Büyük VLDL'deki Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesterol, özellikle çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içinde taşındığında, insan lipid metabolizmasının önemli bir bileşenidir. Çeşitli lipoprotein ve lipidlerin kan konsantrasyonlarının kalıtsal özellikler olduğu ve kardiyovasküler hastalık için yerleşik risk faktörleri olduğu bilinmektedir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), popülasyondaki bu lipid seviyelerinin değişkenliğine katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”VLDL partikülleri karaciğerde sentezlenir ve başlıca endojen trigliseritleri enerji veya depolama için periferik dokulara taşımaktan sorumludur. Bu partiküller ayrıca kolesterol, fosfolipitler ve apolipoproteinler içerir. VLDL metabolizması, bunların oluşumunu, salgılanmasını ve katabolizmasını düzenleyen bir gen ve protein ağı tarafından etkilenen karmaşık bir süreçtir. GCKR, MLXIPL, LPL gibi genlerdeki ve APOA ile APOE gen kümelerinde yer alan genetik varyantların, VLDL ile ilişkili fenotipler de dahil olmak üzere genel lipid düzeylerini etkilemede rol oynadığı gösterilmiştir.[1]Nükleer manyetik rezonans gibi gelişmiş tekniklerle ölçülen çeşitli lipoprotein partiküllerinin spesifik konsantrasyonları gibi uzmanlaşmış lipid fenotiplerinin incelenmesi, karmaşık lipid metabolizmasının altında yatan genetik mimari hakkında daha ayrıntılı bir anlayış sunar.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek kolesterol düzeyleri, VLDL partiküllerinde taşınanlar dahil olmak üzere, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme için önemli bir risk faktörü olan dislipidemiye katkıda bulunur.[2]Büyük VLDL partikülleri içindeki kolesterol düzeylerinin genetik belirleyicilerini anlamak, bu kardiyovasküler hastalıklar için daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir.SORT1, TRIB1, MLXIPL ve ANGPTL3gibi spesifik genlerin, VLDL’nin birincil bileşeni olan trigliserit düzeylerini etkilediği ve dolayısıyla kardiyovasküler sağlıkla ilgili genel lipid profiline katkıda bulunduğu belirlenmiştir.[2] Örneğin, CELSR2, PSRC1 ve SORT1 yakınında bulunan rs599839 alleli, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ve artmış CAD riski ile ilişkilendirilmiştir; bu da değişmiş lipid profilleri aracılığıyla aracılı bir etki düşündürmektedir.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde morbidite, mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenleri olmaya devam etmektedir.[2] Lipid metabolizmasına yönelik genetik araştırmalar, büyük VLDL partiküllerindeki kolesterolün spesifik rolü de dahil olmak üzere, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesini geliştirmek, daha etkili önleme stratejileri oluşturmak ve hedefe yönelik terapötik müdahaleler yaratmak için umut vaat etmektedir. Genetik yatkınlıkları belirleyerek, halk sağlığı çabaları daha sağlıklı yaşam tarzlarını teşvik etmek ve erken müdahaleleri kolaylaştırmak için optimize edilebilir, böylece bu hastalıkların önemli toplumsal yükü azaltılabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Büyük VLDL’daki kolesterol ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, lipit konsantrasyonlarının kapsamlı genetik ilişkilendirme çalışmaları, doğal metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaştı. Meta-analizler çok sayıda kohorttan veri birleştirirken, yeni genetik varyantları keşfetmek için istatistiksel güç bir zorluk olmaya devam etti ve ek sekans varyantlarını tanımlamak için daha büyük örneklem büyüklüklerine ihtiyaç duyuldu.[3] İlk keşif aşamalarından umut vadeden ilişkilendirme sinyallerini replike etme süreci her zaman tekdüze başarılı değildi; uygun primerler veya problar tasarlanamaması gibi teknik sorunlar nedeniyle bazı SNP’ler replikasyon için ileri taşınamadı.[1] Ayrıca, bazı replikasyon çabaları yalnızca sınırda anlamlı ilişkilendirmeler verdi ve farklı popülasyonlarda güçlü doğrulamaya olan ihtiyacın altını çizdi.[4]
Belirli analitik seçimler de sınırlamalar taşımaktadır. Örneğin, LDL kolesterol değerleri genellikle Friedewald formülü kullanılarak hesaplandı ve trigliserit konsantrasyonları 400 mg/dl’yi aşan bireyler için eksik değerler atandı.[3] Bu imputasyon yöntemi, özellikle çok yüksek trigliseritleri olan bireyler için yanlışlıklara yol açabilir. Keşif ve replikasyon kohortları arasında analizleri standardize etmek için çaba gösterilmiş olsa da, bazı çalışmalarda yaşın karesinin hariç tutulması veya aykırı değerlerin çıkarılması gibi ayarlamalardaki küçük farklılıklar, sonuçlarda ince heterojeniteye neden olabilir.[1] Lipit düşürücü tedavi alan bireylerden elde edilen verilerin hariç tutulması veya imputasyonu, özellikle bu tür bir tedaviye ilişkin bilgilerin tüm kohortlarda tutarlı bir şekilde mevcut olmaması durumunda, potansiyel olarak genetik etkileri maskeleyebilecek veya yanlılık oluşturabilecek önemli bir işleme zorluğu teşkil etmektedir.[3]
Popülasyon ve Fenotip Heterojenliği
Section titled “Popülasyon ve Fenotip Heterojenliği”Bulguların genellenebilirliğindeki önemli bir sınırlama, keşif ve replikasyon kohortlarının çoğunda Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasından kaynaklanmaktadır.[3] Bazı çalışmalar çok etnikli kohortları içerse veya Mikronezya ve Avrupa Kafkas grupları gibi farklı kökenler arasında bulguları karşılaştırsa da, farklı popülasyonlardaki bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) paternleri ve allel frekanslarındaki farklılıklar genetik ilişkilendirmelerin aktarılabilirliğini etkileyebilir.[5] Bu dar köken odaklı yaklaşım, tanımlanan genetik lokusların küresel popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar ve önemli kökene özgü varyantları veya gen-çevre etkileşimlerini gizleyebilir.
