Büyük LDL'deki Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesterol, hücre zarlarının yapımı, hormon sentezi ve yağ sindirimi için gerekli safra asitlerinin üretimi dahil olmak üzere sayısız biyolojik işlev için kritik öneme sahip temel bir lipiddir. Kan dolaşımında, kolesterol çeşitli lipoprotein partikülleri tarafından taşınır. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), kardiyovasküler hastalık riskinin artmasıyla güçlü ilişkisi nedeniyle yaygın olarak “kötü” kolesterol olarak bilinen bu sınıflardan biridir. LDL partikülleri tek tip bir yapı değildir; boyut ve yoğunluk açısından heterojenite gösterirler. Bunlar arasında, “büyük LDL”, LDL partiküllerinin belirli bir alt fraksiyonunu ifade eder ve bu partiküller içindeki kolesterol içeriğini anlamak, lipid metabolizması ve hastalık bağlamında devam eden bilimsel bir ilgi alanıdır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri içindeki kolesterol seviyeleri, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle hassas bir şekilde düzenlenir. Çok sayıda genetik çalışma, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili spesifik lokusları tanımlamıştır. Özellikle dikkat çekici bir bölge, CELSR2, PSRC1 ve SORT1 genlerini kapsayan kromozom 1p13 üzerinde yer almaktadır. Bu bölgedeki varyantlar, örneğin rs599839 ’daki A alleli gibi, LDL kolesterol konsantrasyonlarında bir artışla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir; bu spesifik allel ortalama 5,48 mg/dl’lik bir artışla ilişkilidir.[1] Hipoteze göre, rs599839 veya diğer ilişkili varyantlar, lipoprotein lipazın endositozunu ve yıkımını aracılık ettiği bilinen bir gen olanSORT1’in ekspresyonunu etkileyebilir.[1] Bu lokusun ötesinde, LDL kolesterolü önemli ölçüde etkileyen diğer anahtar genetik bölgeler arasında APOE-APOC kümesi (örn., rs4420638 ), LDLR (örn., rs6511720 ), APOB (örn., rs562338 , rs515135 ), HMGCR ve PCSK9 yer almaktadır.[1] Örneğin, HMGCR genindeki varyantların alternatif eklenmeyi etkilediği ve LDL kolesterol seviyelerini etkilediği gösterilmiştir.[2] TIMD4, HAVCR1 (TIMD1 olarak da bilinir) ve MAFB gibi ek genler de ilişkili aralıklarda tanımlanmıştır, ancak LDL kolesterol metabolizması üzerindeki kesin etki mekanizmalarının daha fazla açıklanması gerekmektedir.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”LDL kolesterolün yüksek seviyeleri, koroner arter hastalığı (CAD) dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıkların gelişimi için iyi bilinen ve birincil bir risk faktörüdür.[3] Dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini etkileyen genetik varyasyonlar bu nedenle bir bireyin bu durumlara yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunabilir. Çarpıcı bir örnek, rs599839 allelidir; artmış LDL kolesterol ile ilişkili olsa da, aynı zamanda CAD riskinin artmasıyla bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir, bu da CAD riski üzerindeki etkisinin LDL kolesterol konsantrasyonları üzerindeki etkisi aracılığıyla aracılık edilmiş olabileceğini düşündürmektedir.[1]Büyük LDL gibi spesifik LDL alt fraksiyonları içindeki kolesterolün genetik belirleyicilerini anlamak, hastalık mekanizmalarına daha rafine içgörüler, geliştirilmiş risk sınıflandırması ve kardiyovasküler sağlık için daha kişiselleştirilmiş önleyici ve terapötik stratejilerin geliştirilmesi potansiyelini sunar. Araştırmacılar ayrıca, fenotipik sonuçlarını tam olarak karakterize etmek amacıyla, çeşitli lipoprotein partikül konsantrasyonları dahil olmak üzere, özel lipid fenotiplerinin bir spektrumu boyunca bu genetik varyantların kapsamlı etkisini araştırmaktadır.[3]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Koroner arter hastalığı ve inme, sanayileşmiş ülkelerde morbidite, mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenleri arasındadır ve yaygınlıkları önemli bir küresel sağlık sorunu olmaya devam etmektedir.