Orta HDL'deki Kolesterol

Giriş

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, çevresel dokulardan fazla kolesterolün uzaklaştırılmasına yardımcı olduğu ve atılım veya geri dönüşüm için karaciğere geri taşıdığı ters kolesterol taşınımındaki rolüyle yaygın olarak bilinen, lipid metabolizmasının kritik bir bileşenidir. HDL, tek bir varlık değil, boyut, yoğunluk ve protein bileşimi açısından farklılık gösteren heterojen bir parçacık grubudur. Bu parçacıklar genellikle büyük, orta ve küçük HDL gibi alt fraksiyonlara ayrılır ve her biri potansiyel olarak farklı biyolojik işlevlere ve klinik çıkarımlara sahiptir. Orta HDL’deki kolesterol, özellikle bu orta boyutlu HDL parçacıkları tarafından taşınan kolesterol içeriğini ifade eder.

Biyolojik Temel

Çeşitli HDL alt fraksiyonları içinde, orta HDL dahil olmak üzere, kolesterol düzeyleri genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir. HDL metabolizmasında rol oynayan temel genler, apolipoproteinleri, enzimleri ve lipit taşıyıcılarını kodlayanları içerir. Örneğin, CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini),LCAT (Lesitin-Kolesterol Açiltransferaz), GALNT2, LPL(Lipoprotein Lipaz) veABCA1(ATP bağlayıcı kaset taşıyıcı A1) gibi genlerdeki genetik varyasyonlar HDL kolesterol düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.^[1] APOA1, APOC3, APOA4 ve APOA5 gibi diğer genler de HDL metabolizmasında rol oynayan apolipoprotein kümesinin bir parçasıdır. Kromozom 11 üzerinde, kolesterol metabolizmasının transkripsiyonel bir düzenleyicisi olan NR1H3 (aynı zamanda LXRA olarak da bilinir) dahil olmak üzere bir bölge, aynı zamanda HDL ile ilişki göstermiştir.^[1] Bu genler, kolesterol esterifikasyonu, trigliserit hidrolizi ve hücrelerden kolesterolün dışarı akışı gibi süreçleri düzenler ve bunların hepsi HDL partiküllerinin boyutuna ve bileşimine katkıda bulunur.

Klinik Önemi

Orta HDL’deki kolesterol seviyelerini anlamak, kardiyovasküler hastalık (CAD) riski ile potansiyel ilişkisi nedeniyle klinik olarak önemlidir. Yüksek toplam HDL kolesterolü genellikle CAD riskinin azalmasıyla ilişkilendirilirken, farklı HDL alt fraksiyonlarının spesifik rolleri araştırılmaktadır. Genetik çalışmalar, HDL kolesterolü de dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarını etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır ve bunlar genellikle CAD riskiyle ilişkili olarak incelenir.^[2] HMGCR gibi genlerdeki varyasyonlar, öncelikli olarak LDL kolesterol üzerindeki etkileriyle bilinse de, genel lipid profillerini etkileyen daha geniş genetik manzaranın bir parçası da olabilir.^[3] HDL seviyeleriyle ilişkili spesifik genetik varyantların tanımlanması, dislipidemi’nin genetik mimarisi ve kalp sağlığı üzerindeki etkilerine dair içgörüler sağlar.

Sosyal Önem

Orta HDL’deki kolesterolün incelenmesi, küresel çapta başlıca halk sağlığı sorunları olan lipid bozukluklarının daha derinlemesine anlaşılmasına katkı sağladığı için önemli sosyal öneme sahiptir. Genetik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dislipidemi ve ilgili durumlar için daha yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesine yardımcı olmakta, böylece kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejilerine potansiyel olarak zemin hazırlamaktadır.^[4]HDL alt fraksiyonlarındaki varyasyonların genetik temellerini aydınlatarak, bilim insanları daha hedefe yönelik tedaviler geliştirebilir ve ateroskleroz ile koroner arter hastalığı gibi karmaşık hastalıklar için risk sınıflandırmasını iyileştirebilirler.^[4] Bu bilgi, tanı araçlarını ve terapötik müdahaleleri geliştirerek nihayetinde daha iyi halk sağlığı sonuçlarına yol açabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Nüanslar

Araştırma, kapsamlı olmakla birlikte, bulguların yorumlanmasını etkileyebilecek çeşitli metodolojik ve istatistiksel hususlar sunmaktadır. Büyük meta-analizler, birden fazla kohorttan on binlerce bireyin verilerini birleştirerek, ilk keşifler için önemli istatistiksel güç sağlamış olsa da, bazı analizlerde bireysel lipid özelliklerine yönelik spesifik örneklem büyüklükleri daha küçüktü, örneğin HDL kolesterol için 8.656.^[2] Bu durum, daha küçük etki büyüklüklerine sahip varyantların veya belirli alt gruplarda yaygın olanların tespitini sınırlayabilir. Ayrıca, aykırı değerlerin dışlanması veya yaşın karesi için tutarlı ayarlama gibi analitik yaklaşımlardaki farklılıklar, tüm kohortlarda tekdüze olarak uygulanmamıştır.^[4] Veri işleme ve kovaryat ayarlamasındaki bu tür tutarsızlıklar, etki tahminlerinde ince yanlılıklar veya heterojeniteye neden olabilir, kesin karşılaştırmaları zorlaştırabilir ve bazı spesifik ilişkilendirmelerin sağlamlığını potansiyel olarak etkileyebilir.