Fenotipik tanımlar ve ölçüm protokolleri de heterojenliğe yol açmıştır. Yaş, cinsiyet ve yaşın karesi gibi kovaryatlara göre ayarlama standart olsa da, bazı çalışmalar ek olarak diyabet durumu veya çalışmaya dahil eden merkeze göre ayarlama yaparken, diğerleri yapmamıştır.[1] Dahası, lipid ölçümleri için açlık durumundaki farklılıklar, aç olmayan ve aç serum LDL arasındaki karşılaştırma gibi, farklı etki büyüklüklerine yol açabilir veya hatta ilişkilendirmelerin anlamlı bir şekilde tekrarlanmasını engelleyebilir.[4] Çalışmalar arasındaki fenotipik belirleme ve ayarlamadaki bu tutarsızlıklar, pratik nedenlerle çoğu zaman gerekli olsa da, meta-analizi ve birleştirilmiş sonuçların yorumlanmasını zorlaştırmakta, potansiyel olarak genetik varyantların lipid konsantrasyonları üzerindeki etki tahminlerinin kesinliğini etkilemektedir.
Eksik Genetik Mimari ve Klinik Çeviri
Section titled “Eksik Genetik Mimari ve Klinik Çeviri”Lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili, büyük VLDL’daki kolesterolü etkileyebilecek olanlar da dahil olmak üzere, çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, tam genetik mimarinin mevcut anlayışı eksik kalmaktadır. Tanımlanan lokuslar, lipid özelliklerindeki toplam değişkenliğin yalnızca mütevazı bir kısmını topluca açıklamaktadır; bu da henüz diğer genetik faktörlere, nadir varyantlara veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerine atfedilmesi gereken önemli bir “eksik kalıtım” olduğunu göstermektedir.[6] Bu durum, dislipidemiye ve spesifik lipid alt fraksiyonlarına yönelik genetik yatkınlığın büyük bir kısmının henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir.
Dahası, tanımlanan tüm ilişkilendirmelerin doğrudan klinik çıkarımları ve nedensel yolları tam olarak aydınlatılmamıştır. Lipid konsantrasyonlarını etkileyen birçok genetik varyantın kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkili olması beklense de, tersi her zaman doğru değildir; koroner arter hastalığı (CAD) ile güçlü genetik ilişkilendirmelerden bazılarının incelenen örneklerde lipid konsantrasyonlarını etkilemediği görülmektedir.[2]Bu durum, lipid seviyelerinin karmaşık bir hastalık etiyolojisinin yalnızca bir bileşeni olduğunu ve CAD’ye yol açan başka, lipid dışı aracılı yolların bulunduğunu vurgulamaktadır. Bu lipidle ilişkili varyantların uzun ömürlülük veya inme gibi diğer uzun vadeli sağlık sonuçlarını da etkileyip etkilemediğini belirlemek ve bu genetik varyasyonların büyük VLDL’deki kolesterol ve genel kardiyovasküler sağlık üzerindeki fizyolojik etkilere nasıl dönüştüğünü tam olarak anlamak için gelecekteki araştırmalara ihtiyaç vardır.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerindeki kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere, bir bireyin lipid profilini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar genellikle lipoprotein sentezi, katabolizması veya düzenlenmesinde rol oynayan genleri etkiler, böylece lipid metabolizmasının genel dinamiklerini etkiler.
_LPL_(Lipoprotein Lipaz) geni, VLDL ve şilomikronlarda taşınan trigliseritlerin parçalanması için kritik öneme sahiptir._LPL_ genindeki *rs117026536 * gibi varyantlar, enzimin aktivitesini değiştirebilir, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin kan dolaşımından temizlenmesini doğrudan etkileyerek büyük VLDL seviyelerini etkileyebilir. Azalmış _LPL_ fonksiyonu, daha yüksek trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilidir..[2] Benzer şekilde, _GCKR_(Glukokinaz Regülatörü) hem glikoz hem de lipid metabolizmasını etkiler, özellikle karaciğerdeki trigliserit sentezini etkiler._GCKR_ genindeki *rs1260326 *varyantı, trigliserit yıkımını inhibe eden ve daha yüksek VLDL seviyelerine katkıda bulunan apolipoprotein C-III seviyelerini artırarak, artmış trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir..[2] ChREBP olarak da bilinen _MLXIPL_ (MLX Etkileşimli Protein Benzeri), karaciğerdeki yağ asidi ve trigliserit sentezini düzenlemek için hayati bir transkripsiyon faktörüdür. *rs34060476 * gibi varyantlar, _MLXIPL_ aktivitesini değiştirebilir, böylece hepatik lipid üretimini ve dolaşımdaki VLDL trigliserit seviyelerini etkiler..[1] _TRIB1AL_ geni, _TRIB1_(Tribbles Homolog 1) genine atıfta bulunduğu varsayılarak, hepatik lipid sentezini ve lipoprotein salgılanmasını düzenleyerek lipid metabolizmasında rol oynar.*rs28601761 * gibi varyantlar bu süreçleri etkileyebilir; _TRIB1_ yakınındaki spesifik varyantlar daha düşük trigliseritler, daha düşük LDL kolesterol ve daha yüksek HDL kolesterol ile ilişkilidir..[1] _APOE-APOC1_ gen kümesi, _APOE_lipoprotein reseptörleri için kritik bir ligand olarak görev yaparken ve_APOC1_enzim aktivitesini modüle ederken, lipoprotein metabolizmasının merkezindedir. Bu kümedeki*rs1065853 * dahil varyantlar, apolipoproteinlerin bağlanma afinitesini değiştirebilir veya enzim etkileşimlerini etkileyebilir, böylece trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin ve LDL’nin katabolizmasını etkileyerek büyük VLDL partiküllerini etkiler..[2] _APOB_(Apolipoprotein B), VLDL, IDL ve LDL için birincil yapısal bir protein olup, bunların montajı ve salgılanması için esastır.*rs676210 * gibi varyantlar, _APOB_ içeren lipoproteinlerin sentezini, salgılanmasını veya katabolizmasını etkileyebilir, LDL kolesterolü ve büyük VLDL partiküllerinin yükünü doğrudan etkiler..