[1]Büyük LDL’daki kolesterol ve genel olarak LDL kolesterolü ile ilgili genetik keşifler, bu yaygın sağlık durumlarının temel nedenlerine dair çok önemli bilgiler sağlamaktadır. Lipid seviyelerini etkileyen belirli genetik varyantları belirleyerek, araştırmacılar ve klinisyenler hastalık önleme ve yönetimine yönelik daha kişiselleştirilmiş yaklaşımların önünü açabilirler. Bu bilgiler, halk sağlığı girişimlerini bilgilendirmek, bireysel risk değerlendirmesini geliştirmek ve hedefe yönelik tedavi edici müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik etmek için hayati öneme sahiptir; bunların hepsi kardiyovasküler hastalıkların küresel yükünü azaltma çabalarına katkıda bulunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”LDL kolesterol üzerine yapılan genetik çalışmalar, ilişkili çok sayıda lokusu güvenilir bir şekilde tanımlamada sağlam olsa da, bir dizi metodolojik ve istatistiksel sınırlamaya tabidir. İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) keşif için genellikle yaklaşık 8.600 kişilik örneklem büyüklükleriyle başladı.[1] Bu, önemli olmasına rağmen, genom çapında anlamlılığa ulaşmak için 19.840 kişiye kadar meta-analizleri ve 20.000’den fazla katılımcıda replikasyonu içeren çok aşamalı tasarımları gerektirdi.[4] Ancak, sekans varyantlarının eksiksiz keşfi için daha da büyük örneklemlere ve iyileştirilmiş istatistiksel güce olan ihtiyaç kabul edilmekte, bu da mevcut bulguların ilgili tüm genetik etkileri kapsamayabileceğini göstermektedir.[4] Ayrıca, çeşitli kohortlarda genotip-fenotip ilişkilendirme analizleri için kalıtımın aditif bir modeline güvenilmesi, LDL kolesterolün karmaşık genetik mimarisini aşırı basitleştirebilir, potansiyel olarak epistatik etkileşimleri veya aditif olmayan etkileri gözden kaçırabilir.[3] Farklı kohortlardaki çalışma tasarımındaki farklılıklar da potansiyel sınırlamalar getirmektedir. Analizleri standartlaştırmak için çabalar gösterilmiş olsa da, bazı çalışmalar yaşın karesi gibi değişkenleri hesaba katmadı veya aykırı bireyleri dışladı ve lipid düşürücü tedaviye ilişkin bilgiler tutarlı bir şekilde mevcut değildi, bu da çeşitli dışlama kriterlerine veya imputasyon stratejilerine yol açtı.[3] Genomik kontrol parametreleri genellikle düşük olsa da, popülasyon tabakalanmasından kaynaklanan minimal karıştırıcılığı düşündürmektedir.[4] Replikasyondaki pratik zorluklar, örneğin belirli lokuslar için primer tasarlanamaması gibi, bazı umut verici ilişkilendirmelerin daha fazla doğrulanamaması anlamına geliyordu.[3] Ek olarak, sıkı genom çapında anlamlılık eşiğinin altında istatistiksel kanıta sahip bazı tanımlanmış lokuslar, artırılmış güç ile daha fazla araştırma gerektiren gerçek ilişkilendirmeleri temsil edebilir.[4] ve belirli bölgeler için replikasyon girişimleri bağımsız kohortlarda yalnızca sınırda anlamlılık göstermiştir.[5]
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik”Önemli bir kısıtlama, LDL kolesterol fenotipinin tanımında ve ölçümünde yatmaktadır. LDL kolesterol seviyeleri genellikle Friedewald formülü kullanılarak hesaplanmıştır; bu formül, çok yüksek trigliserit konsantrasyonuna sahip bireyler için yanlış sonuçlar verebilir ve bazı durumlarda doğrudan ölçülen değerler yerine atanmış değerlere yol açabilir.[4] Dahası, çalışmalar kovaryat ayarlamalarında farklılık göstermiştir; bazıları tutarlı bir şekilde yaş, cinsiyet ve soy bilgisi veren temel bileşenleri kullanırken,[4] diğerleri ayarlama modellerinde küçük farklılıklar taşımış veya yaşın karesi gibi belirli değişkenleri dikkate almamıştır.[3] Farklı kohortlarda hem açlık hem de tokluk örneklerinin kullanılması da bildirilen etki büyüklüklerinde değişkenlik yaratabilir ve doğrudan karşılaştırmaları zorlaştırabilir.[5] Bu bulguların genellenebilirliği, ağırlıklı olarak çalışma popülasyonlarının demografik yapısı tarafından sınırlanmaktadır. Keşif ve replikasyon kohortlarının büyük çoğunluğu, Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktaydı.[4] Bazı çalışmalar çok etnikli kohortları içerse veya Mikronezyalı ve Avrupalı Kafkasyalılar gibi farklı soylar arasında bağlantı dengesizliği modellerini ve allel frekanslarını karşılaştırsa da,[2] Avrupa popülasyonlarına yoğun odaklanma, farklı küresel popülasyonlarda LDL kolesterol üzerindeki genetik etkilerin tüm spektrumunun büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığı anlamına gelmektedir. Farklı soy grupları, gözlemlenen ilişkileri önemli ölçüde değiştirebilecek benzersiz genetik varyantlar, allel frekansları ve gen-çevre etkileşimleri sergileyebilir; bu da bu bulguların Avrupa dışı popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar.
