için gelecekteki araştırmalara ihtiyaç vardır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, kolesterol depolanması ve taşınması için gerekli olan kolesteril esterlerin seviyeleri ve bileşimi de dahil olmak üzere lipid metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, lipoprotein işlenmesinde yer alan enzimlerin, taşıyıcıların ve sinyal moleküllerinin aktivitesini etkileyebilir, böylece bir bireyin dislipidemi ve ilgili kardiyovasküler durumlar için riskini etkileyebilir. Bu genetik etkileri anlamak, kişiselleştirilmiş sağlık yönetimi stratejilerine ilişkin bilgi sağlar.
PLTP, LIPC ve APOE-APOC1kümesi gibi lipoprotein metabolizması için merkezi olan genlerdeki varyasyonlar, kolesteril ester dinamiklerini önemli ölçüde etkiler.PLTP (Fosfolipid Transfer Proteini), ters kolesterol taşınması ve HDL yeniden şekillenmesinde önemli bir adım olan lipoproteinler arasında fosfolipidlerin ve kolesteril esterlerin transferini kolaylaştırır; rs6065904 varyantı, PLTPaktivitesini değiştirebilir, böylece HDL partikül boyutunu ve kolesteril ester içeriğini etkileyebilir.LIPC (Hepatik Lipaz), lipoproteinlerdeki trigliseritleri ve fosfolipidleri hidrolize eden, özellikle HDL ve VLDL metabolizmasını etkileyen bir enzimdir; rs2070895 , rs1077835 ve rs633695 gibi varyantlar, LIPC enzimatik verimliliğini modüle edebilir, HDL kolesterol konsantrasyonlarını ve kolesteril esterlerin dolaşımdan uzaklaştırılmasını etkileyebilir.[2] APOE-APOC1 kümesi, APOE(Apolipoprotein E) veAPOC1 (Apolipoprotein C1) gibi genler dahil olmak üzere, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin ve bunların kalıntılarının karaciğer tarafından alınması ve temizlenmesi için temeldir; bu küme içindeki yaygın varyantlar, örneğin genellikle LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili olanlar, kolesteril esterin hepatik hücrelere verilme verimliliğini doğrudan değiştirebilir ve LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır.[2] Bu bölgedeki rs1065853 , rs72654473 ve rs1081105 gibi spesifik varyantlar, bu kritik apolipoproteinlerin ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyerek bu etkilere katkıda bulunur.
ALDH1A2 ve ZPR1 dahil olmak üzere diğer genler de lipid düzenlemesinin karmaşık ağına katkıda bulunur. ALDH1A2(Aldehit Dehidrojenaz 1 Aile Üyesi A2), dolaylı olarak lipid metabolizmasını ve inflamasyonu etkileyebilen ve bunun da kolesteril ester homeostazını etkileyen retinoik asit sentezinde yer alır. Bu bağlamdaALDH1A2’ye atanan rs10468017 varyantı, HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir.[2] rs1601935 ve rs261290 varyantları, ALDH1A2’nin metabolik yollar üzerindeki etkisini modüle etmede de rol oynayabilir. ZPR1 (Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1), hücre proliferasyonu ve sağkalımı dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alır ve lipid metabolizmasıyla doğrudan bağlantısı daha az kurulmuş olsa da, APOA5 kümesinin yakınında bulunan rs964184 varyantı, özellikle trigliserit konsantrasyonlarındaki artışla ilişkilidir.[2]Yüksek trigliseritler, çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) önemli bir bileşenidir ve kolesteril ester oluşumu ve taşınması için substratların mevcudiyetini etkileyebilir;rs10750096 ve rs11604424 gibi diğer ZPR1 varyantları da lipid profillerini dolaylı olarak etkileyebilir.