[2] _ZPR1_ (Çinko Parmak Proteini, Rekombinant 1) geni, öncelikli olarak hücre proliferasyonundaki rolleriyle bilinir ve lipid metabolizmasındaki doğrudan rolü hala araştırılmakla birlikte, *rs964184 * varyantı yüksek trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Bu ilişki, büyük VLDL dahil olmak üzere, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin üretimini veya temizlenmesini düzenleyen yollar üzerinde bir etkiye işaret etmektedir..[2] _LPA_(Lipoprotein(a)) geni,_APOB_’ye bağlandığında lipoprotein(a) (Lp(a)) oluşturan apolipoprotein(a)‘yı kodlar._LPA_ genindeki *rs10455872 * ve *rs73596816 *gibi varyantlar, kardiyovasküler hastalık için bağımsız bir risk faktörü olan ve VLDL metabolizmasıyla örtüşebilen Lp(a) seviyelerini etkileyebilir._LPA_ varyantları ayrıca değişmiş LDL kolesterol seviyeleri ile de ilişkilendirilmiştir..[1] _LPAL2_(Lipoprotein(a)-benzeri 2),_LPA_ ile yapısal benzerlik gösterir ve lipid metabolizmasındaki kesin rolü hala araştırılmakta olmakla birlikte, _LPAL2_ genindeki *rs117733303 *gibi varyantlar lipoprotein profillerindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir. Homolojisi göz önüne alındığında,_LPAL2_ trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin veya kalıntılarının metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir..[7] Öncelikli olarak nöronal gelişimdeki rolüyle tanınan _DOCK7_ (Sitokinez 7’nin Dedikatörü), genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında lipid seviyelerini etkileyen bir lokus olarak da tanımlanmıştır. *rs11207997 * gibi _DOCK7_varyantlarının lipid metabolizmasını etkilediği kesin mekanizma hala aydınlatılmakla birlikte, dahil edilmesi lipoprotein sentezini veya katabolizmasını etkileyen hücresel süreçler üzerindeki daha geniş bir düzenleyici etkiyi vurgulamaktadır..[7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolü (VLDL-C)‘nin Tanımı
Section titled “Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolü (VLDL-C)‘nin Tanımı”Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolü (VLDL-C), çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) parçacıkları içinde taşınan kolesterol bileşenini ifade eder. VLDL’ler, karaciğerde sentezlenen ve temel olarak trigliseritlerin karaciğerden periferik dokulara endojen taşınmasından sorumlu bir lipoprotein sınıfıdır.[8] Trigliserit açısından zengin olsalar da, VLDL parçacıkları aynı zamanda kolesterol, fosfolipitler ve çeşitli apolipoproteinler içerir ve VLDL-C’yi genel lipid profilinin önemli bir unsuru olarak konumlandırır. VLDL-C konsantrasyonu, trigliserit sentezi ve katabolizmasının dinamik dengesini yansıtarak genellikle plazma trigliserit seviyeleriyle yakından ilişkilidir.
VLDL’ler, yoğunlukları ve boyutlarına göre geniş ölçüde sınıflandırılır ve bu durum onları düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL), yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) ve orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) gibi diğer lipoprotein sınıflarından ayırır.[1]Bu kategorizasyon, lipoproteinlerin lipid metabolizmasındaki karmaşık rollerini anlamak için kritik öneme sahiptir. Bağlamda ‘büyük’ VLDL’den özel olarak bahsedilmesi, bu sınıf içinde belirli bir boyut dağılımını ima eder; bu boyut dağılımı, sağlanan araştırma esas olarak VLDL-kolesterol konsantrasyonlarını genel olarak tartışsa da, belirgin metabolik özelliklere sahip olabilir.
Ölçüm ve Operasyonel Kriterler
Section titled “Ölçüm ve Operasyonel Kriterler”VLDL-kolesterol konsantrasyonu tipik olarak kantifiye edilir ve miligram/desilitre (mg/dl) olarak ifade edilir.[8]İleri araştırma ortamlarında, çok düşük yoğunluklu lipoprotein partikül konsantrasyonları, partikül sayısı ve boyutu hakkında bilgi sağlayan nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi gibi teknikler kullanılarak da hassas bir şekilde ölçülebilir.[1] Hem klinik değerlendirme hem de araştırma çalışmaları için açlık lipid konsantrasyonları genellikle kullanılır ve içsel lipid metabolizmasının tarafsız analizini sağlamak amacıyla lipid düşürücü tedavi gören katılımcılar sıklıkla dışlanır.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içindeki operasyonel tanımlar, sıklıkla karıştırıcı değişkenler için istatistiksel düzeltmeleri içerir. Bu düzeltmeler genellikle lipoprotein konsantrasyonlarını etkilediği bilinen cinsiyet, yaş ve yaşın karesi gibi faktörleri içerir.[1] Ek olarak, VLDL-C ile yüksek oranda ilişkili olan trigliserit seviyeleri, popülasyonlardaki çarpık dağılımlarını normalleştirmek için istatistiksel analizden önce sıklıkla log-dönüşümüne tabi tutulur.[1] VLDL-C’nin kendisine özgü tanısal eşikler detaylandırılmamış olsa da, Ulusal Kolesterol Eğitim Programı kılavuzları, trigliseritler (30–149 mg/dl) gibi ilgili lipid bileşenleri için normal aralıklar sağlayarak, VLDL ile ilişkili riski değerlendirmek için bağlamsal bir çerçeve sunar.[8]
Klinik Bağlam ve İlişkili Metabolik Yollar
Section titled “Klinik Bağlam ve İlişkili Metabolik Yollar”VLDL’daki kolesterol, çok düşük yoğunluklu lipoprotein fraksiyonunun ayrılmaz bir parçası olarak, kardiyovasküler hastalıklar (CVD) riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkili bir lipid dengesizliği olan dislipidemi kavramının merkezindedir.[2]Genellikle yüksek trigliserid seviyeleriyle birlikte gözlemlenen yüksek VLDL-C konsantrasyonları, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolünün (LDL-C) arteriyel plak birikiminde daha doğrudan rol oynamasına rağmen, genel aterosklerotik sürece katkıda bulunur.[2]Sonuç olarak, VLDL-C seviyelerinin kapsamlı değerlendirmesi, bir bireyin lipidle ilişkili kardiyovasküler risk profilini doğru bir şekilde değerlendirmek için hayati öneme sahiptir.