Açıklanamayan Değişkenlik ve Klinik Önemi
Section titled “Açıklanamayan Değişkenlik ve Klinik Önemi”LDL kolesterol ile ilişkili çok sayıda yaygın varyantın keşfedilmesine rağmen, bu lokuslar, özelliğin genel değişkenliğinin yalnızca mütevazı bir kısmını toplu olarak açıklamaktadır. Bir çalışma, tanımlanan genetik lokusların lipid özelliklerindeki toplam değişkenliğin yaklaşık %6’sını oluşturduğunu belirtmiştir.[6]önemli bir “kayıp kalıtsallık” olduğunu düşündürmektedir. Bu açıklanamayan varyans, mevcut GWAS metodolojileri tarafından tam olarak yakalanamayan daha nadir genetik varyantların, yapısal varyasyonların, epigenetik modifikasyonların veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin potansiyel olarak dahil olduğunu işaret etmektedir. Ölçülmemiş çevresel faktörlerin, yaşam tarzı seçimlerinin ve beslenme düzenlerinin etkisi de bu açıklanamayan değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.
Ayrıca, LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkili genetik bulguların klinik uygulamaya aktarımı süregelen zorluklar barındırmaktadır. Artan LDL kolesterol ile ilişkili alleller genellikle koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla korele olması beklense de, bu ilişki evrensel olarak doğru değildir, çünkü CAD ile güçlü bir şekilde ilişkili bazı lokuslar, incelenen örneklerde lipid konsantrasyonlarını etkilemiyor gibi görünmektedir.[1]Bu durum, LDL kolesterolün ara bir fenotip olduğunu ve klinik sonuçlara yol açan tam nedensel yolların karmaşık olduğunu ve basit lipid seviyesi değişikliklerinin ötesindeki faktörleri içerdiğini göstermektedir. Gelecekteki araştırmalar, bu genetik varyantların ve LDL kolesterol üzerindeki etkilerinin, uzun ömürlülük veya inme gibi daha geniş sağlık sonuçlarıyla da ilişkili olup olmadığını tam olarak anlamak ve genetik yatkınlık, lipid metabolizması ve hastalık riski arasındaki bağlantıyı sağlayan mekanizmaların tüm spektrumunu aydınlatmak için elzemdir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Çeşitli lokuslardaki genetik varyasyonlar, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol düzeylerini, özellikle de kardiyovasküler sağlığın kritik belirleyicileri olan büyük LDL partiküllerini önemli ölçüde etkiler. Bu varyantlar, kolesterol sentezi ve lipoprotein birleşiminden reseptör aracılı alım ve yıkıma kadar çeşitli yolları etkiler. Etkilerini anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve terapötik stratejiler hakkında içgörüler sunar.
CELSR2, PSRC1 ve SORT1 gen kümesi, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkili önemli bir genetik lokusu temsil eder. Özellikle, bu bölgedeki rs12740374 varyantı, tutarlı bir şekilde LDL düzeylerindeki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir..[4] CELSR2 (Cadherin EGF LAG seven-pass G-type receptor 2) ve PSRC1(Proline/serine-rich coiled coil 1), bu 10 kilobazlık bölgede yer alan genlerdir..[5] CELSR2’nin hücreden hücreye iletişimde rol oynadığı düşünülürken, PSRC1, karaciğerin LDL işlenmesinde rol oynayan bir yol olan WNT/beta-katenin sinyal yolunda mikrotübül ile ilişkili bir protein olarak işlev görür..[5] Yakındaki SORT1geni (Sortilin 1) bu bölgedeki varyantlardan etkilendiği, potansiyel olarak lipoprotein lipazın endositozunu ve yıkımını aracılık ederek dolaşımdaki lipid düzeylerini etkilediği hipotezi öne sürülmektedir..[1] Bu ilişkilendirmeler çeşitli çalışmalarda yaygın olarak doğrulanmıştır..[7]Lipoprotein üretimi ve temizlenmesinde merkezi rol oynayanAPOB ve LDLR gibi genlerdeki varyasyonlar, LDL kolesterol düzeylerini belirlemede temeldir. APOBgeni, LDL partiküllerinin oluşumu ve hücresel reseptörler tarafından tanınması için kritik olan, LDL partiküllerinin temel yapısal bileşeni olan Apolipoprotein B’yi kodlar.APOB’daki rs562338 varyantı, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir ve LDL partiküllerinin sayısını veya işlevini modüle etmedeki rolünü düşündürmektedir..[1]Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Reseptörünü kodlayanLDLR geni, LDL partikülleri üzerindeki APOB’a bağlanarak ve bunların hücrelere alımını kolaylaştırarak LDL’yi kan dolaşımından uzaklaştırmak için hayati öneme sahiptir. rs12151108 önemli bir varyant olmakla birlikte, LDLR’deki diğer SNP’lerin LDL kolesterol düzeyleriyle güçlü bir şekilde ilişkili olduğu, belirli allellerin artan konsantrasyonlara katkıda bulunduğu iyi bilinmektedir.[1], [8] Genetik varyantlar nedeniyle sıklıkla bozulan LDLRişlevi, daha yüksek dolaşımdaki LDL kolesterole ve artan kardiyovasküler hastalık riskine yol açar..[7] PCSK9 ve HMGCR genleri, kolesterol düşürücü müdahaleler için önde gelen hedeflerdir ve genetik varyantları LDL kolesterolü önemli ölçüde etkiler. PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Tip 9), LDLR’nin hücre yüzeyindeki bolluğunu, reseptöre bağlanarak ve onu yıkım için hedefleyerek düzenler, böylece hücrenin kandan LDL’yi temizleme kapasitesini azaltır. PCSK9’daki rs11591147 , rs472495 ve rs11206517 gibi varyantlar, aktivitesini değiştirebilir; bazı daha az sıklıkta görülen alleller, LDL kolesterol konsantrasyonlarında önemli değişikliklere yol açar.[3], [8] HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz), hepatik kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı enzimdir ve bu da onu statin ilaçlarının birincil hedefi yapar. HMGCR’daki rs11749783 varyantı, diğer yaygın SNP’lerle birlikte, potansiyel olarak eksonlarının alternatif eklenmesini etkileyerek LDL kolesterol düzeyleriyle ilişkilendirilmiştir..[7] Bu genetik varyasyonlar, kolesterol metabolizması ve terapötik yanıtlardaki karmaşık bireysel farklılıkların altını çizer.