Diğer önemli bir husus, lipid düşürücü tedavi ve fenotip tanımının ele alınmasıyla ilgilidir. Çoğu çalışma, başlangıç genetik etkilerini gözlemlemek için lipid düşürücü ilaç kullanan bireyleri dışlamış olsa da, bazı çalışmalar tedavi edilmemiş değerleri atamış veya bu bilgilere sahip değildi, özellikle daha eski kohortlarda.^[4] Friedewald formülü kullanılarak LDL kolesterol hesaplaması, özellikle yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireyler için bilinen sınırlamalara da sahiptir.^[5] Fenotip belirlemedeki ve dış faktörler için yapılan ayarlamalardaki bu farklılıklar, ölçülen lipid düzeylerinin bir bireyin içsel genetik yatkınlığını mükemmel şekilde yansıtmayabileceği anlamına gelmektedir, bu durum gözlemlenen genetik etkileri potansiyel olarak zayıflatabilir veya ölçüm hatasına yol açabilir. İstatistiksel yöntemler, minimal popülasyon tabakalaşmasını gösteren düşük genomik kontrol parametreleriyle genellikle sağlam olmakla birlikte,^[6] koşullu analizlerde birçok başlangıç sinyalinin anlamsız hale geldiğini de göstermiştir, bu durum, bazı ilişkilendirmelerin ikincil olabileceğini veya birincil nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) tarafından yönlendirilebileceğini düşündürmektedir.^[5]

Genellenebilirlik ve Popülasyona Özgü Etkiler

Bulguların genellenebilirliği konusunda önemli bir sınırlama bulunmaktadır, çünkü keşif ve replikasyon kohortlarının büyük çoğunluğu ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktaydı.^[5] Bazı çalışmalar çok etnisiteli kohortları içermiş ve farklı soylar arasında bağlantı dengesizliği modellerini araştırmış olsa da, bu genetik ilişkilendirmelerin çeşitli küresel popülasyonlarda ne ölçüde geçerli olduğu yeterince araştırılmamıştır.^[3] Minör allel frekansları ve bağlantı dengesizliği blokları dahil olmak üzere genetik mimari, popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da bir soy grubunda tanımlanan varyantların başka bir soy grubunda aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği, hatta polimorfik bile olmayabileceği anlamına gelir. Bu nedenle, bu bulguların Avrupa dışı popülasyonlara doğrudan ekstrapolasyonu dikkatle yapılmalıdır, zira genetik riski yanlış temsil etme veya popülasyona özgü lipit düzeyi genetik etkenlerini tanımlayamama riskini taşımaktadır.

Temel bileşen analizi gibi yöntemlerle popülasyon alt yapısını hesaba katma çabalarına rağmen, modellenmemiş genetik köken veya ince ölçekli popülasyon tabakalaşmasından kaynaklanan artık karıştırıcı faktörler, ilişkilendirme sinyallerini hala incelikle etkileyebilir.^[5]Genomik kontrol parametreleri genellikle düşük artık karıştırıcı faktörlere işaret etse de, popülasyona özgü etkilerin tespiti veya daha az temsil edilen popülasyonlarda belirli genetik varyantların yokluğu, daha kapsayıcı genomik çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır. Genetik arka planlardaki farklılıklar, çevresel faktörler veya yaşam tarzı ile de etkileşime girerek, aynı genetik varyantların farklı popülasyonlarda değişken fenotipik ifadelerine yol açabilir. Bu durum, lipit metabolizması üzerindeki genetik etkilerin küresel çaptaki tüm spektrumunu anlama konusunda kritik bir boşluğu ortaya koymaktadır.

Açıklanamayan Kalıtılabilirlik ve Çevresel Etkileşimler

Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar topluca lipit özelliklerinin kalıtılabilirliğinin sadece küçük bir bölümünü açıklamaktadır; HDL kolesterol için %9,3’ünü, LDL kolesterol için %7,7’sini ve trigliseritler için %7,4’ünü oluşturmaktadır.^[5] Bu durum, açıklanması gereken önemli bir “eksik kalıtılabilirlik” olduğunu göstermektedir. Bu eksik kalıtılabilirliğin bir kısmı, daha büyük etkilere sahip nadir varyantlara, yapısal varyasyonlara veya yaygın SNP dizileri ve aditif kalıtım modelleri tarafından yakalanamayan karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerine bağlanabilir. Genotip-lipit ilişkileri için mevcut aditif model varsayımı, özellikle epistatik etkileşimler veya doğrusal olmayan etkiler önemli bir rol oynuyorsa, genetik etkinin karmaşıklığını tam olarak yansıtmayabilir.

Ayrıca, çalışmalar yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi değişkenleri ayarlayarak çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin etkisini kabul etmektedir.^[4]Ancak, genetik yatkınlıklar ile diyet, fiziksel aktivite ve diğer ölçülmemiş maruziyetler dahil olmak üzere çok sayıda çevresel faktör arasındaki kapsamlı etkileşim tam olarak aydınlatılamamıştır. Gen-çevre etkileşimleri, genetik varyantların fenotipik ifadesini önemli ölçüde değiştirebilir; yani belirli bir SNP’nin lipit düzeyleri üzerindeki etkisi, bir bireyin yaşam tarzına veya çevresel bağlamına bağlı olarak farklılık gösterebilir. Örneğin, koroner arter hastalığı ile ilişkili bazı genetik varyantlar lipit konsantrasyonları üzerinde bir etki göstermemiştir; bu da ölçülen lipit düzeylerinin ötesinde hastalık riskine katkıda bulunan başka yolları veya karmaşık etkileşimleri düşündürmektedir.^[2] Bu durum, genetik ilişkiler sağlam olsa da, lipit metabolizmasının ve sağlık üzerindeki etkilerinin tam olarak anlaşılması, bu karmaşık etkileşimlerin daha fazla araştırılmasını gerektirdiğini vurgulamaktadır.