PCIF1, CBLC, NECTIN2, BCAM ve CEACAM16-AS1 - BCL3bölgesi gibi genlerdeki diğer genetik varyasyonlar, kolesteril ester metabolizması üzerinde daha ince veya dolaylı etkiler gösterebilir.PCIF1 (Fosforile CTD Etkileşim Faktörü 1), mRNA işlemesinde ve gen ekspresyon düzenlemesinde yer alır ve rs58952297 , rs6073958 ve rs58847685 gibi varyantlar, lipid yolları için kritik olan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. CBLC (Cbl Proto-Onkogen Benzeri 1), ubikitinasyon ve sinyal iletiminde yer alan bir protein ailesinin bir parçasıdır, bu da rs112450640 ve rs80168591 gibi varyantların lipid alımı veya sentezi ile ilgili hücresel sinyal yollarını etkileyebileceğini düşündürmektedir. NECTIN2 (Nektin Hücre Adezyon Molekülü 2) ve BCAM (Bazal Hücre Adezyon Molekülü) hücre adezyon proteinleridir; NECTIN2’deki rs7254892 , rs41290120 , rs3745151 ve BCAM’deki rs118147862 gibi varyantlar, hücresel etkileşimleri etkileyebilir ve potansiyel olarak hücrelerin lipidleri ve kolesteril esterleri nasıl internalize ettiğini veya salgıladığını etkileyebilir. CEACAM16-AS1 ve BCL3’ü kapsayan genomik bölgenin lipid seviyelerini etkilediği tespit edilmiştir.[9] Bu karmaşık bölgedeki rs62117160 , rs200046586 ve rs62117162 gibi varyantlar, yakındaki genlerin ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, böylece bir bireyin lipid profilindeki ve kolesteril ester seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs58952297 rs6073958 rs58847685 | PLTP - PCIF1 | cholesterol in small HDL measurement triglycerides to total lipids in chylomicrons and extremely large VLDL percentage total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement cholesteryl ester measurement high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs964184 rs10750096 rs11604424 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs2070895 rs1077835 rs633695 | ALDH1A2, LIPC | high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine triglyceride measurement, depressive symptom measurement |
| rs10468017 rs1601935 rs261290 | ALDH1A2 | metabolic syndrome age-related macular degeneration high density lipoprotein cholesterol measurement phospholipid amount level of phosphatidylcholine |
| rs1065853 rs72654473 rs1081105 | APOE - APOC1 | low density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement free cholesterol measurement, low density lipoprotein cholesterol measurement protein measurement mitochondrial DNA measurement |
| rs112450640 rs80168591 | CBLC | Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease body weight low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount |
| rs7254892 rs41290120 rs3745151 | NECTIN2 | total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement glycerophospholipid measurement apolipoprotein A 1 measurement apolipoprotein B measurement |
| rs118147862 | BCAM | metabolic syndrome low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipid amount triglycerides:totallipids ratio, low density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs62117160 rs200046586 rs62117162 | CEACAM16-AS1 - BCL3 | Alzheimer disease, family history of Alzheimer’s disease apolipoprotein A 1 measurement apolipoprotein B measurement C-reactive protein measurement cholesteryl ester 18:2 measurement |
| rs6065904 | PLTP | lipid measurement pathological gambling ADGRE5/SEMA7A protein level ratio in blood blood protein amount gut microbiome measurement |
Biyokimyasal Yapısı ve Metabolik Fonksiyonu
Section titled “Biyokimyasal Yapısı ve Metabolik Fonksiyonu”Kolesteril esterler, vücudun lipid metabolizması ve taşınmasında önemli bir rol oynayan spesifik bir kolesterol kimyasal formunu temsil eder. Bu moleküler yapıda, bir yağ asidi, serbest kolesterole kıyasla hidrofobikliğini önemli ölçüde artıran bir modifikasyonla kolesterol molekülüne kovalent olarak bağlanır. Bu esterlenmiş form, kan dolaşımında dolaşan lipoprotein partikülleri içinde kolesterolün verimli bir şekilde paketlenmesi ve depolanması için gereklidir. Ayrıca, kolesteril esterler, çeşitli lipoprotein sınıfları arasında kolesteril esterlerin değişimini kolaylaştırmaktan sorumlu kritik enzimler olan Kolesterol Ester Transfer Proteinleri (CETP protein, human) için birincil substrat görevi görür.[10] Bu enzimatik aktivite, özellikle kolesterolün lipoproteinler ve dokular arasında taşındığı ters kolesterol taşıma yolu içinde, kolesterolü içeren metabolik yollar için temeldir.