Bu ana düzenleyicilerin ötesinde, diğer genetik lokuslar lipid metabolizmasının karmaşık yapısına katkıda bulunarak, LDL kolesterol düzeylerini etkiler. rs7254892 ve rs147711004 dahil olmak üzere NECTIN2 gibi genlerdeki varyantların, hücresel adezyonu ve lipid işlenmesini veya inflamasyonu dolaylı olarak etkileyebilecek sinyal yollarını etkilediği hipotezi öne sürülmektedir, böylece LDL kolesteroldeki varyasyonlara katkıda bulunurlar. Benzer şekilde, rs115478735 gibi varyantlara sahip ABO kan grubu geninin, lipid taşınması ve temizlenmesinde rol oynayanlar da dahil olmak üzere çeşitli dolaşımdaki proteinlerin düzeylerini etkilediği bilinmektedir, bu da LDL kolesterolde küçük ama önemli farklılıklara yol açar. rs62117160 ve rs102275 gibi varyantlara sahip CEACAM16-AS1, BCL3, SMARCA4, TMEM258, ANKRD31 ve BCAMgibi genler, lipidomik alanında devam eden araştırmaların konusudur. Büyük LDL kolesterol üzerindeki doğrudan mekanizmaları hala tam olarak aydınlatılmamış olsa da, lipoprotein profillerini etkileyebilen daha geniş metabolik yollarda rol oynarlar ve dislipideminin poligenik doğasına katkıda bulunurlar..[8] Bu tür varyantların toplu etkisi, bir bireyin değişmiş büyük LDL kolesterole yatkınlığının altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgular.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Tanım ve Fizyolojik Rol
Section titled “Tanım ve Fizyolojik Rol”Büyük LDL’deki kolesterolözelliği, düşük yoğunluklu lipoprotein partikülleri tarafından taşınan kolesterolü ifade eder.LDL(düşük yoğunluklu lipoprotein), lipid metabolizmasının kritik bir bileşenidir ve esas olarak kolesterolü karaciğerden vücudun dört bir yanındaki periferik dokulara taşımaktan sorumludur.[1], [9] Ancak, yüksek LDLkolesterol konsantrasyonları, kardiyovasküler hastalık için iyi bilinen bir risk faktörüdür, çünküLDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif birikimi, nihayetinde miyokard enfarktüsü veya inme gibi ciddi durumlara yol açabilen aterosklerozda temel bir patolojik süreçtir.[1] LDLkolesterolün sağlık ve hastalıktaki rolünün anlaşılması, kardiyovasküler risk değerlendirmesinde temel bir kavramsal çerçeve oluşturmaktadır.