VLDL’nin ve kolesterol içeriğinin metabolizması, çok sayıda gen ve bunların kodladığı proteinler tarafından karmaşık bir şekilde düzenlenir. Lipid metabolizmasıyla daha önce ilişkilendirilmiş birçok önemli genetik lokus, özellikle trigliseritlerle (VLDL’nin ana bir bileşeni) ilişkili olanlar, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesi, GCKR, LPL, TRIB1, MLXIPL ve ANGPTL3’ü içerir.[2] Örneğin, GCKRP446L alleli, trigliserid katabolizmasının bilinen bir inhibitörü olanAPOC-III’ün yüksek konsantrasyonlarıyla ilişkilidir ve böylece VLDL metabolizması üzerindeki genetik etkileri göstermektedir.[1] Ayrıca, NCAN geninin yakınında bulunan varyantların hem trigliserit hem de LDL kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir; bu da lipid fenotiplerini yöneten karmaşık poligenik mimariyi vurgulamaktadır.[2]
Genetik Yatkınlık ve Lipid Metabolizması
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Lipid Metabolizması”Genetik faktörler, bir bireyin kolesterol düzeylerini belirlemede, büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) parçacıklarıyla ilişkili olanlar da dahil olmak üzere önemli bir rol oynamaktadır. Lipoprotein sentezi, taşınması ve katabolizmasında rol oynayan genlerdeki varyasyonlar, bu özelliğe önemli katkıda bulunan faktörlerdir. Örneğin,LPL (rs10503669 ), APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesi (rs12286037 ) ve GCKR (rs780094 ) gibi genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), büyük VLDL’in birincil bileşeni olan trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2] Benzer şekilde, CETP (rs3764261 , rs1864163 , rs9989419 ), LIPC (rs4775041 ), LDLR (rs6511720 ), APOB (rs562338 ) ve APOE-APOC kümesindeki (rs4420638 ) varyantlar, VLDL’nin LDL’nin bir öncüsü olması ve kolesterol taşıması nedeniyle VLDL metabolizmasıyla yakından bağlantılı olan genel kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini etkiler.[2]Lipoprotein ve lipid düzeylerinin kalıtsallığı, belirli kalıtsal varyantların dolaşımdaki lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilemesiyle, bu özelliklerin güçlü genetik temelini vurgulamaktadır.
Dahası, belirli genetik varyasyonların etkisi mekanistik olabilir. Örneğin, GCKR genindeki P446L alleli (rs1260326 ), karaciğerde sentezlenen bir trigliserit katabolizması inhibitörü olan APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilidir.[1] Bu inhibisyon, daha yüksek trigliserit düzeylerine yol açarak, büyük VLDL parçacıklarındaki kolesterolün artmasına katkıda bulunabilir. HMGCR gibi diğer genler de LDL-kolesterol düzeylerini etkileyen yaygın SNP’ler içerir ve dislipidemiye katkıda bulunan çeşitli genetik yolları gösterir.[5] Bu genetik varyantların birleşik etkisi, lipid profillerini yöneten karmaşık bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır.
Yeni Genetik Lokuslar ve Düzenleyici Yollar
Section titled “Yeni Genetik Lokuslar ve Düzenleyici Yollar”Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kolesterol varyasyonlarının nedenlerini daha da aydınlatan yeni genetik lokuslar tanımlamıştır. Özellikle dikkat çekici bir lokus, kromozom 1p13 üzerinde CELSR2-PSRC1-SORT1 yakınında yer almakta olup, burada rs599839 gibi SNP’ler, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2] CELSR2 ve PSRC1 daha önce lipid metabolizması ile bilinmezken, bir olasılık, rs599839 veya ilişkili bir varyantın, lipoprotein lipazın endositozunu ve yıkımını aracılık eden yakındaki bir gen olanSORT1’in ekspresyonunu etkilemesi ve böylece lipid işlenmesini etkilemesidir.[2] Ayrıca, PSRC1, karaciğerdeki LDL işlenmesinde fonksiyonel olarak yer alan bir yolak olan WNT/beta-katenin sinyal yolunda mikrotübül ile ilişkili bir protein olarak ilişkilendirilmiştir.[4] Bunların ötesinde, yeni tanımlanan diğer bazı lokuslar lipid değişkenliğine katkıda bulunmaktadır. TRIB1, MLXIPL ve ANGPTL3 yakınındaki varyantlar öncelikli olarak trigliseritlerle ilişkilendirilmişken, NCAN yakınındaki birden fazla geni kapsayan bir lokus hem trigliseritler hem de LDL kolesterol ile güçlü bir ilişki göstermektedir.[2] NCAN nöronal fonksiyonlarıyla bilinirken, lipid metabolizmasıyla özel ilişkisi henüz tam olarak tanımlanmamıştır.[2] Benzer şekilde, LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği gösterilen bir transkripsiyon faktörü olan MAFB geni ve makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak tanımlanan TIMD4 ve HAVCR1 genleri, LDL kolesterolü etkileme mekanizmaları hala araştırılmakta olan ek lokusları temsil etmektedir.[1] Bu keşifler, lipid seviyelerinin altında yatan genetik mimarinin anlaşılmasını genişletmektedir.