Sınıflandırma ve Lipoproteinlerle Etkileşim
Section titled “Sınıflandırma ve Lipoproteinlerle Etkileşim”Kolesteril esterler, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) dahil olmak üzere başlıca lipoprotein sınıflarının ayrılmaz bileşenleridir. Bu lipoproteinlerin sınıflandırılması, genellikle_HDL_ kolesterol ve _LDL_ kolesterol olarak ölçülür, bir bireyin lipid profilini ve ilişkili sağlık risklerini anlamak için merkezi öneme sahiptir.[7] Kolesteril esterlerin transferini sağlayan _CETP_’nin aktivitesi, bu lipoproteinlerin bileşimini ve seviyelerini doğrudan etkiler.[10] Sonuç olarak, _CETP_’yi etkileyen genetik varyasyonlar, _HDL_kolesterol konsantrasyonlarındaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir ve bu da kolesteril ester dinamiklerinin lipid homeostazını korumadaki ve kardiyovasküler riski etkilemedeki hayati rolünün altını çizmektedir.[10]
Ölçüm Bağlamı ve Klinik Önemi
Section titled “Ölçüm Bağlamı ve Klinik Önemi”Kolesteril ester seviyeleri rutin klinik uygulamada tipik olarak bağımsız bir tanı kriteri olarak değerlendirilmezken, metabolik önemi ilişkili lipid biyobelirteçlerinin ölçümü yoluyla çıkarılır. Klinik ve araştırma kriterleri, metabolik sağlık ve kardiyovasküler hastalık riskinin temel göstergeleri olarak sıklıkla_HDL_ kolesterol, _LDL_ kolesterol ve trigliserit konsantrasyonlarını kullanır.[7] Bu lipoproteinle ilişkili lipid konsantrasyonları, özellikle trigliseritler, _HDL_ ve _LDL_ gibi özellikler için doğru değerlendirme amacıyla genellikle açlık koşulları gerektiren kan örneklerinden rutin olarak ölçülür.[11]Bu nedenle, kolesteril esterleri içeren metabolik süreçler, dislipidemi ve kardiyovasküler hastalığın teşhisi ve yönetimi için çok önemli olan standart bir lipid panelinin bu yaygın olarak kullanılan bileşenleri üzerindeki derin etkileri yoluyla klinik olarak önemlidir.[2]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kolesteril ester, kolesterolün bir depolama şeklidir; burada bir yağ asidi, kolesterolün hidroksil grubuna bağlanarak onu daha hidrofobik hale getirir. Bu esterleşme, kandaki lipoproteinler içinde kolesterolün verimli bir şekilde paketlenmesi ve taşınması ve hücre içi depolama için çok önemlidir; serbest kolesterolün neden olduğu hücresel toksisiteyi önler. Kolesteril esterlerin karmaşık biyolojisini anlamak, moleküler yolları, genetik faktörleri ve bunların sağlık üzerindeki sistemik etkisini içerir.
Kolesteril Ester Metabolizmasının Moleküler Yolları
Section titled “Kolesteril Ester Metabolizmasının Moleküler Yolları”Kolesteril esterlerin sentezi ve yıkımı, temel enzimleri ve hücresel mekanizmaları içeren lipid metabolizmasının ayrılmaz bir parçasıdır. Kolesterolün kendisi mevalonat yoluyla sentezlenir ve bu süreçte HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) enzimi merkezi bir düzenleyici rol oynar.[12]Kan dolaşımında, kolesteril esterler öncelikle yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri içindeLCAT (lesitin:kolesterol açiltransferaz) enzimi tarafından oluşturulur; bu enzim, fosfatidilkolinden kolesterole bir yağ asidi transfer eder.[1]Bu esterleşme süreci, kolesterolün lipoproteinlerin çekirdeğine tutulmasını sağlayarak taşınmasını kolaylaştırır. Ayrıca, lipoprotein membranlarının temel bileşenleri olan fosfolipidlerin sentezi, gliserol-fosfatidilkolinler üretmek için yağ asidi kısımlarını kullanan Kennedy yolu gibi yolları içerir.[13] Çoklu doymamış olanlar da dahil olmak üzere bu yağ asitleri, FADS1 geni tarafından kodlanan enzimleri içeren yollar aracılığıyla linoleik asit gibi temel yağ asitlerinden elde edilir.[13] HMGCR aktivitesinin düzenlenmesi ve kolesterolün esterlenmesi, insan uzun süreli lenfoid hücre dizileri dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde gözlemlenmiştir.[5]