Ölçüm Yaklaşımları ve İlgili Terminoloji
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları ve İlgili Terminoloji”LDL kolesterol konsantrasyonu, hem klinik pratikte hem de araştırma çalışmalarında anahtar bir biyobelirteç olarak hizmet eder. LDL kolesterol için operasyonel tanımlar, Friedewald formülü gibi formüller kullanılarak hesaplanmasını içerir.[3]Ek olarak, düşük yoğunluklu lipoprotein partikül konsantrasyonları, nükleer manyetik rezonans gibi gelişmiş teknikler kullanılarak ölçülebilir.[3] Doğru değerlendirme için, bireylerden genellikle açlık kan örnekleri vermeleri istenir ve lipid düşürücü tedavi görenler veya diyabet tanısı almış olanlar belirli analizlerden hariç tutulabilir veya durumları not edilebilir.[3], [6]Ayrıca, tanım gereği lipoprotein(a) (Lp(a)) kolesterolünü içermeyen “gerçek LDL” kolesterolü ayırt etmek de önemlidir.[10]
Sınıflandırma, Klinik Önemi ve Tanı Kriterleri
Section titled “Sınıflandırma, Klinik Önemi ve Tanı Kriterleri”LDLkolesterol düzeyleri, kardiyovasküler riski değerlendirmek amacıyla sistematik olarak sınıflandırılır; Ulusal Kolesterol Eğitim Programı gibi belirlenmiş kılavuzlar, 60–129 mg/dl arasında normal bir aralık belirlemektedir.[10]Bu eşiği aşan konsantrasyonlar, koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artması için önemli bir tanı kriteri olarak kabul edilir. Klinik ve araştırma kriterleri,LDL kolesterol düzeyleri ile KAH insidansı arasında güçlü bir ilişki olduğunu tutarlı bir şekilde göstermektedir; çalışmalar, LDLkolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik azalmanın, koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında düşürdüğünü tahmin etmektedir.[1] Dahası, bir bireyin genetik yapısı, LDL kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkiler; bu düzeyleri ve dolayısıyla KAH’a yatkınlığı etkilediği bilinen çok sayıda genetik varyant bulunmaktadır.[1], [3]
LDL Kolesterol: Ateroskleroz ve Sistemik Sağlıktaki Rolü
Section titled “LDL Kolesterol: Ateroskleroz ve Sistemik Sağlıktaki Rolü”Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü, lipit metabolizmasında merkezi bir rol oynar ve kardiyovasküler hastalıkların gelişiminde kritik bir faktördür. Yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, dünya çapında önde gelen bir morbidite ve mortalite nedeni olan koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla sürekli olarak ilişkilendirilmektedir.[1] Birincil altta yatan patoloji aterosklerozdur; arter duvarlarında LDL kolesterolün kümülatif birikimiyle karakterize bir süreçtir ve bu da sonuçta bozulmuş kan akışına, miyokard enfarktüsüne veya inmeye yol açabilir.[1]Araştırmalar, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki mütevazı bir %1’lik düşüşün bile koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini göstermektedir.[1] LDL kolesterol seviyeleri de dahil olmak üzere lipit profillerindeki bireysel farklılıklar, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir; aile çalışmaları bu varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini öne sürmektedir.[1]Diyet ve fiziksel aktivite gibi çevresel faktörlerin ötesinde, bir bireyin genetik yapısı, yüksek LDL kolesterolüne yatkınlığını ve dolayısıyla ilgili kardiyovasküler rahatsızlıkları geliştirme riskini güçlü bir şekilde belirler.[1]Bu nedenle, LDL kolesterolü düzenleyen karmaşık biyolojik mekanizmaları anlamak, terapötik hedefleri belirlemek ve kardiyovasküler sağlık sonuçlarını iyileştirmek için çok önemlidir.
LDL Düzeylerini Düzenleyen Moleküler Mekanizmalar
Section titled “LDL Düzeylerini Düzenleyen Moleküler Mekanizmalar”LDL kolesterolün düzenlenmesi, sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını yöneten kritik proteinlerin, enzimlerin ve reseptörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir. Kilit bir enzim olan HMGCR (HMG-CoA redüktaz), kolesterol biyosentezinde erken ve hız sınırlayıcı bir adımı katalize eder; HMGCR içindeki yaygın genetik varyasyonlar, ekzon 13’ünün alternatif eklenmesini etkileyerek dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[11] LDLR (LDL reseptörü), LDL partiküllerinin hücresel alım ve yıkımında merkezi bir rol oynar. Aktivitesi, LDLR’nin endoplazmik retikulum sonrası bir kompartmanda yıkımını hızlandıran bir enzim olan PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9) tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[3] PCSK9’daki mutasyonların otozomal dominant hiperkolesterolemiye neden olduğu bilinirken, daha düşük PCSK9 aktivitesine yol açan dizi varyasyonları ise azalmış LDL seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir.[3] Diğer biyomoleküller, LDL metabolizmasını önemli ölçüde etkiler. APOB(apolipoprotein B), LDL partiküllerinin birincil yapısal proteinidir ve genindeki nadir varyantlar, CAD’ye karşı artan duyarlılıkla ilişkilidir.[1] Benzer şekilde, başka bir lipid bağlayıcı proteini kodlayan APOE(apolipoprotein E) genindeki yaygın varyantlar da artan CAD riskiyle ilişkilidir.[1] Lipoprotein(a) (Lp(a)), LDL benzeri bir partikül olup, apolipoprotein B-100’e bağlı apolipoprotein(a) [apo(a)] içerir.[10] apo(a)‘yı kodlayan LPA geni, kringle IV tip 2 alanlarında polimorfizm sergiler; bu durum apo(a) boyutunu etkiler ve hepatositlerden değişen salgılama oranları nedeniyle plazma Lp(a) seviyeleriyle ters orantılıdır.[10] Ayrıca, kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize eden MVK (mevalonat kinaz) gibi genler ve kolesterol yıkımında yer alan MMAB, her ikisi de transkripsiyon faktörü SREBP2 (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2) tarafından düzenlenerek, kolesterol homeostazisi üzerindeki koordineli kontrolü vurgulamaktadır.[1]
LDL Düzenlemesinin Genetik Mimarisi
Section titled “LDL Düzenlemesinin Genetik Mimarisi”Genetik çalışmalar, dislipidemi için poligenik bir temel olduğunu ortaya koymuştur; çok sayıda lokustaki yaygın varyantlar, bireyler arasındaki LDL kolesterol seviyelerindeki değişkenliğe katkıda bulunmaktadır.[3] İyi bilinen LDLR, APOB, APOE, PCSK9 ve HMGCR genlerinin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterolü etkileyen birkaç başka lokus tanımlamıştır. Örneğin, CELSR2-PSRC1-SORT1gen kümesi yakınındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Özellikle, bu bölgedeki rs599839 ’deki A alleli, LDL kolesterolde bir artışla bağlantılıdır.[1] Bu kümedeki SORT1geninin, lipoprotein lipazın endositozuna ve yıkımına aracılık ettiği düşünülmektedir ve bu da lipid metabolizması üzerindeki etkisi için potansiyel bir mekanizma sunmaktadır.[1] LDL düzenlemesinde rol oynayan diğer genler arasında, LDL ile ilişkili proteinlerle etkileşime girdiği bilinen bir transkripsiyon faktörü olan MAFB yer almaktadır.[3] Ek olarak, 1. kromozomdaki CR1L ve X kromozomundaki AR (androjen reseptörü) gibi genlerdeki varyantlar, LDL seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[6] AR geni, ligand bağımlı bir transkripsiyon faktörü olup, dolaşımdaki androjen seviyelerini kontrol eder ve bu seviyelerdeki değişiklikler cinsiyete özgü dislipidemilerle bağlantılıdır.[6] Dikkate değer olarak, AR’nin bir intronundaki (rs5031002 ) düşük frekanslı bir varyant, ağırlıklı olarak erkeklerde belirgin şekilde artmış LDL ile ilişkilidir.[6] Bazı tanımlanmış genler, örneğin NCAN (nörokan) gibi, öncelikli olarak sinir sistemindeki rolleriyle bilinirken, LDL kolesterol veya trigliseritlerle olan ilişkileri daha geniş veya daha az anlaşılan metabolik bağlantıları düşündürmektedir.[1]
Dokuya Özgü Katkılar ve Birbirine Bağlı Metabolik Yollar
Section titled “Dokuya Özgü Katkılar ve Birbirine Bağlı Metabolik Yollar”LDL kolesterolün düzenlenmesi, özellikle karaciğer olmak üzere birden fazla doku ve organ arasında koordineli aktiviteleri içerir. Karaciğer, Lp(a) üretiminin ana bölgesidir ve aynı zamanda trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan APOC-III(apolipoprotein C-III) sentezler.[3] Yetişkin beyinde ve fetal timusta ağırlıklı olarak eksprese edilen PSRC1(prolin/serin açısından zengin sarmal sargı 1) genini içerenWNT/beta-katenin sinyal yolu, karaciğerdeki LDL işlenmesinde fonksiyonel olarak rol oynamıştır.[5] Bu durum, sistemik lipid homeostazında görünüşte farklı hücresel yolların birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.
Karaciğerin ötesinde, diğer dokular da lipid metabolizmasına katkıda bulunur. Örneğin, TIMD4 ve HAVCR1 (aynı zamanda TIMD1 olarak da bilinir) makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak işlev görerek apoptoza uğramış hücrelerin yutulmasını kolaylaştırır.[3]LDL kolesterol düzeyleri üzerindeki doğrudan etkileri hala tanımlanmakta olsa da, hücresel temizleme yollarındaki rolleri, lipoprotein metabolizması ve inflamasyon üzerinde potansiyel dolaylı etkiler önermektedir.HNF4A (hepatosit nükleer faktör 4 alfa) ve HNF1A (hepatosit nükleer faktör 1 alfa) gibi transkripsiyon faktörlerinin hayvan modellerinde plazma kolesterol düzeylerini etkilediği bilinmektedir, ancak insan HDL veya LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla olan spesifik bağlantıları hala araştırılmaktadır.[3] Farklı dokularda çeşitli genlerin ve yolların geniş çaplı katılımı, LDL kolesterol düzenlemesinin karmaşık, sistemik doğasını ve bunun genel metabolik sağlık üzerindeki etkilerini vurgulamaktadır.