Varyantlar

Genetik varyantlar, bir bireyin lipid profilini, özellikle orta yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyelerini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, lipoprotein sentezi, yeniden şekillenmesi ve katabolizmasında rol oynayan genlerin işlevini etkiler, böylece kolesterol taşınımının genel dengesini etkiler. AralarındaLPL, LIPC, LIPG ve CETP genlerinin de bulunduğu birçok gen, HDL metabolizmasında merkezi bir role sahiptir. Örneğin, LPLgeni, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve şilomikronlardaki trigliseritleri parçalamak için hayati öneme sahip bir enzim olan lipoprotein lipazı kodlar; bu süreç dolaylı olarak HDL partiküllerinin olgunlaşmasına ve yeniden şekillenmesine katkıda bulunur.^[2] LPL genindeki rs15285 spesifik varyantı bu aktiviteyi modüle edebilirken, rs12678919 gibi diğer LPL varyantları, artmış HDL kolesterol konsantrasyonları ile doğrudan ilişkilendirilmiştir.^[2] Benzer şekilde, LIPC (hepatik lipaz) ve LIPG (endotelyal lipaz), lipoproteinler içindeki fosfolipidleri ve trigliseritleri hidrolize eden, HDL boyutunu, bileşimini ve kolesterol çıkış kapasitesini derinden etkileyen anahtar enzimlerdir. LIPC’deki rs1800588 ve LIPG’deki rs9304381 ile rs77960347 gibi varyantlar, bu lipazların aktivitesini değiştirebilir; rs4939883 gibi LIPG varyantları artmış HDL kolesterol ile ilişkiler göstermektedir.^[2]Kolesteril ester transfer proteinini kodlayanCETP geni, HDL’den trigliserit açısından zengin lipoproteinlere kolesteril esterlerin trigliseritlerle değiş tokuşunu kolaylaştırır, böylece HDL kolesterol seviyelerini etkiler; bu gende rs72786786 gibi varyantlar bu değişimi modifiye edebilirken, rs3764261 gibi diğer CETP varyantları artmış HDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü ilişkiler sergilemektedir.^[2] Apolipoproteinler, lipoproteinlerin temel bileşenleridir ve yapılarını ve metabolik kaderlerini belirler. APOEgeni, şilomikronların ve VLDL kalıntılarının metabolizması için hayati önem taşıyan ve lipoprotein reseptörlerine bağlanmada rol oynayan apolipoprotein E için talimatlar sağlar.rs429358 dahil olmak üzere yaygın APOEvaryantları, lipoprotein klirensinin verimliliğini değiştirebilir, dolaylı olarak HDL yeniden şekillenmesi için lipidlerin mevcudiyetini etkileyebilir ve genel kolesterol dağılımını etkileyebilirken,rs4420638 gibi diğer APOE kümesi varyantları LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[2] APOBgeni, LDL, VLDL ve şilomikronların birincil yapısal proteini olan ve bunların montajı ve salgılanması için gerekli olan apolipoprotein B’yi kodlar.APOB’da rs676210 gibi varyantlar, bu lipoproteinlerin konsantrasyonunu ve işlevini etkileyebilir, bu da HDL partikülleri ile lipid değişimini etkiler; rs515135 gibi diğer APOB varyantları, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile önemli ölçüde ilişkilidir.^[2] Bu apolipoproteinlerdeki değişiklikler lipid dengesini kaydırabilir, orta HDL’nin bileşimini ve işlevini etkiler.

Temel lipoprotein bileşenlerinin ötesinde, diğer genler lipid metabolizmasının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur.ANGPTL4(anjiyopoietin benzeri 4), lipoprotein lipazın bir inhibitörü olarak işlev gören, hem trigliserit hem de HDL kolesterol seviyelerini etkileyen salgılanan bir proteindir.ANGPTL4’teki rs116843064 varyantı LPL aktivitesini etkileyebilirken, rs2967605 gibi diğer yaygın ANGPTL4 varyantları HDL kolesterol ile güçlü bir ilişkiye sahiptir.^[4] Retinoik asit sentezinde rol oynayan ALDH1A2 geni, lipid metabolizması dahil olmak üzere çeşitli metabolik yolları etkileyebilir ve rs2043085 ile rs1800588 gibi varyantlar bu süreçleri ince bir şekilde değiştirerek, orta HDL kolesterol dahil olmak üzere dolaşımdaki lipid seviyelerindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir.^[7] Benzer şekilde, rs4240624 gibi varyantlara sahip PPP1R3B-DT geninin, dolaylı olarak lipid homeostazını ve HDL partiküllerinin özelliklerini etkileyen yolları potansiyel olarak etkilemesiyle, daha geniş metabolik düzenlemede rol oynadığı düşünülmektedir.^[4]Bu genler topluca, orta HDL kolesterol seviyelerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi ve bunların kardiyovasküler sağlık üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs72786786	HERPUD1 - CETP	depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement HDL cholesterol change measurement, physical activity total cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement free cholesterol measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement phospholipid amount, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs15285	LPL	blood pressure trait, triglyceride measurement waist-hip ratio coronary artery disease level of phosphatidylcholine sphingomyelin measurement
rs2043085	ALDH1A2	metabolic syndrome high density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine level of diglyceride
rs9304381	LIPG - SMUG1P1	depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement HDL cholesterol change measurement, physical activity linoleic acid measurement esterified cholesterol measurement free cholesterol measurement
rs77960347	LIPG	apolipoprotein A 1 measurement level of phosphatidylinositol total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement
rs676210	APOB	lipid measurement low density lipoprotein cholesterol measurement level of phosphatidylethanolamine depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement anxiety measurement, triglyceride measurement
rs1800588	LIPC, ALDH1A2	total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine
rs4240624	PPP1R3B-DT	C-reactive protein measurement alkaline phosphatase measurement calcium measurement depressive symptom measurement, non-high density lipoprotein cholesterol measurement schizophrenia
rs116843064	ANGPTL4	triglyceride measurement high density lipoprotein cholesterol measurement coronary artery disease phospholipid amount, high density lipoprotein cholesterol measurement alcohol consumption quality, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs429358	APOE	cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement

HDL Kolesterolünün Tanımı ve Önemi

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, kanda bulunan bir lipoprotein sınıfı olan HDL partikülleri tarafından taşınan kolesterol bileşenini ifade eder.^{[8], [9]}Bu özellik, kardiyovasküler sağlık için önemli bir biyobelirteçtir ve koroner arter hastalığı (CAD) riski ile ters ilişkisi nedeniyle sıklıkla “iyi kolesterol” olarak kavramsallaştırılır.^[2]Araştırmalar, yüksek HDL kolesterol konsantrasyonlarının CAD riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu, tahminlere göre HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik artışın koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %2 oranında azaltabileceğini göstermektedir.^[2] Ayrıca, HDL kolesterol seviyeleri kalıtsal özellikler olarak kabul edilir, yani genetik faktörlerden etkilenirler.^{[1], [10]}

HDL Kolesterolün Klinik Sınıflandırması ve Risk Değerlendirmesi

HDL kolesterol düzeylerinin klinik sınıflandırması, bir bireyin kardiyovasküler hastalık riskini değerlendirmede kritik bir rol oynar. Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) kılavuzlarına göre, HDL kolesterol için normal aralık genellikle 40–80 mg/dl arasındadır.^[11]Bu aralığın altına düşen düzeyler düşük olarak kategorize edilir ve koroner kalp hastalığı için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilir.^{[2], [12]} Sınıflandırmaya yönelik bu kategorik yaklaşım, klinisyenlerin artmış riske sahip bireyleri belirlemesine yardımcı olur ve lipid bozuklukları ile aterosklerozun daha geniş nosolojik sistemi içinde ileri tanısal ve terapötik müdahalelere rehberlik eder.

HDL Kolesterolde Ölçüm ve Terminolojik Standartlar

HDL kolesterol ölçümü standart bir prosedürdür, ancak operasyonel tanımlamalar ve ayarlamalar doğru değerlendirme ve araştırma için kritiktir. Hassas lipid özellik analizleri için, HDL ve diğer lipoproteinlerin doğru ölçümlerini sağlamak amacıyla, bireylerden genellikle kan almadan önce aç kalmaları istenir.^[1]Araştırma ortamlarında, ölçülen HDL kolesterol değerleri; yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), sistolik kan basıncı (SBP), hipertansiyon tedavisi (HTN Rx) ve lipid düşürücü ilaç kullanımı gibi çeşitli karıştırıcı faktörlere göre sıklıkla ayarlanır.^{[4], [8]}“HDL kolesterol” ve “yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol” terimleri, hem klinik hem de araştırma bağlamlarında standarttır ve total kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerle birlikte kapsamlı bir lipid panelinin parçası olan bu spesifik lipid fraksiyonunu tutarlı bir şekilde ifade etmek için kullanılır.

HDL Kolesterol Düzeylerinin Genetik Temelleri

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol düzeyleri, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir; çalışmalar, bu özelliklerdeki varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini göstermektedir.^[2] Dolaşımdaki lipid düzeylerinin kalıtılabilirliği iyi bilinmektedir ve aşırı lipid değerlerine sahip aileler veya Mendeliyen dislipidemi formları üzerine yapılan araştırmalar, lipid metabolizmasında rol oynayan çok sayıda gen ve proteini ortaya çıkarmıştır.^[6] Bu genetik temel, kolesterol taşınımı ve metabolizmasının verimliliğini belirleyerek, bir bireyin dislipidemiye yatkınlığını etkiler.

