Büyük HDL'deki Kolesterol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Kolesterol, hücresel işlev, hormon sentezi ve D vitamini üretimi için kritik öneme sahip temel bir lipid molekülüdür. Kan dolaşımında çeşitli lipoprotein partikülleri içinde taşınır. Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), fazla kolesterolü periferik dokulardan uzaklaştırmayı kolaylaştırdığı ve karaciğere geri ilettiği bir süreç olan ters kolesterol taşınımındaki rolüyle sıklıkla tanınan bir lipoprotein sınıfıdır. HDL partikülleri, daha küçük, daha yoğun HDL3’ten daha büyük, daha az yoğun HDL2 alt fraksiyonlarına kadar boyut ve yoğunluk açısından farklılık gösterir. Özellikle bu daha büyük HDL partikülleri içindeki ve “büyük HDL’deki kolesterol” olarak adlandırılan kolesterol konsantrasyonu, bir bireyin lipid profiline dair toplam HDL kolesterol seviyelerinin ötesinde daha incelikli bir anlayış sağlar.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”HDL partiküllerinin oluşumunu, olgunlaşmasını ve yeniden şekillenmesini, boyutları ve kolesterol içerikleri dahil olmak üzere yöneten dinamik süreçler, genetik faktörler ve enzimatik aktiviteler arasındaki karmaşık bir etkileşimle titizlikle düzenlenir. HDL metabolizmasında rol oynayan temel proteinler ve enzimler arasında, HDL’nin birincil yapısal proteini olan apolipoprotein A-I (APOA1 tarafından kodlanan) ve HDL içindeki kolesterolü esterleyerek partiküllerin büyümesini ve olgunlaşmasını sağlayan hayati bir enzim olan lesitin-kolesterol açiltransferaz (_GENE_1, LCATtarafından kodlanan) bulunmaktadır. Kolesteril ester transfer proteini (_GENE_3, CETPtarafından kodlanan), lipoproteinler arasında kolesteril ester ve trigliserit değişimini kolaylaştırarak önemli bir rol oynar ve böylece HDL boyutunu ve bileşimini etkiler. Ek olarak, lipoprotein lipaz (LPL) ve hepatik lipaz (LIPC), lipoproteinlerdeki trigliserit ve fosfolipitlerin hidrolizi için kritik öneme sahiptir ve HDL yeniden şekillenmesine katkıda bulunur. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, bunlar veGALNT2, ABCA1, NR1H3, LIPG ve ANGPTL4 dahil olmak üzere diğer genlerde, HDL kolesterol düzeylerinde ve büyük HDL’deki kolesterol dahil olmak üzere alt fraksiyonlarında ölçülebilir farklılıklarla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, GALNT2’deki rs4846914 SNP’si HDL kolesterol düzeyleriyle ilişkilendirilmiş olup, MADD-FOLH1’deki rs7395662 de bir ilişki göstermektedir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kandaki lipoprotein ve lipid konsantrasyonları, kardiyovasküler hastalık için kalıtsal risk faktörleri olarak kabul edilmektedir (CVD). Yüksek toplam HDL kolesterol seviyeleri genellikle CVD riskinin azalmasıyla ilişkilendirilirken, büyük HDL alt fraksiyonlarındaki kolesterolün spesifik katkısı aktif bir araştırma alanıdır. Ortaya çıkan kanıtlar, büyük HDL parçacıklarındaki yüksek kolesterol seviyelerinin ateroskleroz ve koroner arter hastalığının gelişimine karşı özel koruyucu faydalar sağlayabileceğini düşündürmektedir (CAD). Bu nedenle, büyük HDL’deki kolesterolü etkileyen genetik faktörleri araştırmak, farklı KVH riski seviyelerindeki bireyleri tanımlamak için geliştirilmiş yöntemlere katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak daha kesin risk sınıflandırması ile kişiselleştirilmiş önleyici veya terapötik stratejilere zemin hazırlayabilir.[1]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, küresel çapta önde gelen bir sağlık sorunu olmaya devam etmekte olup, lipit metabolizmasını ve bunun genetik temellerini anlamanın halk sağlığı için kritik önemini vurgulamaktadır. Büyük HDL’deki kolesterol üzerine odaklanan araştırmalar, birden fazla genetik varyantın bir bireyin lipit profilini topluca etkilediği karmaşık bir özellik olan poligenik dislipideminin daha geniş çaplı anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır. Büyük HDL’deki kolesterol ile ilişkili spesifik genetik belirteçlerin ve biyolojik yolların tanımlanması, lipit profillerini optimize etmeyi ve KKH’nin genel yükünü hafifletmeyi amaçlayan yenilikçi terapötik müdahalelerin ve kanıta dayalı yaşam tarzı önerilerinin geliştirilmesine yol gösterebilir. Bu bilgi, bireylere ve sağlık profesyonellerine kardiyovasküler sağlık ve risk yönetimi hakkında daha ayrıntılı içgörüler sağlamaktadır.[3]