Lipid Biyosentezi ve Metabolik Akışın Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Biyosentezi ve Metabolik Akışın Düzenlenmesi”Kolesterol ve trigliseritlerin sentezi ve yıkımı, çeşitli metabolik yollar aracılığıyla sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, MVK (mevalonat kinaz) kolesterol biyosentezinde erken, hız sınırlayıcı bir adımı katalize ederken, MMAB kolesterolü yıkan bir metabolik yolağa katılır.[1] Hem MVK hem de MMAB, SREBP2 transkripsiyon faktörü tarafından düzenlenir ve izoprenoid ile adenosilkobalamin metabolizması arasında doğrudan bir bağlantı kurar.[1] Ayrıca, MLXIPL tarafından kodlanan protein, trigliserit sentezi genlerinin promotorlarındaki belirli motiflere bağlanır ve onları aktive ederek trigliserit üretimini doğrudan etkiler.[1] FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesindeki varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile de ilişkilidir ve yağ asidi sentezi ve metabolizmasındaki rollerini işaret eder.[3]
Lipoprotein Oluşumu, Yeniden Yapılandırılması ve Klerensi
Section titled “Lipoprotein Oluşumu, Yeniden Yapılandırılması ve Klerensi”Lipoproteinlerin oluşumu, yeniden yapılandırılması ve dolaşımdan sonraki klerensi gibi dinamik süreçler, sağlıklı kolesterol seviyelerinin korunması için kritik öneme sahiptir. ANGPTL3 ve ANGPTL4 proteinleri, lipid metabolizmasının başlıca düzenleyicileridir; ANGPTL4özellikle lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesini inhibe ederek trigliserit ve HDL konsantrasyonlarını etkiler.[1] LCAT (lesitin-kolesterol açiltransferaz), kolesterolü esterleyerek lipid metabolizmasında iyi bilinen bir role sahiptir ve bu, ters kolesterol taşınımında kritik bir adımdır.[1]Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR), LDL partiküllerinin endositozuna aracılık eder ve bozunumu, LDLR protein seviyelerinin transkripsiyon sonrası düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9) tarafından hızlandırılır.[3] Ek olarak, SORT1, lipoprotein lipazın endositozu ve bozunmasına aracılık eden yakınlarda bulunan bir gendir ve bu genin yakınındakirs599839 gibi varyantlar, LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkileyebilir.[1]
Lipid Homeostazında Transkripsiyonel Kontrol ve Sinyal Kaskatları
Section titled “Lipid Homeostazında Transkripsiyonel Kontrol ve Sinyal Kaskatları”Spesifik transkripsiyon faktörleri tarafından gen regülasyonu ve sinyal kaskatlarının katılımı lipid homeostazını düzenler. Belirtildiği gibi, SREBP2, MVK ve MMAB gibi kolesterol metabolizmasında yer alan genleri düzenler.[1] Hepatosit nükleer faktörler HNF1A ve HNF4A, hepatik gen ekspresyonu ve lipid homeostazının temel düzenleyicileridir; yokluklarında değişmiş plazma kolesterol düzeyleri gözlenir.[3] MLXIPL proteini, trigliserit sentez genlerini aktive etmek için doğrudan promotor elementleriyle etkileşime girer ve spesifik bir transkripsiyonel kontrol mekanizmasını vurgular.[1] PSRC1(prolin/serin açısından zengin sarmal sarmal 1),WNT/beta-katenin sinyal yolu içinde mikrotübüle bağlı bir protein olarak bilinse de, bu yolun karaciğerdeki LDL işlenmesinde fonksiyonel olarak rol oynadığı öne sürülmüştür, bu da daha geniş bir sistem düzeyinde entegrasyonu düşündürmektedir.[5]
Yolak Disregülasyonu ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Yolak Disregülasyonu ve Hastalık İlişkisi”Bu karmaşık yolaklar içindeki disregülasyon, değişmiş lipid profillerine ve koroner arter hastalığı (CAD) gibi hastalıkların artan riskine yol açabilir. Örneğin,SORT1 yakınındaki rs599839 gibi yaygın varyantlar, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ve CAD riskinin yükselmesi ile ilişkilendirilmiştir; bu da CAD riskinin LDL kolesterol üzerindeki etki aracılığıyla olduğunu düşündürmektedir.[1] Benzer şekilde, PCSK9’daki varyantlar LDLR yıkımını etkileyerek değişmiş LDL seviyelerine yol açar ve CAD riskini etkiler.[3] ANGPTL4’teki genetik varyasyonlar trigliseritleri azaltabilir ve HDL’yi artırabilir, bu da lipid profilleri üzerinde koruyucu bir etki gösterir.[1]Lipid seviyelerinin genetik mimarisi çok sayıda lokusu içerir ve genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA), lipid özellikleriyle ilişkili genlerin genellikle lipid metabolizmasıyla ilgili belirli biyolojik yolaklarda zenginleştiğini ortaya koyarak, bu genetik varyasyonların hastalık üzerindeki sistem düzeyindeki etkisini vurgular.[8]
Büyük LDL’deki Kolesterolün Klinik Önemi
Section titled “Büyük LDL’deki Kolesterolün Klinik Önemi”Genel LDL kolesterolünün bir bileşeni olarak, büyük LDL’deki kolesterolpartiküllerinin klinik önemi, kardiyovasküler hastalık riskini anlamada büyüktür. Genetik çalışmalar, çeşitli lipoprotein partikül konsantrasyonlarını kapsayanLDL kolesterolseviyelerini etkileyen poligenik temel ve bunların hastalık sonuçlarıyla ilişkileri hakkında önemli bilgiler sağlamıştır.[3]
LDL Kolesterolüne Genetik Katkı ve Risk Değerlendirmesi
Section titled “LDL Kolesterolüne Genetik Katkı ve Risk Değerlendirmesi”Genetik varyantlar, bir bireyin LDL kolesteroldüzeylerini ve dolayısıyla kardiyovasküler risk profilini belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları,APOB, APOE-APOC1-APOC4-APOC2, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi genlerin yakınındaki yaygın varyantlar da dahil olmak üzere, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkili çok sayıda lokus tanımlamıştır ;.[1] Bu genetik bilgiler, LDL kolesterol metabolizmasında yer alan biyolojik yolların daha derinlemesine anlaşılmasını sağlamakta olup, bazı varyantlar, bir LDLR SNP’sindeki minör allelin her kopyası başına _LDL kolesterol_de ~7 mg/dl’lik bir varyasyon gibi kayda değer etkiler göstermektedir.