Nadir Mendeliyen formların ötesinde, HDL kolesteroldeki varyasyonun çoğu poligeniktir, yani birden fazla yaygın genetik varyantın birleşik etkisiyle etkilenir. Çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), serum HDL kolesterolü, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliseritlerin düzenlenmesine katkıda bulunan en az 19 lokus tanımlamıştır.^[6] Özellikle HDL kolesterol için, ABCA1, CETP, GALNT2, LIPC, LPL, LCAT, PLTP, MVK-MMAB, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1, APOE-APOC1-APOC4-APOC2, ANGPTL4, FADS1-FADS2-FADS3, HNF4A, NR1H3 (aynı zamanda LXRA olarak da bilinir), TTC39B ve endothelin-1gibi genlerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) plazma düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir.^[6] Bu tanımlanan lokuslar, HDL kolesterol düzeylerindeki varyasyonun yaklaşık %6’sını topluca açıklayarak, bu özelliğin karmaşık poligenik mimarisini vurgulamaktadır.^[1]

Yaşam Tarzı ve Çevresel Modülatörler

Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, bir bireyin HDL kolesterol profilini modüle etmede önemli bir rol oynamakta, genel lipid sağlığını etkilemek üzere genetik yatkınlıklarla etkileşime girmektedir. Bunlar arasında kilit öneme sahip olanlar, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri ve sigara içme durumu olup, bunların hepsinin dolaşımdaki lipid konsantrasyonlarını etkilediği gösterilmiştir.^[2]Örneğin, belirli yağlar açısından zengin veya lif açısından fakir diyetler lipoprotein profillerini olumsuz yönde değiştirebilirken, düzenli fiziksel egzersiz genellikle daha yüksek HDL kolesterol dahil olmak üzere daha sağlıklı lipid düzeyleri ile ilişkilidir. Tersine, sigara içmek gibi zararlı yaşam tarzı seçimlerine kronik maruz kalma, daha düşük HDL kolesterole katkıda bulunarak kardiyovasküler hastalık riskini artırabilir.

Komorbiditeler ve Yaşla İlişkili Etkiler

Komorbiditeler ve yaş dahil olmak üzere birçok başka faktör, HDL kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Yaş, cinsiyet ve diyabet durumu gibi faktörlerin yanı sıra genetik ilişkilendirme analizlerinde rutin olarak ayarlanmasıyla kanıtlandığı üzere, lipit konsantrasyonlarını etkileyen tanınan bir değişkendir.^[4] Bu ayarlama, HDL kolesterol seviyelerinin bir bireyin yaşam süresi boyunca değişebileceğini ve bu durumun hem araştırma hem de klinik ortamlarda sıklıkla dikkate alınmasını gerektirdiğini kabul eder.

Ayrıca, mevcut sağlık durumları veya komorbiditeler, HDL kolesterolü önemli ölçüde değiştirebilir. Örneğin, Tip 2 diyabet, dislipidemi dahil olmak üzere değişmiş lipit profilleriyle sıklıkla ilişkili bir komorbiditedir ve çalışmalar lipit seviyelerini analiz ederken diyabet durumunu sıklıkla dikkate alır.^[6] HDL için spesifik mekanizmalar her bağlamda tam olarak detaylandırılmamış olsa da, ilaçların genel etkisi de kabul edilmektedir; lipit düşürücü tedaviler alan bireyler, gözlemlenen lipit seviyelerinin tedavi edilmemiş genetik etkileri yansıttığından emin olmak için genetik ilişkilendirme analizlerinden tipik olarak çıkarılır.^[5] Bu uygulama, çeşitli ilaçların dolaşımdaki kolesterol konsantrasyonlarını doğrudan etkileyebileceği anlayışını vurgulamaktadır.

Lipoprotein Metabolizması ve Kardiyovasküler Hastalık Riski

Plazma lipid konsantrasyonları, özellikle yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL) ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL) konsantrasyonları, kardiyovasküler sağlık ve hastalık riski için kritik belirleyicilerdir.^[6] LDLkolesterolünün yüksek konsantrasyonları, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilirken,HDL kolesterolünün yüksek seviyeleri daha düşük bir risk ile bağlantılıdır.^[2]KAH ve inmenin temel patolojisi olan ateroskleroz, arter duvarları içindeLDL kolesterolünün kümülatif birikimini içerir ve bu da kan akışının bozulmasına yol açar.^[2]Dengeli bir lipid profilini sürdürmek kardiyovasküler sağlık için hayati öneme sahiptir, çünküLDL veya HDLkolesterol konsantrasyonlarındaki küçük değişiklikler bile koroner kalp hastalığı riskini önemli ölçüde etkileyebilir.^[2]

Kolesterol Homeostazında Temel Moleküler Oyuncular

Kolesterol metabolizması, enzimlerin, reseptörlerin ve lipoproteinlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. HMGCR (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase), kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı bir enzimdir ve düzenlenmesi hücresel kolesterol homeostazı için hayati öneme sahiptir.^[3] Diğer önemli bir protein olan ApoC-III(apolipoprotein C-III), başlıca karaciğer ve bağırsaklar tarafından salgılanır ve hemHDL hem de apoBiçeren lipoprotein partiküllerinin bir bileşenidir.^[10] ApoC-III, apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozar ve HDL katabolizmasını artırıyor gibi görünmektedir.^[10] İnsan APOC3 genindeki bir null mutasyonun, uygun bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.^[10] Diğer önemli oyuncular arasında, anlamsız mutasyonların daha düşük LDL kolesterol seviyelerine yol açabileceği, diğer mutasyonların ise otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olduğu PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) yer alır.^[4] ANGPTL4(angiopoietin-like 4), lipoprotein lipazı inhibe ettiği içinHDL kolesterol düzenlemesinde rol oynayan güçlü bir mekanistik aday gendir.^[4] LDLR(düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü) veAPOB(apolipoprotein B) gibi genler,LDL temizliği için esastır ve bu genlerdeki nadir varyantlar, koroner kalp hastalığına karşı artmış yatkınlıkla ilişkilidir.^[2]