Poligenik Mimari ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Poligenik Mimari ve Yaşam Tarzı Etkileri”Büyük VLDL’dekiler de dahil olmak üzere kolesterol seviyeleri, tipik olarak tek bir genetik varyant tarafından değil, çok sayıda lokustaki yaygın varyantların bir bireyin lipid profiline topluca katkıda bulunduğu poligenik bir mimari tarafından belirlenir.[1]Bu karmaşık genetik yatkınlık, her biri küçük bir etkiye sahip birçok genin, genel özelliği etkilemek üzere birleştiği anlamına gelir. Bu genetik faktörler, kolesterol seviyelerinin nihai ifadesini şekillendiren çeşitli çevresel ve yaşam tarzı etkileşimleri ile etkileşime girer ve bunlar tarafından modüle edilir.
Temel çevresel faktörler arasında Vücut Kitle İndeksi (BMI), kolesterol için geleneksel ve önemli bir risk faktörü olarak öne çıkmaktadır.[7]Sunulan araştırma öncelikli olarak genetik ilişkilendirmelere odaklansa da, genetik risk skorları ile açıklanan lipid seviyelerindeki varyansın BMI ile açıklanan varyansa yaklaşabileceğini kabul etmekte ve yaşam tarzının lipid metabolizması üzerindeki önemli etkisini vurgulamaktadır. Spesifik gen-çevre etkileşimleri detaylandırılmamış olsa da, genetik yatkınlıkların BMI’yi ve genel metabolik sağlığı etkileyen diyet alışkanlıkları, fiziksel aktivite ve diğer yaşam tarzı seçimleri tarafından şiddetlendirilebileceği veya hafifletilebileceği ve böylece büyük VLDL’deki kolesterolü etkilediği anlaşılmaktadır.
Yaş ve Komorbiditelerin Etkisi
Section titled “Yaş ve Komorbiditelerin Etkisi”Büyük VLDL’deki kolesterol seviyeleri, diğer lipid parametreleri gibi, yaşın etkisiyle değişikliklere uğrar. Çalışmalar, ilişkili genler tarafından açıklanan lipid özelliklerindeki varyans oranının yaşlı kohortlarda azalabileceğini göstermektedir; bu da potansiyel olarak yaşa bağlı fizyolojik değişiklikler veya kümülatif çevresel maruziyetler gibi diğer faktörlerin yaşamın ilerleyen dönemlerinde lipid profillerini belirlemede daha belirgin hale geldiğini düşündürmektedir.[7] Bu dinamik etkileşim, genetik faktörler bir başlangıç riski oluştursa da, dislipideminin tezahürü ve şiddetinin bir bireyin yaşam süresi boyunca değişebileceği anlamına gelir.
Ayrıca, çeşitli komorbiditelerin varlığı, yüksek kolesterol seviyelerine önemli ölçüde katkıda bulunabilir veya bunları şiddetlendirebilir. Büyük VLDL’deki artmış kolesterol dahil olmak üzere dislipidemi, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme gibi kardiyovasküler hastalıklar için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[2] Bu durumlar genellikle dislipideminin sonuçları olsa da, tip 2 diyabet gibi altta yatan metabolik bozuklukların sıklıkla değişmiş lipid profilleriyle birlikte görülmesiyle, aynı zamanda birbirine bağlı olabilirler.[1] Bu sağlık durumları arasındaki karmaşık ilişki, komorbiditeleri yönetmenin büyük VLDL’deki kolesterolü ele almanın önemli bir yönü olduğunu düşündürmektedir.
Lipoprotein Montajı, Salgılanması ve Katabolizması
Section titled “Lipoprotein Montajı, Salgılanması ve Katabolizması”Büyük VLDL’daki kolesterol, vücuttaki lipidlerin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını yöneten daha geniş lipoprotein metabolizması süreçleriyle içsel olarak bağlantılıdır. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), karaciğer tarafından salgılanan, trigliseritten zengin parçacıklar olup, düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) öncülleri olarak işlev görürler. Apolipoprotein B-100 (APOB) gibi anahtar apolipoproteinler, bu parçacıkların yapısal omurgasını oluştururken; karaciğerde sentezlenen bir trigliserit katabolizması inhibitörü olan apolipoprotein C-III (APOC3) gibi diğerleri, bunların işlenmesini düzenler.[8]Lipoprotein lipaz (LPL) enzimi, anjiyopoietin benzeri 3 (ANGPTL3) ve anjiyopoietin benzeri 4 (ANGPTL4) gibi inhibitörleriyle birlikte, VLDL içindeki trigliseritlerin parçalanmasında kritik bir rol oynar, parçacığın boyutunu ve nihai olarak LDL’e dönüşümünü etkiler.[2]VLDL, LDL’ye dönüştüğünde, hücreler, özellikle karaciğerdeki hücreler tarafından alımı, esas olarak düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) aracılığıyla gerçekleşir. Hücre yüzeylerindeki LDLR’nin bulunabilirliği, özellikle LDLR’nin degradasyonunu hızlandıran ve dolayısıyla dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini etkileyen proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[1]Kolesteril ester transfer proteini (CETP) ve hepatik lipaz (LIPC) gibi diğer proteinler de, HDL ve LDL dahil olmak üzere çeşitli lipoproteinlerin bileşimini ve metabolizmasını modüle etmede hayati öneme sahiptir; bu da genel lipid profilini ve VLDL içindeki kolesterol içeriğini dolaylı olarak etkiler.[2]Ek olarak, karaciğerde üretilen lipoprotein(a) (Lp(a)), APOB-100’e bağlı apolipoprotein(a) (apo(a)) içeren bir LDL parçacığı olarak dolaşır; burada apo(a)‘nın kringle IV tip 2 bölgelerindeki varyasyonlar plazma seviyelerini etkiler.[8]