Eksik Genetik Mimari ve Eksik Kalıtım
Section titled “Eksik Genetik Mimari ve Eksik Kalıtım”HDL kolesterol ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlanmasına rağmen, bu yaygın varyantlar toplam fenotipik varyansın yalnızca küçük bir kısmını toplu olarak açıklamaktadır. Örneğin, tanımlanan genetik varyantlar HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki varyansın yaklaşık %9,3’ünü oluşturmaktadır.[1] Benzer şekilde, diğer çalışmalar ilişkili lokusların toplamının toplam değişkenliğin yaklaşık %6’sını açıkladığını göstermektedir.[2] Bu önemli boşluk, “eksik kalıtım”ın varlığını vurgulamakta, HDL kolesterol seviyeleri üzerindeki genetik ve çevresel etkilerin büyük bir kısmının, yaygın SNP dizileri tarafından yakalanamayan daha nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya epigenetik faktörlerden kaynaklanan potansiyel katkılar da dahil olmak üzere, hala keşfedilmemiş olduğunu düşündürmektedir. Sonuç olarak, HDL kolesterol regülasyonuna ilişkin mevcut anlayış eksiktir; bu da bireysel lipid profillerini tam olarak tahmin etme veya kapsamlı poligenik risk skorları geliştirme yeteneğini sınırlamaktadır.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Nüansları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Nüansları”Önemli bir sınırlama, büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının çoğunun Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanmasından kaynaklanmaktadır.[1] Bazı çalışmalar belirli lokuslar için Mikronezya popülasyonları gibi farklı grupları içerse de,[3] daha geniş bulgular, farklı genetik arka planlara ve çevresel maruziyetlere sahip diğer küresel popülasyonlara doğrudan genellenebilir olmayabilir. Dahası, farklı kohortlardaki fenotip belirlemesi ve düzeltmesindeki tutarsızlıklar heterojeniteye yol açmaktadır; örneğin, bazı çalışmalar age2’yi bir kovaryant olarak dikkate almamış veya lipid düşürücü tedavi alan bireyleri ya da lipid dağılımlarındaki aykırı değerleri dışlamak için farklı protokollere sahipti.[4] Ölçüm ve düzeltmedeki bu tür farklılıklar, sonuçların karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir ve gerçek genetik etki büyüklüklerini potansiyel olarak gizleyebilir veya şişirebilir.
Nedensel Çıkarım ve Karmaşık Etkileşimlerdeki Zorluklar
Section titled “Nedensel Çıkarım ve Karmaşık Etkileşimlerdeki Zorluklar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının doğası, tanımlanan SNP’lerin doğrudan nedensellikten ziyade istatistiksel ilişkilendirmeleri gösterdiği anlamına gelir; bu da kesin nedensel varyantları belirlemek ve bunların altında yatan biyolojik mekanizmaları açıklamak için daha ileri işlevsel çalışmalara ihtiyaç duyar.[1] Araştırma, “diğer genetik varyantlarla non-additif etkileşimlerin veya hesaba katılmayan çevresel maruziyetlerin” replikasyonda gözlemlenen tutarsızlıklara ve kalan kayıp kalıtılabilirliğe katkıda bulunabilecek potansiyel etkisini kabul etmektedir.[3]Dahası, koroner arter hastalığı gibi ilişkili durumları etkileyen tüm genetik varyantların etkilerini mutlaka lipid konsantrasyonlarındaki değişiklikler aracılığıyla göstermediğini kabul etmek önemlidir.[4] Bu durum, sadece HDL kolesterol veya diğer lipid özelliklerine odaklanmanın, multifaktöriyel hastalıkların karmaşık genetik mimarisini tam olarak yakalayamayacağını, dolayısıyla bu genetik ilişkilendirmelerin kapsamlı tedavi stratejilerine veya hassas risk sınıflandırmasına doğrudan çevirisini sınırlayacağını göstermektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin lipid profilini, büyük yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolünün seviyeleri ve özellikleri dahil olmak üzere belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, lipoprotein metabolizmasında rol oynayan enzim ve proteinlerin aktivitesini sıklıkla etkileyerek, kolesterol taşınımı ve kardiyovasküler riskte gözlemlenebilir farklılıklara yol açar.