Lipid Profillerinin Genetik Mimarisi

HDL kolesterol dahil olmak üzere, lipid konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıklar genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir; aile çalışmaları bu varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini öne sürmektedir.^[2] Lipid seviyelerinin genetik mimarisi, çok sayıda gen ve genetik varyantı içeren poligeniktir; ancak mevcut durumda tanımlanan yaygın lokuslar toplam varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklar.^[6] Örneğin, HMGCR’deki yaygın intronik varyantlar, LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve lipid düşürücü tedavilerin etkinliğini etkileyebilir.^[6] HMGCR lokusu içindeki, rs3846662 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), ekson13’ün alternatif eklenmesinin (alternative splicing) verimliliğini değiştirdiği ve bu durumun alternatif olarak eklenmişΔexon13 HMGCR mRNA’sının diferansiyel ekspresyonuna yol açtığı bulunmuştur.^[3] Bu alternatif eklenme mekanizması, genetik varyasyonların gen ekspresyonu paternlerini nasıl etkileyebileceğini ve nihayetinde hücresel kolesterol homeostazını ve plazma kolesterol seviyelerini nasıl etkilediğini göstermektedir.^[3] Genom çapında, HDL, LDL ve trigliserit seviyelerini etkileyen birden fazla lokus, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanmıştır. Bunlar arasında ABCA1, CELSR2, CETP, DOCK7, GALNT2, GCKR, LIPC, LIPG, LPL, MLXIPL, NCAN, TRIB1 gibi genler ve APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ile APOE-APOC1-APOC4-APOC2 gibi gen kümeleri yer almaktadır.^[6]Bu genetik varyantlar, diyet, sigara ve fiziksel aktivite gibi çevresel faktörlerle birlikte, bir bireyin benzersiz lipid profilini kolektif olarak şekillendirir.^[2]

Kolesterolün Hücresel ve Doku Düzeyinde Düzenlenmesi

Kolesterol metabolizması, çeşitli doku ve organlarda gerçekleşen, yüksek düzeyde düzenlenen bir süreçtir; karaciğer, lipoprotein sentezi ve katabolizmasında merkezi bir rol oynar.^[10] Örneğin, ApoC-IIIhem karaciğerden hem de daha az ölçüde bağırsaklardan salgılanarak, lipoprotein bileşimine sistemik bir katkıyı vurgular.^[10] HMGCR enzimi çeşitli insan dokularında eksprese edilir ve alternatif olarak eklenmiş varyantları bu dokularda saptanabilir, bu da kolesterol biyosentezinde yaygın bir rolü olduğunu gösterir.^[3] Hücresel düzeyde, 5q23 lokusunda yer alan TIMD4 ve HAVCR1 (aynı zamanda TIMD1 olarak da bilinir) gibi spesifik genler, makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak işlev görerek, aterosklerozla ilgili bir süreç olan apoptotik hücrelerin yutulmasını kolaylaştırır.^[4] Dahası, HNF4A ve HNF1A gibi transkripsiyon faktörlerinin hayvan modellerinde plazma kolesterol seviyelerini etkilediği bilinmektedir, ancak insan HDL ve LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla kesin bağlantıları hala aydınlatılmaktadır.^[4]Farklı dokular arasında hücresel işlevlerin, metabolik yolların ve düzenleyici ağların karmaşık ağı, kolesterol dengesinin sürdürülmesine ve kardiyovasküler sağlık için genel sistemik sonuçlara topluca katkıda bulunur.^[4]

Lipoprotein Metabolizması ve Akışının Düzenlenmesi

Sağlıklı kolesterol seviyelerinin korunması, lipoprotein birleşimi, yeniden modellenmesi ve katabolizmasını yöneten karmaşık düzenleyici ağları içerir. Bu sistemdeki anahtar bir oyuncu, hem yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) hem de apolipoprotein B içeren lipoprotein parçacıklarının bir bileşeni olan Apolipoprotein C-III (APOC3)‘tür.^[13] İnsan APOC3’teki bir null mutasyonun, HDL’deki değişiklikler de dahil olmak üzere, olumlu bir plazma lipid profili ile sonuçlandığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir.^[10] APOC3, apoB içeren lipoproteinlerin katabolizmasını ve hepatik alımını bozar ve HDL’nin katabolizmasını artırıyor gibi görünerek lipid homeostazisindeki rolüne katkıda bulunur.^[10] Lipid akışının daha fazla düzenlenmesi, ANGPTL3 ve ANGPTL4 gibi anjiyopoietin benzeri proteinler aracılığıyla gerçekleşir. ANGPTL3, lipid metabolizmasının önemli bir düzenleyicisidir; ANGPTL4ise lipoproteinlerdeki trigliseritlerin parçalanması için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazın güçlü bir inhibitörü olarak işlev görür.^[14] ANGPTL4’teki varyasyonlar, insanlarda azalmış trigliseritler ve artmış HDL konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir; bu da plazma lipid profilleri üzerindeki önemli etkisini vurgulamaktadır.^[15] Diğer genler, APOA kümesi (APOA1, APOA4, APOA5, APOC1, APOC2, APOC4) içindekiler de dahil olmak üzere, serum HDL, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve trigliserit seviyelerinin kontrolündeki temel rolleriyle de tanınmaktadır.^[6]