Lipid Homeostazının Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Homeostazının Genetik Düzenlenmesi”Genetik mekanizmalar, kolesteril ester seviyelerini ve genel lipid profillerini derinden etkiler.HMGCRgibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve bazı varyantlar ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilemektedir.[4] HMGCR’deki bu tür genetik varyasyonlar, bu enzimi hedef alan statin tedavilerine yanıtta ırksal farklılıklara da katkıda bulunabilir.[14] HMGCR’nin ötesinde, çok sayıda gen lipoprotein metabolizmasını düzenler; örneğin,LDLR(düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü) veAPOB(apolipoprotein B) genlerindeki nadir varyantlar veAPOE(apolipoprotein E)‘deki yaygın varyantlar, koroner arter hastalığına karşı artan duyarlılıkla bağlantılıdır.[2] HNF4alpha (hepatosit nükleer faktör 4 alfa) ve HNF1alpha (hepatosit nükleer faktör 1 alfa) gibi düzenleyici transkripsiyon faktörleri, hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını sürdürmek için çok önemlidir, böylece plazma kolesterolünü ve safra asidi metabolizmasını etkiler.[15] PCSK9’daki (proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9) mutasyonlar, otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olabilirken, PCSK9’daki anlamsız mutasyonlar, Afrika kökenli bireylerde dikkat çekici derecede düşük LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir ve bu da LDL-C düzenlemesindeki rolünü vurgulamaktadır.[16] Ayrıca, FADS1/FADS2 gen kümesindeki varyasyonlar, lipoproteinlerin kritik bileşenleri olan fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir.[17]
Lipoprotein Dinamiği ve Sistemik Etkiler
Section titled “Lipoprotein Dinamiği ve Sistemik Etkiler”Kolesteril esterler, her biri farklı rollere ve sistemik sonuçlara sahip çeşitli lipoprotein sınıfları içinde vücutta yaygın olarak taşınır. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri, kolesteril esterlerin periferik dokulara birincil taşıyıcılarıdır, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partikülleri ise fazla kolesterolü karaciğere geri taşıyan ters kolesterol taşınımında rol oynar.[2]Bu lipoprotein sınıfları arasındaki kolesteril esterlerin transferi,CETP (kolesterol ester transfer proteini) tarafından sağlanır ve CETPgenindeki polimorfizmler HDL-C seviyeleri ile ilişkilidir ve koroner arter hastalığı riskini etkileyebilir.[10] Karaciğer, hepatik bir kolesterol taşıyıcısı olan ABCG8(ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcı G8) gibi genlerle sistemik lipid homeostazının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar ve kolesterol metabolizmasını ve safra taşı hastalığına yatkınlığı etkiler.[18] Tersine, komşu ABCtaşıyıcılarındaki mutasyonlar, diyet kolesterolünün birikimi ile karakterize edilen sitosterolemiye yol açabilir.[19]Apolipoprotein C-III (APOC3), insanlarda sıfır mutasyonunun olumlu bir plazma lipid profiline ve kardiyoproteksiyona yol açtığı bir diğer önemli biyomoleküldür.[20] Aksine, farelerde APOC3’ün aşırı ekspresyonu, artan APOC3 ve partiküller üzerinde azalmış APOEile ilişkili, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) fraksiyonel katabolik hızının azalması nedeniyle hipertrigliseridemiye neden olur.[21]
Disregülasyonun Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Disregülasyonun Patofizyolojik Sonuçları”Kolesteril ester metabolizması ve lipoprotein dinamiklerindeki bozukluklar, çok sayıda patofizyolojik durumun gelişmesinde merkezi öneme sahiptir. Yüksek LDL-kolesterol konsantrasyonları, arter duvarlarında LDL kolesterolün kümülatif olarak birikmesiyle karakterize edilen, kan akışının bozulmasına ve kardiyovasküler olaylara yol açan ateroskleroz için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[2]Aksine, yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları, koroner arter hastalığı riskinin azalmasıyla ilişkilidir.[2] Genetik faktörlerin bu lipid konsantrasyonlarını etkilediği bilinmektedir ve bireysel lipid profillerindeki varyasyonun yaklaşık yarısı genetik olarak belirlenir.[2] Çoklu lokuslardaki yaygın varyantları içeren poligenik dislipidemi, anormal lipid seviyelerinin altında yatan karmaşık genetik yapının altını daha da çizmektedir.[6] LCATeksikliği sendromları gibi spesifik durumlar, bozulmuş kolesteril ester oluşumundan kaynaklanır ve karakteristik lipid anormalliklerine yol açar.[1] Safra akışının bozulduğu bir durum olan kolestatik hiperkolesterolemi, HMGCR aktivitesini de etkileyebilir ve değişmiş lipid profillerine yol açabilir.[22] Ayrıca, ANGPTL4(anjiyopoietin benzeri protein 4) gibi proteinler, lipoprotein lipazı inhibe ederek farelerde güçlü hiperlipidemiye neden olan faktörler olarak işlev görürken, insanlardaANGPTL4’teki varyasyonlar trigliseritleri azaltabilir ve HDL’yi artırabilir.[23]