Bu genetik belirleyicileri anlamak, daha yüksek LDL kolesterol düzeylerine yatkın bireyleri belirleyerek risk tabakalandırmasını geliştirir. Örneğin, rs599839 ’daki A alleli, LDL kolesterol konsantrasyonlarında 5,48 mg/dl’lik bir artışla ilişkilidir.[1]Bu tür genetik profilleri yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleriyle entegre etmek, koroner kalp hastalığı (CHD) sonuçlarının tahminini iyileştirdiğini göstermiş, böylece önleme stratejilerinde daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açmıştır.[8]
Kardiyovasküler Hastalıklarda Prognostik Değer
Section titled “Kardiyovasküler Hastalıklarda Prognostik Değer”LDL kolesterol, kardiyovasküler hastalık için (CVD) köklü ve kalıtsal bir risk faktörüdür; yüksek seviyeleri kalp hastalığı mortalite riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1]Prognostik değeri, hastalık ilerlemesini ve uzun vadeli sonuçları öngörmeye kadar uzanır; zira artmışLDL kolesterolkonsantrasyonları ile ilişkili alleller, genellikle koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla da ilişkilidir (CAD).[1] Bu güçlü ilişki, _LDL kolesterol_ün aterosklerozun patogenezinde ve ilişkili komplikasyonlardaki kritik rolünü vurgulamaktadır.
Tanısal faydası, LDL kolesterol seviyelerini etkileyen ve doğrudan KAH riskiyle ilişkili genetik varyantların tanımlanmasıyla ayrıca desteklenmektedir. Örneğin, _LDL kolesterol_ü artıran rs599839 alleli, bağımsız çalışmalarda KAH riskinin artmasıyla da ilişkilendirilmiştir; bu da KAH üzerindeki etkisinin LDL kolesterol konsantrasyonları üzerindeki etkisi aracılığıyla olduğunu düşündürmektedir.[1]Bu ikili ilişki, uzun vadeli kardiyovasküler yükü hafifletmek amacıyla kapsamlı risk değerlendirmesi ve erken müdahale stratejilerine rehberlik etmek için, spesifik partikül konsantrasyonları da dahil olmak üzereLDL kolesterol seviyelerinin izlenmesinin önemini pekiştirmektedir.
Terapötik Çıkarımlar ve Komorbidite Yönetimi
Section titled “Terapötik Çıkarımlar ve Komorbidite Yönetimi”LDL kolesterolile koroner arter hastalığı arasındaki güçlü ilişki, bunun klinik yönetimdeki ve ilgili komorbiditelerin idaresindeki önemini vurgulamaktadır. YüksekLDL kolesterol konsantrasyonları, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olan CAD’ın birincil itici gücüdür.[1] Genetik çalışmalar, lipid metabolizmasında iyi bilinen rollere sahip HMGCR ve PCSK9 gibi çeşitli lokusları tanımlamıştır; bunlar lipid düşürücü tedaviler için kritik hedeflerdir.[1] Genetik araştırmalardan elde edilen bilgiler, tedavi seçimi ve izleme stratejilerini doğrudan şekillendirir. HMGCR ve PCSK9 gibi genlerdeki varyantlar sadece LDL kolesterol düzeylerini etkilemekle kalmaz, aynı zamanda statinler ve PCSK9 inhibitörleri gibi bu yolları hedef alan ilaçların etkinliğini de vurgular. Bu genetik anlayış, klinisyenlere belirli terapötik müdahalelerden en çok fayda görebilecek veya yüksek LDL kolesterol ve ilişkili KAH riskine genetik yatkınlıkları nedeniyle daha agresif izleme gerektiren hastaları belirlemede rehberlik edebilir.
References
Section titled “References”[1] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[2] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2000-06.
[3] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 189-197.
[4] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[5] Wallace, C et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[6] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 198-204.
[7] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[8] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 183-91.
[9] Benjamin, Emelia J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 54.
[10] Ober, C., et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 4, Apr. 2009, pp. 748–56.
[11] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Caucasians Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 29, no. 1, Jan. 2009, pp. 119–25.