Kolesterol Biyosentezi ve Hücresel Homeostazi

Hücresel kolesterol homeostazı, öncelikli olarak mevalonat yolu tarafından yönetilir ve 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı bir enzim görevi görür.^[3] HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, ekzon 13’ünün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[3] Bu alternatif eklenme mekanizması, fonksiyonel HMGCR proteininin miktarını etkileyebilir, böylece hücresel kolesterol seviyelerini düzenleyerek ve plazma kolesterol konsantrasyonlarını etkileyerek görev yapar.^[3] HMGCR’nin ötesinde, mevalonat yolundaki mevalonat kinaz (MVK) gibi diğer enzimler, kolesterol biyosentezinin erken adımlarını katalize eder.^[2] Kolesterol yıkımında rol oynayan MVK ve komşu geni MMAB’nin ekspresyonu, SREBP2 (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2) tarafından düzenlenir.^[16] SREBP2 tarafından gerçekleştirilen bu koordineli düzenleme, transkripsiyonel kontrolün lipid metabolizmasının farklı yönlerini nasıl entegre ettiğini, izoprenoid ve adenosilkobalamin yollarını birbirine bağladığını örnekler.^[16]

Lipid Yollarının Genetik ve Post-Translasyonel Kontrolü

Gen regülasyonu ve post-translasyonel modifikasyonlar, lipid metabolizmasının ince ayarı için kritik öneme sahiptir. HMGCR’de görüldüğü gibi alternatif ekleme, protein fonksiyonunu ve miktarını değiştirebilen, kolesterol seviyelerini doğrudan etkileyen önemli bir post-transkripsiyonel düzenleyici mekanizmayı temsil eder.^[3] Başka bir kritik düzenleyici protein, LDL reseptörünün (LDLR) degradasyonunda önemli bir rol oynayan PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9)‘dur.^[17] PCSK9’daki varyasyonlar, LDLR stabilitesini ve fonksiyonunu etkileyerek daha düşük LDL kolesterol seviyelerine yol açabilir ve koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlayabilir.^[18] Diğer genler de bu düzenleyici katmanlara katkıda bulunur. MLXIPL, trigliserit sentez genlerinin promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanan ve onları aktive eden, böylece yağ asidi sentezini doğrudan düzenleyen bir protein kodlar.^[2] GALNT2geni, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilen, lipoprotein yapısını ve fonksiyonunu etkileyen post-translasyonel modifikasyonda bir rolü olduğunu düşündüren bir glikosiltransferaz kodlar.^[2] Ek olarak, TRIB1 mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskadlarının kontrolünde yer alır ve bu da lipid metabolizmasını modüle eden hücre içi sinyal yollarında potansiyel rolünü göstermektedir.^[19]

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patogenezi

Bu yolların karmaşık etkileşimi, plazma lipid konsantrasyonlarını belirleyen ve kardiyovasküler hastalık riskini etkileyen entegre bir sistem oluşturur. Bu yolların herhangi birindeki düzensizlik, genetik varyantlar veya çevresel faktörler aracılığıyla olsun, HDL kolesterol, LDL kolesterol ve trigliseritlerin anormal seviyeleriyle karakterize poligenik dislipidemi gibi durumlara yol açabilir.^[4] Örneğin, HNF4A ve HNF1A’nın plazma kolesterol seviyelerini etkilediği bilinmekle birlikte, bunların insan HDL veya LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla spesifik bağlantıları bugüne kadar sınırlı kanıt göstermiştir.^[4] Telafi mekanizmaları ve yolak çapraz konuşması, lipid dengesini korumak için esastır. Örneğin, ANGPTL4tarafından lipoprotein lipazın inhibisyonu, trigliserit katabolizmasını doğrudan etkiler; bu da HDL yeniden şekillenmesini ve genel lipid profillerini etkiler.^[15] Bu entegre yolların nihai sonucu, LDL kolesterolün yüksek konsantrasyonlarının riski artırdığı, HDL kolesterolün yüksek konsantrasyonlarının ise riskin azalmasıyla ilişkili olduğu koroner arter hastalığında açıkça görülmektedir; bu da bu yolları kritik terapötik hedefler haline getirmektedir.^[2]Bu ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik düzenlemeleri anlamak, dislipidemiyi yönetmek ve kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi önlemek için etkili stratejiler geliştirmede anahtardır.

Prognostik ve Öngörücü Değer

Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol seviyeleri, kardiyovasküler sağlık için, özellikle de koroner arter hastalığı (CAD) ve koroner kalp hastalığı (CHD) açısından kritik bir prognostik gösterge görevi görür. Araştırmalar, yüksek HDL kolesterol konsantrasyonlarının azalmış KAH riski ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösteren ters bir ilişkiyi tutarlı bir şekilde ortaya koymaktadır.^[2]Özellikle, HDL kolesteroldeki %1’lik bir artışın, koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %2 oranında azalttığı tahmin edilmektedir.^[2]Tersine, düşük HDL kolesterol seviyeleri, CHD için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmekte ve olumsuz kardiyovasküler sonuçları öngörmedeki önemini vurgulamaktadır.^[2]Doğrudan ölçümün ötesinde, HDL kolesterol seviyeleriyle ilişkili birden fazla lokusu içeren genetik risk profilleri, hastalık ilerlemesi ve uzun vadeli etkiler için gelişmiş öngörü yetenekleri sunar. Bu genetik skorlar, yaş, VKİ ve genel lipid değerleri gibi geleneksel klinik risk faktörleriyle birleştirildiğinde, KKH riski altındaki bireylerin sınıflandırılmasını iyileştirebilir.^[6]Bu durum, klinik hiperkolesterolemi, intima medya kalınlığı (IMT) ve yeni gelişen koroner kalp hastalığı gibi durumların daha incelikli bir şekilde tahmin edilmesine olanak tanıyarak, bir bireyin ateroskleroz yatkınlığının daha kapsamlı anlaşılmasına katkıda bulunur.^[6]