Kolesteril Ester Sentezi, Hidrolizi ve Temel Enzim Regülasyonu
Section titled “Kolesteril Ester Sentezi, Hidrolizi ve Temel Enzim Regülasyonu”Kolesteril esterler, kolesterolün esterleşmesi yoluyla oluşur; bu süreç esas olarak plazmada lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) tarafından katalize edilir.[1] LCAT, fosfatidilkolinden kolesterole bir yağ asil grubu transfer ederek kolesteril ester ve lizofosfatidilkolin oluşturur.LCATeksikliği sendromlarıyla ilişkili moleküler patoloji, lipid metabolizması ve lipoprotein yeniden şekillenmesindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[1] LCAT’nin substratı olan kolesterolün mevcudiyeti, mevalonat yolu tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir ve 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) hız sınırlayıcı bir enzim olarak görev yapar.[12] HMGCRaktivitesi, kolestatik hiperkolesteroleminin patogenezinde rol oynayan lipoprotein-X’in alımı da dahil olmak üzere karmaşık bir regülasyona tabidir.[22] Ayrıca, SREBP-2 (Sterol Düzenleyici Element Bağlayıcı Protein 2), HMGCR gibi genleri kontrol ederek kolesterol biyosentezini düzenlemede önemli bir rol oynar ve böylece izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını genel kolesterol seviyelerine bağlar.[24] HMGCR’deki yaygın SNP’ler gibi genetik varyantlar, 13. ekzonun alternatif splicing’i de dahil olmak üzere işlevini etkileyebilir ve bu da dolaşımdaki LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.[4]
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrol
Section titled “Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrol”Kolesteril ester metabolizmasının düzenlenmesi, çeşitli dokularda lipid homeostazını koordine eden temel nükleer reseptörleri ve transkripsiyon faktörlerini içeren transkripsiyonel düzeye kadar uzanır. Hepatosit nükleer faktörleri (HNF), bu hiyerarşik düzenlemede çok önemlidir ve HNF4alpha (nükleer reseptör 2A1), hepatik gen ekspresyonunu ve genel lipid dengesini korumak için gereklidir.[15] Benzer şekilde, HNF1alpha, safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının kritik bir düzenleyicisidir ve esterifikasyon veya atılıma yönelik kolesterolün mevcudiyetini ve işlenmesini etkiler.[25] Bu HNF transkripsiyon faktörleri, karaciğer ve pankreastaki lipid işlenmesinde yer alan çok sayıda genin ekspresyonunu toplu olarak kontrol eder.[26]Doğrudan transkripsiyonel kontrolün ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve protein etkileşimleri de kolesteril ester metabolizmasında yer alan enzimlerin ve taşıyıcıların aktivitesini ince ayarlar. Örneğin, yağ asidi desatürazlarını kodlayanFADS1/FADS2gen kümesi, fosfolipidlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin bileşimini etkiler ve böylece kolesteril ester sentezi için mevcut olan yağ asil zincirlerinin türlerini dolaylı olarak etkiler.[17]Bu yağ asidi yolları karmaşıktır, temel diyet öncüllerinden uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri üretir ve bunların düzenlenmesi, kolesteril ester profilleri de dahil olmak üzere genel lipid yapısını etkiler.[13]
Lipoprotein Dinamikleri ve Lipidler Arası Değişim
Section titled “Lipoprotein Dinamikleri ve Lipidler Arası Değişim”Kolesteril esterler, kolesterolün vücutta taşınmasını kolaylaştıran plazma lipoproteinlerinin ayrılmaz bileşenleridir. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), periferik dokulardan serbest kolesterolü alır ve bu kolesterol daha sonraLCAT tarafından esterlenerek kolesteril esterleri oluşturur, bu da etkin kolesterol akışı ve ters kolesterol taşınmasını sağlar.[1]Bu kolesteril esterler daha sonra, Kolesteril Ester Transfer Proteini (CETP) aracılığıyla düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) gibi diğer lipoproteinlere aktarılır.[10] CETP’nin aktivitesi, HDL-kolesterol düzeylerinin önemli bir belirleyicisidir ve lipoprotein sınıfları arasındaki kolesteril esterlerin dağılımını etkiler.