CETP, LIPC ve LPL dahil olmak üzere birkaç anahtar gen, HDL kolesterolünün düzenlenmesinde merkezi bir rol oynamaktadır. CETPgeni tarafından kodlanan kolesteril ester transfer proteini (CETP), kolesteril esterlerin HDL’den trigliseritten zengin lipoproteinlere ve ters yönde trigliseritlerin değişimini kolaylaştırarak, HDL partikül boyutunu ve konsantrasyonunu derinden etkiler. rs9989419 gibi varyantlar, CETP aktivitesini değiştirebilir ve CETPaktivitesi azaldığında sıklıkla daha yüksek HDL kolesterol seviyelerine yol açar. Çok sayıda lokusta bulunan çok sayıda yaygın genetik varyant, bu poligenik özelliğe katkıda bulunmakta; çalışmalar çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile HDL kolesterol seviyeleri arasında ilişkiler tanımlamaktadır.[1] Bu yaygın SNP’ler, sıklıkla birlikte hareket ederek, HDL kolesterolünün plazma seviyelerini topluca etkiler ve bu lipid özelliğinin poligenik doğasını vurgulamaktadır.[5] İleri genetik araştırmalar, HDL kolesterolü ile ilişkili yeni genomik bölgeler ortaya çıkarmıştır; bunlar arasında NR1H3 (aynı zamanda LXRA olarak da bilinir) genini kapsayan kromozom 11 üzerindeki bir lokus ve kromozom 17 üzerinde başka bir bölge bulunmaktadır.[2] MVK-MMAB ve GALNT2 yakınındaki varyantlar da spesifik olarak HDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[4]Kan lipoprotein ve lipid konsantrasyonlarının kalıtsal doğası, bir bireyin büyük HDL kolesterol profilini belirlemede kalıtsal faktörlerin önemli rolünü vurgulamaktadır.
Başka önemli bir gen olan GALNT2, O-bağlı glikozilasyonda rol oynayan bir enzim olan polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 2’yi kodlar.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Demografik Modülatörler
Section titled “Demografik Modülatörler”Genetik yatkınlıkların ötesinde, birçok demografik faktörün büyük HDL’deki kolesterolü etkilediği bilinmektedir. Yaş önemli bir modülatördür; lipid konsantrasyonları, etkisini hesaba katmak için genetik ilişkilendirme çalışmalarında genellikle yaşa ve yaşın karesine göre ayarlanır.
Biyolojik Arka Plan: Büyük HDL İçindeki Kolesterol
Section titled “Biyolojik Arka Plan: Büyük HDL İçindeki Kolesterol”Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, başta ters kolesterol taşınımındaki rolü nedeniyle kardiyovasküler sağlığın korunmasında hayati bir rol oynar; bu süreç, fazla kolesterolü çevresel dokulardan uzaklaştırıp atılım veya geri dönüşüm için karaciğere geri döndürür.[4] Özellikle büyük HDL partikülleri, bu koruyucu işlevin önemli aracıları olarak kabul edilir. Bu partiküller içindeki kolesterol seviyelerini yöneten karmaşık biyolojik mekanizmaları anlamak, moleküler yolların, genetik etkilerin ve sistemik fizyolojik süreçlerin incelenmesini gerektirir. HDL kolesterol seviyeleri, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir; aile çalışmaları, lipid profillerindeki varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini göstermektedir.[4] Bu karmaşık genetik mimari, dislipideminin poligenik yapısına katkıda bulunur; burada birden fazla genetik varyant, topluca lipid konsantrasyonlarını etkiler.[6]
HDL’nin Lipit Metabolizması ve Kardiyovasküler Sağlıktaki Rolü
Section titled “HDL’nin Lipit Metabolizması ve Kardiyovasküler Sağlıktaki Rolü”Yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü, koroner arter hastalığı (CAD) riskiyle ters ilişkilidir; yani daha yüksek seviyeler genellikle koruyucudur.[4]Araştırmalar, HDL kolesterol konsantrasyonlarındaki %1’lik bir artışın, koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %2 oranında azaltabileceğini göstermektedir.[4]Bu durum, arterlerdeki kümülatif birikimi aterosklerozun birincil temel patolojisi olan ve hayati organlara kan tedarikinin bozulmasına yol açan düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ile çelişmektedir.[4]Çeşitli lipoproteinle ilişkili lipit konsantrasyonları arasındaki denge, küresel olarak kardiyovasküler hastalık insidansının tutarlı bir belirleyicisidir.[4]Diyet ve fiziksel aktivite bireysel lipit profillerini etkilerken, genetik faktörler HDL kolesterolünde ve diğer lipit özelliklerinde gözlenen varyasyona önemli katkıda bulunmaktadır.[4]Lipit konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlar, aynı zamanda CAD riskiyle de sıkça ilişkilidir; bu durum, lipit metabolizması ile kardiyovasküler sağlık arasındaki kritik bağlantının altını çizmektedir.[4]