Risk Değerlendirmesi ve Yönetiminde Klinik Kullanım

HDL kolesterolün klinik uygulaması, tanısal fayda, kapsamlı risk değerlendirmesi ve kardiyovasküler hastalık için izleme stratejilerine rehberlik etmeyi kapsar. HDL kolesterol dahil olmak üzere lipid değerleri, kardiyovasküler olay riski taşıyan bireylerin belirlenmesinde klinik ortamlarda yaygın olarak kullanılan öngörücülerdir.^[6] HDL kolesterolün rutin ölçümü, yerleşik risk skorlarına katkıda bulunarak klinisyenlerin hastaları sınıflandırmasına ve önleyici müdahaleleri veya terapötik yaklaşımları kişiselleştirmesine olanak tanır. Dislipideminin başlangıç tanısında ve lipid düşürücü tedavilerin sürekli izlenmesindeki rolü, hasta yönetimi için temeldir.

Ayrıca, HDL kolesterol düzeylerini anlamak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının ayrılmaz bir parçasıdır ve daha kesin risk sınıflandırmasına ve hedefe yönelik önleme stratejilerinin geliştirilmesine olanak tanır. Örneğin, HDL kolesterolü etkileyen lokusları içeren genetik risk profilleri, hiperkolesterolemi tahminini iyileştirdiği gösterilmiştir ve yüksek riskli grupların belirlenmesinde değerli olabilir.^[6]Geleneksel lipid ölçümlerini genetik bilgilerle birleştiren bu entegre yaklaşım, uzun vadeli kardiyovasküler komplikasyonları azaltmak için uygun tedavi rejimlerinin ve izleme sıklıklarının seçilmesini destekler.

Genetik İlişkilendirmeler ve Komorbiditeler

HDL kolesterol düzeylerinin altında yatan genetik mimari, özellikle poligenik dislipidemi bağlamında, komorbiditeler ve örtüşen fenotiplere ilişkin kritik bilgiler sağlamaktadır. HDL kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlanmıştır; buna GALNT2 geninin bir intronu içinde, 1q42’de yeni keşfedilen bir lokus da dahildir.^[4] HDL kolesterol ile ilişkili diğer doğrulanmış lokuslar arasında ABCA1, APOA1-APOC3-APOA4-APOA5, CETP, LIPC, LIPG ve LPL bulunmaktadır ve bu ilişkilendirmeler çeşitli kohortlarda tekrarlanmıştır.^[4] HDL kolesterolü azaltan GALNT2 SNP’si rs4846914 ’deki minör allel gibi bu genetik varyantlar, bireyler arasındaki lipid profillerinde gözlemlenen değişkenliğe katkıda bulunmaktadır.^[4] İleri araştırmalar, kolesterol metabolizmasının transkripsiyonel bir düzenleyicisi olan NR1H3 (LXRA olarak da bilinir) genini kapsayan kromozom 11 üzerinde ek ilişkili bölgeler ve kromozom 17 üzerinde başka bir bölgeyi de belirlemiştir.^[1]Bu genetik keşifler, koroner arter hastalığı ve inme gibi durumlar için önemli bir komorbidite olan dislipidemiye katkıda bulunan genlerin karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir. Optimal olmayan HDL düzeylerine yönelik spesifik genetik yatkınlığı olan bireylerin belirlenmesiyle, klinisyenler genel risk profilini daha iyi anlayabilir ve ilgili kardiyovasküler komplikasyonların gelişimini veya ilerlemesini önlemek için potansiyel olarak daha erken müdahale edebilirler.^[4]

References

[1] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, 2008, pp. 35–46.

[2] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[3] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

[4] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1502-09.

[5] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2009.

[6] Aulchenko YS, et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, 2008.

[7] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 19-31.

[8] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 55.

[9] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 57.

[10] Pollin TI, et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5908, 2008, pp. 1705-08.

[11] Ober, C., et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 3, 2009, pp. 562-568.

[12] Gotto, A. M. Jr., and E. A. Brinton. “Assessing low levels of high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor in coronary heart disease: a working group report and update.”Journal of the American College of Cardiology, vol. 43, no. 5, 2004, pp. 717-724.

[13] Havel RJ, Kane JP. “Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins.” Harrison’s Principles of Internal Medicine, 8th ed., McGraw-Hill, 2005, chap. 114.

[14] Koishi R, et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, no. 2, 2002, pp. 151-57.

[15] Romeo S, et al. “Population-based resequencing of ANGPTL4 uncovers variations that reduce triglycerides and increase HDL.” Nat Genet, vol. 39, no. 4, 2007, pp. 513-16.

[16] Murphy C, et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, no. 2, 2007, pp. 359-64.

[17] Benjannet S, et al. “NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.”J Biol Chem, vol. 279, no. 46, 2004, pp. 48865-75.

[18] Cohen J, et al. “Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9.” Nat Genet, vol. 37, no. 2, 2005, pp. 161-65.

[19] Kiss-Toth E, et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, vol. 279, no. 40, 2004, pp. 42703-08.