Lipoprotein metabolizmasını daha da düzenleyen, trigliserit ve HDL seviyeleri üzerinde kontrol uygulayanANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi anjiyopoietin benzeri proteinlerdir. ANGPTL3, lipoprotein lipaz aktivitesini etkileyerek lipid metabolizmasını düzenlerken,ANGPTL4 özellikle trigliseritlerin azalmasına ve HDL’nin artmasına katkıda bulunur.[23], [27], [28] Ek olarak, apolipoprotein CIII (APOC3), trigliserit açısından zengin lipoprotein metabolizmasının önemli bir düzenleyicisidir; insanAPOC3’teki bir null mutasyon, kısmen VLDL’nin fraksiyonel katabolik hızını artırarak, olumlu bir plazma lipid profiline ve belirgin kardiyoproteksiyona yol açar.[20], [21] Kolesterolün, esterlenmiş formları da dahil olmak üzere taşınması, hepatik bir kolesterol taşıyıcısı ve insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olan ABCG8 gibi ABC taşıyıcılarından da etkilenir.[18], [19]
Genetik Etkiler ve Sistem Düzeyinde Lipid Homeostazı
Section titled “Genetik Etkiler ve Sistem Düzeyinde Lipid Homeostazı”İnsan genomundaki genetik varyasyonlar, bireysel lipid profillerini şekillendirmede ve kolesteril ester metabolizmasının karmaşık ağını etkilemede önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dislipideminin poligenik yapısını göstererek LDL-kolesterol, HDL-kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır.[2], [6] Örneğin, HMGCR (örn. Burkhardt ve ark. 2009 bağlamında rs18802019 ), ANGPTL3, ANGPTL4, APOC3, CETP ve FADS1/FADS2kümesi gibi genlerdeki yaygın SNP’ler, enzim aktivitesini, protein ekspresyonunu veya splaysing örüntülerini değiştirebilir ve dolaşımdaki kolesteril ester ve diğer lipid seviyelerinde ölçülebilir farklılıklara yol açabilir.[2], [4], [10], [17], [20], [23]Kolesteril ester seviyelerinin düzenlenmesi, izole edilmiş yollarla sınırlı değildir, ancak çeşitli metabolik ve sinyalizasyon basamaklarının etkileşime girdiği yüksek derecede entegre bir sistemin parçasıdır. Yol etkileşimi, hiyerarşik düzenlemeyi sağlayarak vücudun beslenme değişikliklerine uyum sağlamasına ve lipid dengesini korumasına olanak tanır. Örneğin,SREBP-2 tarafından kolesterol sentezinin düzenlenmesi, FADSkümesi tarafından etkilenen çoklu doymamış yağ asidi bileşimi, membran akışkanlığını ve reseptör fonksiyonunu etkileyebileceği ve böylece kolesterol alımını ve esterifikasyonunu etkileyebileceği için yağ asidi metabolizması ile etkileşime girebilir.[13], [24] Genetik yatkınlıkların çevresel faktörlerle birleştiği bu karmaşık ağın ortaya çıkan özellikleri, nihayetinde bir bireyin lipidle ilişkili hastalıklara yatkınlığını belirler.
Patolojik Düzensizlik ve Terapötik Yaklaşımlar
Section titled “Patolojik Düzensizlik ve Terapötik Yaklaşımlar”Kolesteril ester yollarının düzensizliği, başta koroner arter hastalığı (CAD) ve çeşitli hiperlipidemi formları olmak üzere birçok yaygın metabolik hastalığın temel özelliğidir. Genellikle genetik yatkınlıklar veya çevresel faktörler tarafından yönlendirilen kolesteril esterlerin sentezi, taşınması veya katabolizmasındaki dengesizlikler, ateroskleroz için önemli bir risk faktörü olan dislipideminin gelişimine katkıda bulunur.[2], [29] Örneğin, değişmiş HMGCR aktivitesi veya ekspresyonu, yüksek LDL-kolesterole yol açabilirken, işlevsiz LCAT veya CETP, ters kolesterol taşınmasını bozabilir ve her ikisi de aterojenik lipid profillerine katkıda bulunur.[1], [4], [10] Bu hastalıkla ilgili mekanizmaları anlamak, terapötik geliştirme için kritik bilgiler sağlar. Statinler ile HMGCR gibi temel enzimleri hedeflemek, kolesterol sentezini azaltmak ve LDL-kolesterolü düşürmek için iyi yerleşmiş bir stratejidir.[14], [30] Ayrıca, ANGPTL3, ANGPTL4 veya APOC3gibi lipoprotein metabolizmasında yer alan proteinlerin aktivitesini modüle etmek, lipid profillerini iyileştirmeyi ve kardiyovasküler riski azaltmayı amaçlayan yeni tedaviler için umut verici yolları temsil etmektedir.[20], [23], [27] ABCG8ve safra taşı hastalığı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, lipid özellikleri ile ilişkili genetik lokusların tanımlanması, hastalık riskini tahmin etmek ve tedaviye rehberlik etmek için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının potansiyelini de vurgulamaktadır.[18]
Kardiyovasküler Hastalık Patogenezi ve Risk Değerlendirmesinde Rolü