HDL Metabolizmasında Temel Proteinler ve Enzimler
Section titled “HDL Metabolizmasında Temel Proteinler ve Enzimler”Birçok temel biyomolekül, HDL partiküllerinin ve onlarla ilişkili kolesterolün sentezi, yeniden şekillenmesi ve katabolizması için önemli bir rol oynamaktadır. HDL’nin ana protein bileşeni olan Apolipoprotein A-I (APOA1), yapısı ve işlevi için hayati öneme sahiptir; yapılan çalışmalar, insan APOA1 eksprese eden transgenik farelerde artan APOA1 ve fosfolipid seviyelerini göstermektedir.[7]Apolipoprotein C-III (APOC-III), karaciğerde sentezlenen ve trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olarak görev yapan önemli bir diğer aktördür.[6] Belirli bir allel olan GCKR P446L (rs1260326 ), APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilendirilmiş olup, bu düzenleyici protein üzerindeki genetik etkiyi vurgulamaktadır.[6] Lecithin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) gibi enzimler, lipid metabolizmasında, özellikle HDL partiküllerinin olgunlaşmasında ve kolesterolün esterifikasyonunda iyi bilinen bir role sahiptir.[4] LCAT’taki nadir genetik varyantların lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir.[4] Anjiyopoietin benzeri 4 (ANGPTL4), protein ürünü lipoprotein lipazı inhibe eden mekanistik bir aday gendir; lipoprotein lipaz, trigliseritlerin parçalanması için kritik bir enzimdir.[6] ANGPTL4’teki yaygın bir varyant olan rs2967605 , HDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, temel düzenleyici proteinlerdeki genetik varyasyonun HDL’yi nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[6]Kolesteril ester transfer proteini (CETP) ve lipoprotein lipaz (LPL) gibi diğer proteinler de HDL dahil olmak üzere farklı lipoprotein sınıfları arasında lipitlerin dinamik değişimi ve işlenmesinde merkezi bir rol oynamaktadır.[4]
Kolesterol Homeostazisinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Kolesterol Homeostazisinin Genetik Düzenlenmesi”Büyük HDL’daki kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere kolesterol homeostazisinin düzenlenmesi, çok sayıda gen ve bunların düzenleyici elementleri tarafından etkilenen karmaşık bir süreçtir. Birden fazla lokustaki yaygın varyantlar, lipid özelliklerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi yansıtarak poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.[6] Örneğin, hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), null farelerde yapılan çalışmaların değişmiş plazma kolesterol seviyelerini göstermesiyle birlikte, kolesterol metabolizmasında rol oynayan transkripsiyon faktörleridir.[6] Bu genleri insanlardaki HDL veya LDL kolesterol konsantrasyonlarına bağlayan kanıtlar mütevazı olsa da, spesifik bir HNF1AG319S varyantı plazma lipoprotein varyasyonu ile ilişkilendirilmiştir.[6] Kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı bir enzim olan HMG-CoA redüktaz (HMGCR) geni, başka bir kritik düzenleyici noktadır. HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği gösterilmiştir; bu da hücresel kolesterol homeostazisini ve plazma kolesterol seviyelerini etkiler.[3] HMGCR’deki varyantlar, pravastatin tedavisinin etkinliği ile de ilişkilendirilmiştir ve genetik düzenlenmesinin klinik önemini vurgulamaktadır.[8] MLXIPL gibi diğer genler, trigliserit sentez genlerinin promotorlarındaki motifleri aktive eden proteinleri kodlarken; MVK (mevalonat kinaz) ve MMAB (metilmalonik asidüri tip B proteini) ise sırasıyla kolesterol biyosentezi ve yıkımında rol oynar ve SREBP2 transkripsiyon faktörü tarafından düzenlenir.[4]