Kolesterol Biyosentezi ve Hücre İçi Düzenleme
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Hücre İçi Düzenleme”Dolaşımdaki lipoproteinlerin ötesinde, vücudun kendi kolesterol üretimi, hücresel lipid içeriğini ve dolayısıyla VLDL sentezi için kolesterolün mevcudiyetini etkileyen temel bir süreçtir. Kolesterol biyosentez yolundaki merkezi bir enzim, mevalonat sentezinde hız sınırlayıcı bir adımı katalize eden HMG-CoA redüktaz (HMGCR)‘dır. HMGCR’deki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, kısmen ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[5] Mevalonat kinaz (MVK) da bu karmaşık biyosentetik yolun erken bir adımını katalize ederek rol oynar.[2] Kolesterol sentezi ve yıkımının karmaşık dengesi, hücre içindeki düzenleyici ağlar tarafından daha da sürdürülür. Örneğin, mevalonat kinaz (MVK) ve kolesterolü yıkan bir yolda yer alan metilmalonik asidüri tip B (MMAB), her ikisi de transkripsiyon faktörü SREBP2 tarafından düzenlenir.[2] Bu koordineli düzenleme, hücresel kolesterol seviyelerinin sağlıklı bir aralıkta tutulmasını sağlar, karaciğerdeki VLDL partiküllerine paketlenecek kolesterol miktarını etkileyerek nihayetinde bunların boyutunu ve bileşimini etkiler.
Lipid İşlenmesinin Genetik ve Hücresel Modülatörleri
Section titled “Lipid İşlenmesinin Genetik ve Hücresel Modülatörleri”Genetik varyantlar ve bunların spesifik hücresel proteinler ve sinyal yolları üzerindeki etkileri, lipid işlenmesini önemli ölçüde modüle ederek, VLDL gibi lipoproteinlerdeki kolesterolün nihai bileşimini ve düzeylerini etkiler. Örneğin, PSRC1 ve CELSR2 genleri, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilen bir bölgede yer almaktadır; PSRC1 ise WNT/beta-katenin sinyal yolunda yer alan mikrotübül ile ilişkili bir proteindir.[4] Bu yolak, karaciğerdeki LDL işlenmesinde fonksiyonel olarak rol oynamış olup, bu bölgedeki varyantların lipid profillerini etkileyebileceği bir mekanizma önermektedir.[4] Benzer şekilde, CELSR2 ve PSRC1 yakınında bulunan bir gen olan SORT1, lipoprotein lipazın endositozuna ve yıkımına aracılık ettiği düşünülerek, lipid metabolizmasını etkilemektedir.[2] Doğrudan lipid işlenmesinin ötesinde, diğer hücresel fonksiyonlar ve düzenleyici ağlar da lipid homeostazına katkıda bulunur. TIMD4 ve HAVCR1 (TIMD1 olarak da bilinir), makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak tanımlanmış olup, apoptoza uğramış hücrelerin yutulmasını kolaylaştırır.[1] VLDL kolesterolü üzerindeki doğrudan etkileri hala tanımlanmakta olsa da, HAVCR1 transkripsiyon faktörü TCF1 için bilinen bir hedeftir ve bu da bir düzenleyici katmanı vurgulamaktadır.[1] Ayrıca, MAFB gibi transkripsiyon faktörleri LDL ile ilişkili proteinlerle etkileşime girer ve hepatosit nükleer faktörleri Hnf4a ile HNF1A’nın plazma kolesterol düzeylerini etkilediği bilinmektedir; bu da lipid metabolizmasını yöneten karmaşık genetik ve düzenleyici yapıyı vurgulamaktadır.[1]
Sistemik Lipit Homeostazı ve Klinik Önemi
Section titled “Sistemik Lipit Homeostazı ve Klinik Önemi”VLDL ve diğer lipoproteinlerdeki kolesterolün düzenlenmesi, çeşitli doku ve organlar arasında karmaşık bir etkileşimi içerir; karaciğer, sistemik lipit homeostazını sürdürmede merkezi bir rol oynar. Karaciğer, dolaşımdaki lipit düzeylerini etkileyen kritik bileşenler olan Lp(a) üretimi ve APOC3 sentezi için birincil alandır.[8]Bu hepatik süreçlerdeki aksaklıklar, kardiyovasküler sağlık üzerinde sistemik sonuçları olan VLDL kolesterolündeki değişiklikler de dahil olmak üzere, değişmiş bir lipit profiline yol açabilir. Genetik faktörler, lipit konsantrasyonlarındaki bireysel varyasyonun önemli bir kısmını oluştururken, diyet, sigara ve fiziksel aktivite gibi çevresel faktörler de bir bireyin lipit profilini önemli ölçüde şekillendirir.[2]Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları gibi lipit metabolizmasındaki dengesizlikler, morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olan koroner kalp hastalığı (CAD) için iyi bilinen risk faktörleridir. LDL kolesterolü artıran genetik varyantlar, CAD’ye karşı artan duyarlılıkla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2] Çoklu lokuslardaki yaygın varyantların lipit düzeylerindeki varyasyonlara katkıda bulunduğu dislipideminin poligenik doğasını anlamak, risk altındaki bireyleri belirlemek ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için çok önemlidir.[1]Bu nedenle, lipit metabolizmasında yer alan genler ve yollar üzerine yapılan kapsamlı çalışmalar, lipit düzeyleri ile kardiyovasküler hastalık arasındaki biyolojik bağlantıları ortaya çıkarmak için elzemdir.