Section titled “Kardiyovasküler Hastalık Patogenezi ve Risk Değerlendirmesinde Rolü”Kolesteril esterler, özellikle düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) olmak üzere lipoproteinlerin kritik bileşenleridir ve lipid taşınması ve metabolizmasında merkezi roller oynarlar. Kolesteril esterler açısından zengin bir lipoprotein olan yüksek LDL kolesterol seviyeleri, sanayileşmiş ülkelerde morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri olan koroner arter hastalığı (CAD) ve inme için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[2]LDL kolesterolün arter duvarlarında birikmesi, bozulmuş kan akışına ve akut kardiyovasküler olaylara yol açabilen bir süreç olan aterosklerozun temel nedenidir.[2] Aksine, aynı zamanda kolesteril esterleri de içeren yüksek HDL kolesterol konsantrasyonları, KAH riskinde azalma ile ilişkilidir.[2]Kolesteril ester bakımından zengin lipoproteinler de dahil olmak üzere lipid profillerini değerlendirmenin klinik faydası, hasta bakımında tanısal amaçlar ve risk sınıflandırması için çok önemlidir. Örneğin, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik azalmanın, koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azalttığı, HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik artışın ise riski yaklaşık %2 oranında azaltabileceği tahmin edilmektedir.[2]LDL ve HDL’nin ötesinde, lipoprotein(a) gibi diğer kolesteril ester taşıyan lipoproteinler de incelenmiştir ve konsantrasyonları klinik bağlamlarda ölçülmektedir.[31]Bu lipid fraksiyonları, apolipoproteinlerle birlikte, kalp hastalığı mortalitesi için önemli risk faktörleri olarak hizmet ederek, klinisyenlere kardiyovasküler komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemede rehberlik etmektedir.[32]
Lipid Metabolizması ve Kişiselleştirilmiş Yönetimde Genetik Etki
Section titled “Lipid Metabolizması ve Kişiselleştirilmiş Yönetimde Genetik Etki”Genetik faktörler, lipid konsantrasyonlarını ve dolayısıyla kardiyovasküler hastalık riskini önemli ölçüde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış ve dislipideminin poligenik doğasına dair içgörüler sağlamıştır.[6], [10], [33] Örneğin, kolesterol sentezinde önemli bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazı kodlayan HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyebilir.[4] Bir bireyin değişmiş lipid metabolizmasına genetik yatkınlığını anlamak, risk sınıflandırması ve tedavi seçiminde daha kişiselleştirilmiş yaklaşımları mümkün kılar. Farmakogenetik çalışmalar, HMGCR genindeki varyasyonların statin tedavilerine LDL kolesterol yanıtındaki ırksal farklılıklarla ilişkili olduğunu göstermiştir; bu da genetik profil oluşturmanın tedavi stratejilerini optimize etmeye yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.[14] Ayrıca, toplam kolesterol gibi lipid özellikleri için çok sayıda ilişkili genden oluşturulan genetik risk skorlarının, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel klinik risk faktörlerinin ötesinde hiperkolesterolemi ve aterosklerozun tahminini iyileştirdiği gösterilmiştir.[33] Bu kanıt, genetik bilginin yüksek riskli bireyleri belirleme ve önleme stratejilerini daha etkili bir şekilde uyarlama potansiyelini desteklemektedir.
Prognostik Göstergeler ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Prognostik Göstergeler ve Hastalık Progresyonu”Kolesteril ester taşıyan lipoproteinlerin dinamik dengesini yansıtan lipid profilleri, hastalık sonuçları ve progresyonu için değerli prognostik göstergeler olarak hizmet etmektedir. Lipoprotein ilişkili lipid konsantrasyonları ile kardiyovasküler hastalık insidansı arasındaki tutarlı ilişki, hasta sağlığı için uzun vadeli etkilerinin altını çizmektedir.[2]Geniş meta-analizler, farklı yaş grupları, cinsiyetler ve kan basıncı kategorilerinde kan kolesterol seviyeleri ile vasküler mortalite arasındaki ilişkiyi göstermiş ve lipid homeostazının geniş prognostik önemini vurgulamıştır.[34]Sıklıkla diğer kolesteril ester açısından zengin lipoproteinlerle birlikte yükselen açlık gerektirmeyen trigliserit seviyelerinin bile, hem erkeklerde hem de kadınlarda miyokard enfarktüsü, iskemik kalp hastalığı ve ölüm riskini öngördüğü gösterilmiştir.[35], [36]Özellikle total kolesterol ile ilgili olan spesifik genetik risk profilleri, intima media kalınlığı (IMT) ve insidental koroner kalp hastalığı dahil olmak üzere klinik olarak ilgili sonlanım noktaları ile güçlü ilişkiler göstermiştir. Rotterdam Çalışması gibi çalışmalar, total kolesterol genetik risk profilinin klinik olarak tanımlanmış hiperkolesterolemi ve subklinik aterosklerozun bir belirteci olan IMT’i önemli ölçüde tahmin edebileceğini göstermiştir.[33] Bu doğrudan lipid ölçülerinin ötesinde, yaygın aterosklerozu gösteren abdominal aort kalsifik birikintilerinin varlığı da vasküler morbidite ve mortalitenin önemli bir öngörücüsü olarak hizmet etmektedir.[37] Benzer şekilde, karotis arteri İMT’si yaşlı yetişkinlerde miyokard enfarktüsü ve inme için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[38] Bu bulgular, hem lipid seviyelerini hem de bunların vasküler sağlık üzerindeki aşağı yönlü etkilerini değerlendirmenin prognostik gücünü vurgulayarak, daha erken müdahaleye ve iyileştirilmiş uzun vadeli hasta sonuçlarına olanak tanır.