Kolesterol ve Trigliserit Metabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Kolesterol ve Trigliserit Metabolizmasının Düzenlenmesi”Kolesterol biyosentezi, mevalonat yolundaki erken ve kritik bir adımı katalize eden, MVK geni tarafından kodlanan mevalonat kinaz gibi anahtar enzimler tarafından başlatılır.[2] Aynı zamanda MMAB (kolesterol yıkımına katılan bir protein) içeren bu metabolik yolak, SREBP2 (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2) tarafından transkripsiyonel olarak düzenlenir.[2] SREBP2, hücresel lipid seviyelerine yanıt olarak kolesterolün üretimini ve yıkımını modüle eden merkezi bir geri bildirim düzenleyicisi olarak işlev görür.[9] Trigliserit metabolizması, trigliserit sentezinden sorumlu genlerin promotorlarındaki spesifik motiflere doğrudan bağlanan ve onları aktive eden, böylece üretimlerini etkileyen MLXIPL gibi proteinler tarafından karmaşık bir şekilde kontrol edilir.[2] Anjiyopoietin benzeri proteinler, ANGPTL3 gibi, lipid metabolizmasının ana düzenleyicileri olarak görev yapar; oysa ANGPTL4’teki nadir varyantlar plazma trigliseritlerini azaltabilir ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) seviyelerini artırabilir.[2] ANGPTL4, düzenleyici etkisini, trigliserit hidrolizinde kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı inhibe ederek spesifik olarak gösterir.[1] FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi de önemli bir rol oynar, zira bu bölgedeki yaygın genetik varyantlar fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir ve trigliseritler için yapı taşlarını etkiler.[10]
Lipoprotein Yeniden Modelleme ve Temizlenmesi
Section titled “Lipoprotein Yeniden Modelleme ve Temizlenmesi”Dolaşımdaki lipoproteinlerin, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) kalıntıları dahil olmak üzere, işlenmesi ve temizlenmesi, trigliseritleri hidrolize eden lipoprotein lipaz (LPL) gibi enzimlere büyük ölçüde bağlıdır.[2] SORT1proteini, lipoprotein lipazın endositozunu ve yıkımını aracılık ederek bu süreci daha da düzenler, böylece onun bulunabilirliğini ve aktivitesini kontrol eder.[2] HDL olgunlaşması ve ters kolesterol taşınmasında kritik bir adım olan kolesterol esterifikasyonu, uygun lipid konsantrasyonlarını sürdürmek için işlevi temel olan ve nadir genetik varyantların lipid profillerini önemli ölçüde etkileyebileceği bir enzim olan lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) tarafından katalize edilir.[2]Lipoproteinlerin, özellikle düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) olmak üzere, hücresel alımı başlıca düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) tarafından aracılık edilir. LDLR’nin bolluğu ve aktivitesi, LDLR’nin endoplazmik retikulum sonrası bir bölmede yıkımını hızlandıran proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[1] Bu translasyon sonrası düzenleyici mekanizma, plazma LDL kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkiler. Ek olarak, yaygın olarak eksprese edilen bir glikoziltransferaz olan GALNT2gibi enzimler, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye ederek, lipoprotein metabolizmasını ve temizlenmesini etkileyen daha fazla translasyon sonrası düzenleme katmanı ekleyebilir.[2]
Transkripsiyonel Kontrol ve Hepatik Lipid Homeostazı
Section titled “Transkripsiyonel Kontrol ve Hepatik Lipid Homeostazı”Hepatik lipid homeostazı, büyük ölçüde karaciğerde gen ifadesini düzenleyen bir transkripsiyon faktörleri ağı tarafından yönetilir. Bunlar arasında, hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), hepatik gen ifadesini ve genel lipid homeostazını sürdürmek için temel düzenleyiciler olarak kabul edilmektedir.[1] Bu faktörler, safra asitlerinin ve plazma kolesterolünün metabolizmasını kontrol etmede kritik bir rol oynar; bunların düzensizliği, değişmiş plazma kolesterol seviyelerine yol açar.[1] Bu ana düzenleyicilerin ötesinde, MAFB gibi diğer transkripsiyon faktörleri de lipid metabolizmasına katkıda bulunur; MAFB’nin LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği ve potansiyel olarak onun işlevini veya ifadesini etkilediği gösterilmiştir.[1] Başka bir örnek ise, TCF1 transkripsiyon faktörü için bir hedef olarak açıklanan bir gen olan HAVCR1’i içerir ve bu da lipidle ilişkili süreçlerde düzenleyici bir bağlantı olduğunu düşündürür.[1] Ayrıca, düzenleyici mekanizmalar alternatif eklemeye kadar uzanır; HMG-CoA redüktazı (kolesterol sentezinde anahtar bir enzim) kodlayan HMGCR genindeki yaygın genetik varyantlar, ekzon 13’ünün alternatif eklemesini etkileyerek enzim işlevini ve aktivitesini modüle edebilir.[5]
Yol Çapraz Etkileşimi ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Yol Çapraz Etkileşimi ve Hastalık İlişkileri”Lipid metabolizması izole bir sistem olmayıp, WNT/beta-katenin sinyal yolundaki PSRC1 geninin katılımıyla örneklendirilen ve karaciğerdeki LDL işlenmesi üzerinde fonksiyonel etkileri olan çeşitli hücresel sinyal yollarıyla bütünleşir.[4] Bu yol çapraz etkileşimi, görünüşte farklı hücresel süreçlerin lipid homeostazını etkilemek üzere nasıl birleştiğini vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme ağı analizleri (GWANA), lipid özellikleri ile ilişkili genler arasında zenginleşmiş biyolojik yolları tanımlayarak bu karmaşık etkileşimleri daha da aydınlatmakta, böylece topluca lipid profillerine katkıda bulunan gen ve yolların karmaşık ağını ortaya koymaktadır.[7] Bu yollardaki disregülasyon, daha düşük LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkili olan ve koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlayan PCSK9’daki polimorfizmlerle görüldüğü gibi, kardiyovasküler hastalık riskini doğrudan etkilemekte vePCSK9’u önemli bir terapötik hedef olarak düşündürmektedir.[11] Benzer şekilde, insan APOC3’teki bir null mutasyon, olumlu bir plazma lipid profiline yol açmakta ve belirgin kardiyoproteksiyon sağlamakta, bu da APOC3 aktivitesini modüle etmenin faydalı olabileceğini göstermektedir.[12] CELSR2-PSRC1-SORT1 lokusu, özellikle rs599839 alleli, genetik varyantlar, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ve artmış koroner arter hastalığı riski arasında açık bir bağlantı göstermekte, bu yolların hastalık patogenezindeki kritik rolünü ve müdahale için potansiyel hedefler olabileceğini vurgulamaktadır.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partiküllerindeki kolesterol, lipid metabolizmasının temel bir bileşenidir ve dolaşımdaki trigliserit seviyeleriyle yakından ilişkilidir. VLDL kolesterolün klinik önemini anlamak, genetik temellerini, kardiyovasküler risk değerlendirmesindeki rolünü ve kişiselleştirilmiş hasta yönetimi için çıkarımlarını incelemeyi gerektirir. Genetik çalışmalar, dislipideminin poligenik temelini anlama konusunda önemli ilerlemeler sağlamış, VLDL ile ilişkili lipid konsantrasyonlarını ve sağlık sonuçları üzerindeki etkilerini etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır.