References
Section titled “References”[1] Kuivenhoven, J. A. et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191-205.
[2] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[3] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[4] Burkhardt, R. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[5] Kayden, H. J., et al. “Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase activity and the esterification of cholesterol in human long term lymphoid cell lines.” Biochemistry, vol. 15, 1976, pp. 521–528.
[6] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1391-1393.
[7] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S9.
[8] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[9] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[10] Hiura, Y. et al. “Identification of genetic markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol by genome-wide screening in a Japanese population: the Suita study.”Circ J, vol. 73, no. 5, 2009, pp. 936-942.
[11] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[12] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[13] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[14] Krauss, R. M., et al. “Variation in the 3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme a reductase gene is associated with racial differences in low-density lipoprotein cholesterol response to simvastatin treatment.”Circulation, vol. 117, 2008, pp. 1537–1544.
[15] Hayhurst, G. P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol. Cell. Biol., vol. 21, 2001, pp. 1393–1403.
[16] Abifadel, M., et al. “Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia.” Nat. Genet., vol. 34, 2003, pp. 154–156.
[17] Schaeffer, L. et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet., vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[18] Buch, S. et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nat. Genet., vol. 39, 2007, pp. 995–999.
[19] Berge, K. E., et al. “Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters.” Science, vol. 290, 2000, pp. 1771–1775.
[20] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, 2008.
[21] Aalto-Setala, K. et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[22] Walli, A. K., and D. Seidel. “Role of lipoprotein-X in the pathogenesis of cholestatic hypercholesterolemia. Uptake of lipoprotein-X and its effect on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase.”Arterioscler Thromb Vasc Biol. Author manuscript; available in PMC 2009 October 20.
[23] Romeo, S. et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet., vol. 39, 2007, pp. 513–516.
[24] Murphy, C. et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun., vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[25] Shih, D. Q., et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nat. Genet., vol. 27, 2001, pp. 375–382.
[26] Odom, D.T. et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science, vol. 303, 2004, pp. 1378–1381.
[27] Koishi, R. et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet., vol. 30, 2002, pp. 151–157.
[28] Yoshida, K. et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[29] Samani, N.J. et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med., vol. 357, 2007, pp. 443–453.
[30] Chasman, D.I. et al. “Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction.” Jama, vol. 291, 2004, pp. 2821–2827.
[31] Ober, C., et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 6, 2009, pp. 1218-1226.
[32] Clarke, R., et al. “Cholesterol fractions and apolipoproteins as risk factors for heart disease mortality in older men.”Archives of Internal Medicine, vol. 167, no. 13, 2007, pp. 1373–1378.
[33] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-1405.
[34] Prospective Studies Collaboration. “Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths.”Lancet, vol. 370, no. 9602, 2007, pp. 1829-1839.
[35] Nordestgaard, B. G., et al. “Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction, ischemic heart disease, and death in men and women.”Journal of the American Medical Association, vol. 298, no. 3, 2007, pp. 299-308.
[36] Bansal, S., et al. “Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of cardiovascular events in women.”Journal of the American Medical Association, vol. 298, no. 3, 2007, pp. 309-316.
[37] Wilson, P. W. F., et al. “Abdominal aortic calcific deposits are an important predictor of vascular morbidity and mortality.”Circulation, vol. 103, no. 11, 2001, pp. 1529-1534.
[38] O’Leary, D. H., et al. “Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group.”New England Journal of Medicine, vol. 340, no. 1, 1999, pp. 14-22.