Genetik Belirleyiciler ve Metabolik Yollar
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Metabolik Yollar”Büyük VLDL partiküllerindeki kolesterol, VLDL’nin öncelikli olarak trigliseridleri taşıması nedeniyle, trigliserid metabolizmasıyla doğası gereği bağlantılıdır. Genetik çalışmalar, trigliserid konsantrasyonlarını ve sonuç olarak VLDL kolesterol seviyelerini etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır. Örneğin,GCKR P446L alleli (rs1260326 ), trigliserid katabolizmasını inhibe eden bir protein olanAPOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilidir ve bu da dolaşımdaki VLDL-trigliseridlerin artmasına yol açar.[1] Ayrıca, TBL2, MLXIPL, TRIB1, GALNT2, CILP2-PBX4, ANGPTL3, AMAC1L2, FADS1-FADS2-FADS3 ve PLTPgibi genlerin yakınındaki yaygın varyantlar, tekrarlanabilir şekilde trigliserid seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[1] Bu genetik belirleyicileri anlamak, dislipideminin poligenik temeli ve VLDL sentezi ile klirensini düzenleyen spesifik metabolik yollar hakkında kritik bilgiler sağlayarak, lipit araştırmalarında mekanistik hipotezler için bir temel sunar.
Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Değer
Section titled “Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Değer”Sıklıkla yüksek trigliseritlerle yansıyan yüksek VLDL kolesterol seviyeleri, küresel olarak morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenleri olan koroner arter hastalığı (CAD) ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar için kalıtsal risk faktörleri olarak kabul edilmektedir.[1]VLDL ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere lipid değerleri, kardiyovasküler sonuçları öngörmek için klinik ortamlarda yaygın olarak kullanılmaktadır.[7]Framingham veya QRISK skorları gibi geleneksel risk değerlendirme modellerine genetik profillerin dahil edilmesi, koroner kalp hastalığı riski taşıyan bireylerin sınıflandırmasını iyileştirdiği gösterilmiştir.[7]Bu, VLDL kolesterolü etkileyen genetik varyantlara dair içgörülerin prognostik doğruluğu artırabileceğini, yüksek riskli bireyleri belirlemeye ve hastalık ilerlemesini ile uzun vadeli sonuçları daha etkili bir şekilde öngörmeye yardımcı olabileceğini düşündürmektedir.
Hasta Yönetiminde Klinik Fayda
Section titled “Hasta Yönetiminde Klinik Fayda”VLDL kolesterol ve trigliserit metabolizmasını etkileyen genetik varyantların tanımlanması, özellikle kişiselleştirilmiş tıp ve önleme stratejilerinde, klinik uygulama için önemli sonuçları vardır. Geleneksel lipid panelleri temel tanısal fayda sağlarken, genetik bilgiler risk tabakalandırmasını iyileştirebilir, dislipidemisi olan hastalar için tedavi seçimi ve izleme stratejilerine rehberlik edebilir. Örneğin, GCKR veya TRIB1gibi genlerdeki varyantlardan etkilenen bir hastanın yüksek trigliseritlere genetik yatkınlığı, VLDL kolesterol seviyelerini yönetmek için yaşam tarzı değişikliklerinin veya hedefe yönelik farmakoterapinin erken uygulanmasına yol gösterebilir.[1]Bu tür kişiselleştirilmiş yaklaşımlar, bireyin benzersiz genetik yapısına göre müdahaleleri uyarlayarak hasta bakımını optimize etmeyi amaçlar ve potansiyel olarak kardiyovasküler hastalığın daha etkili önlenmesi ve yönetimine yol açabilir.
References
Section titled “References”[1] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 189–197.
[2] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 161–169.
[3] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 42, no. 2, 2010, pp. 101-105.
[4] Wallace C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 139–149.
[5] Burkhardt R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2071–2078.
[6] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[7] Aulchenko YS et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 197-203.
[8] Ober, C., et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”J Lipid Res, vol. 50, no. 3, 2009, pp. 401-408.
[9] Goldstein JL, Brown MS. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[10] Schaeffer L et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[11] Cohen JC et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”N Engl J Med, vol. 354, 2006, pp. 1264–1272.
[12] Pollin TI et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2008, pp. 1702–1705.