Lipid İşlenmesinde Hücresel Yollar ve Doku Etkileşimleri
Section titled “Lipid İşlenmesinde Hücresel Yollar ve Doku Etkileşimleri”Lipid metabolizması, çeşitli doku ve organlar arasında karmaşık hücresel yolları ve etkileşimleri içerir. Karaciğer, yalnızca APOC-III sentezlemede değil, aynı zamanda hepatik LDL işlenmesinde fonksiyonel olarak rol oynadığı gösterilen WNT/beta-katenin sinyal yolu gibi yollar aracılığıyla lipoproteinleri işlemede de merkezi bir rol oynar.[6] PSRC1(prolin/serin açısından zengin sarmal bobin 1) gibi, aynı zamanda DDA3 olarak da bilinen proteinler, bu sinyal yolu içinde mikrotübül ile ilişkili proteinlerdir vePSRC1, yetişkin beyinde ve fetal timusta bolca ifade edilir.[9] Makrofajlar, apoptoza uğramış hücreleri yutarak lipid homeostazına katkıda bulunur; bu süreç TIMD4 ve HAVCR1 (TIMD1) gibi fosfatidilserin reseptörleri tarafından kolaylaştırılır.[6] HAVCR1 geni, aynı zamanda TCF1 transkripsiyon faktörü için bir hedef olarak açıklanmıştır ve bu, hücresel fonksiyonunu genetik regülasyona bağlar.[6] Ayrıca, SORT1(Sortilin 1) ekspresyonu ilişkili varyantlardan etkilenebilen, lipoprotein lipazın endositozuna ve yıkımına aracılık ederek genel lipid seviyelerini etkileyen yakınlardaki bir gendir.[4] Bu birbirine bağlı hücresel fonksiyonlar ve dokuya özgü ekspresyonlar, kolesterol metabolizmasının dinamik süreçlerini ve büyük HDL partiküllerinin özelliklerini topluca düzenler.
Lipit Biyosentezi ve Katabolizmasının Düzenlenmesi
Section titled “Lipit Biyosentezi ve Katabolizmasının Düzenlenmesi”Büyük HDL partiküllerindeki kolesterol konsantrasyonu, lipit sentezi ve yıkımını yöneten temel metabolik yollarla karmaşık bir şekilde ilişkilidir. MVK tarafından kodlanan mevalonat kinaz gibi anahtar enzimler, kolesterol biyosentezindeki erken adımları katalize eder; bu süreç, SREBP2 gibi transkripsiyon faktörleri tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[10] Aksine, MMAB, kolesterol yıkımından sorumlu bir metabolik yolağa katılır ve düzenlenmesi de SREBP2 ile bağlantılıdır.[4] Hem HDL kolesterolü hem de trigliseritlerle ilişkili FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi, çeşitli lipitlerin ve lipoproteinlerin temel bileşenleri olan çoklu doymamış yağ asitlerinin biyosentezinde kritik bir rol oynar.[1] Ayrıca, anjiyopoietin benzeri proteinler, özellikle ANGPTL3 ve ANGPTL4, trigliserit seviyelerini etkileyerek ve lipoprotein lipaz aktivitesini inhibe ederek lipit metabolizmasının başlıca düzenleyicileri olarak görev yapar ve böylece lipoprotein montajı ve yeniden şekillenmesi için yağ asitlerinin kullanılabilirliğini etkiler.[4] Bu yollar aracılığıyla lipitlerin dinamik akışı, genel lipit homeostazını sürdürmek için kritik öneme sahiptir. Örneğin, MLXIPL, trigliserit sentezi genlerinin promotorlarındaki belirli motiflere bağlanan ve onları aktive eden bir proteini kodlayarak bu lipitlerin üretimini doğrudan etkiler.[4] Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT), lipit metabolizmasında iyi bilinen bir role sahip başka bir önemli enzimdir; HDL’deki kolesterolün esterleşmesini katalize ederek, periferik hücrelerden kolesterol çıkışı ve HDL partiküllerinin olgunlaşması için kritik bir adım sağlar.[4] Fosfolipit transfer proteini (PLTP), lipoproteinler arasında fosfolipitlerin ve kolesterol esterlerinin transferini kolaylaştırır, HDL boyutunu ve bileşimini etkiler; artan ekspresyonu ise daha yüksek prebeta-HDL seviyelerine yol açar.[1] Bu birbirine bağlı süreçler, nihayetinde büyük HDL’nin bileşimine ve miktarına katkıda bulunan lipitlerin kullanılabilirliğini ve işlenmesini topluca belirler.
Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar”Lipid metabolizmasının, büyük HDL oluşumu ve yeniden modellenmesi de dahil olmak üzere, hassas kontrolü, sofistike transkripsiyonel ve post-translasyonel düzenleyici mekanizmalara büyük ölçüde bağlıdır. SREBP2 gibi transkripsiyon faktörleri, MVK ve MMAB dahil olmak üzere kolesterol biyosentezinde rol oynayan genlerin düzenlenmesinde merkezi bir role sahiptir.[10] Benzer şekilde, HNF4A ve HNF1A gibi hepatosit nükleer faktörler, hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını sürdürmek için esastır; bunların düzensizliği, plazma kolesterol seviyelerinin değişmesine yol açar.[1] Bu transkripsiyon faktörleri, lipid işlenmesi için gerekli enzim ve proteinlerin uygun seviyelerini sağlayarak, karmaşık bir gen ekspresyonu ağını yönetir.
Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, post-translasyonel modifikasyonlar ve protein etkileşimleri de önemli bir etki gösterir. Örneğin, TRIB1 geni, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskadlarını kontrol ettiği bilinen insan tribbles ailesine ait bir proteini kodlar.[11] Bu kaskadlar, lipid metabolizmasında rol oynayan çeşitli enzimlerin ve transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini modüle edebilen hücre içi sinyal yollarıdır. Ayrıca, belirli genetik varyasyonlar, alternatif ekleme gibi mekanizmalarla protein fonksiyonunu etkileyebilir; HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) alternatif eklemesini etkileyerek hücresel kolesterol homeostazını ve plazma kolesterol seviyelerini etkilediği bilinmektedir.[3] Ek olarak, bir glikoziltransferazı kodlayan GALNT2, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilir, böylece fonksiyonlarını veya diğer hücresel bileşenler tarafından tanınmalarını değiştirebilir.[4]
Lipoproteinlerin Dinamik Yeniden Modellemesi ve Karşılıklı Dönüşümü
Section titled “Lipoproteinlerin Dinamik Yeniden Modellemesi ve Karşılıklı Dönüşümü”Büyük HDL’nin oluşumu ve işlevi, diğer lipoproteinlerle sürekli bir dinamik yeniden modelleme ve karşılıklı dönüşüm sürecini içerir. LCAT, bu süreçte kritik bir enzimdir; HDL partikülleri üzerindeki serbest kolesterolü esterleştirerek, kolesterolün HDL partikülünün yüzeyinden çekirdeğine hareketini sağlar ve olgunlaşmasını ve ters kolesterol taşınımı kapasitesini mümkün kılar.[4] LCATaktivitesindeki kusurlar, değişmiş lipid konsantrasyonları ve lipoprotein profilleri ile karakterize sendromlara yol açabilir.PLTP, özellikle fosfolipidler ve kolesterol esterleri olmak üzere, lipoproteinler arasında lipid transferini kolaylaştırarak HDL yeniden modellemesine daha fazla katkıda bulunur; bu da HDL partiküllerinin yapısal bütünlüğünü ve dinamik boyut değişikliklerini sürdürmek için hayati öneme sahiptir.[1] APOA1, APOA4 ve APOA5 dahil olmak üzere apolipoprotein ailesi, HDL’nin yapısal bütünlüğünde, metabolizmasında ve fonksiyonel özelliklerinde kritik bir rol oynar.[8] Örneğin, APOC3, trigliserit metabolizmasının önemli bir düzenleyicisidir ve bu gendeki bir null mutasyonun, uygun bir plazma lipid profili sağladığı ve kardiyoproteksiyon sunduğu gözlemlenmiştir.[12] Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, kolesterol eflüksü ve taşınımında yer alan, sistemik kolesterol seviyelerini etkileyen ve potansiyel olarak HDL için mevcut toplam kolesterol havuzunu etkileyen başka bir bileşendir.[1] Bu bileşenler topluca, HDL yolundaki lipidlerin verimli yüklenmesini, boşaltılmasını ve modifikasyonunu sağlayarak, lipid taşınımındaki çeşitli işlevlerine katkıda bulunur.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patogenezi”Büyük HDL’deki kolesterolün düzenlenmesi, tek başına bir süreç değil, kapsamlı yolak çapraz etkileşimi ve ağ etkileşimlerini içeren oldukça entegre bir sistemdir. Genom çapında ilişkilendirme ağ analizleri, lipid seviyeleriyle ilişkili genler arasında zenginleşmiş biyolojik yolakları tanımlamak için kullanılmış ve çeşitli genetik faktörler ile lipid metabolizması arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamıştır.[8] Örneğin, SREBP2 tarafından düzenlenen, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlayarak, görünüşte farklı yolakların mekanistik düzeyde nasıl birbirine bağlı olduğunu göstermektedir.[10] FADS1-FADS2-FADS3gen kümesinin hem HDL hem de trigliseritlerle gözlemlenen ilişkileri, bu çapraz etkileşimi daha da örneklendirmekte, yağ asidi ve lipoprotein metabolizması üzerinde ortak bir düzenleyici etki olduğunu göstermektedir.[1]Bu entegre yolaklardaki düzensizlik, hastalık patogenezine, özellikle de koroner arter hastalığına önemli ölçüde katkıda bulunabilir.ANGPTL4gibi genlerdeki genetik varyantlar, HDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, lipoprotein lipaz inhibisyonu üzerindeki etkileri sistemik lipid profillerini ve kardiyovasküler riski doğrudan etkiler.[1] Benzer şekilde, LCAT’taki varyasyonlar, lipid konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyerek dislipidemiye katkıda bulunabilir.[4] Bu yolak düzensizliklerini anlamak ve alternatif splicing yoluyla HMGCR’nin düzenlenmesi gibi temel terapötik hedefleri belirlemek, lipid homeostazını yeniden sağlamayı ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltmayı amaçlayan müdahaleler için yollar sunmaktadır.[3]
Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Değer
Section titled “Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Değer”HDL kolesterol seviyeleri, kardiyovasküler hastalık için kalıtsal risk faktörleri olarak yaygın şekilde kabul edilmektedir (.[1]). Özellikle, düşük HDL kolesterol seviyeleri, koroner kalp hastalığı için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilir (.[4]). Bir bireyin HDL kolesterol genetik profilini, yaş, vücut kitle indeksi ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleri ile birleştirmek, koroner kalp hastalığı risk sınıflandırmasının doğruluğunu artırabilir (.[13]). Bu birleşik yaklaşım, olumsuz kardiyovasküler sonuçlar açısından daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek için daha kapsamlı bir yöntem sunar ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine yön verebilir.
Genetik varyantlar HDL kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkiler; özellikle GALNT2 genindeki rs4846914 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) azalmış HDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir (.[1] ). Bu tür genetik belirteçlerin kolektif etkisi, bir bireyin dislipidemiye ve ilişkili durumlara yatkınlığına ilişkin incelikli bir anlayışa katkıda bulunur. HDL kolesterolün altında yatan genetik mimari poligeniktir; tanımlanan lokuslar özellik değişkenliğinin yaklaşık %6’sını toplu olarak açıklamakta olup, genetik risk skorlarının klinik ortamlarda prognostik doğruluğu artırma potansiyelini vurgulamaktadır (.[14] ).
Tanısal Fayda ve Terapötik Stratejiler
Section titled “Tanısal Fayda ve Terapötik Stratejiler”HDL kolesterol ölçümü, bir bireyin kardiyovasküler risk profilini değerlendirmek için kritik bir tanı aracı olarak hizmet eden lipid panel testinin temel bir bileşenidir (.[4]). Klinisyenler, bu seviyeleri tedavi kararlarını bilgilendirmek için kullanır; bu kararlar yaşam tarzı değişiklikleri önermeyi veya lipit düşürücü farmakoterapi reçete etmeyi içerebilir. HDL kolesterol seviyelerinin sürekli takibi, bu müdahalelerin etkinliğini değerlendirmeye yardımcı olur; ancak farmakolojik olarak HDL seviyelerini artırmanın doğrudan klinik faydası hala aktif bir araştırma alanıdır.
HDL kolesterol metabolizmasına dair genetik bilgiler, CETP, LCAT, LPL ve ABCA1 gibi genlerle olan ilişkiler de dahil olmak üzere, bu metabolizmanın düzenlenmesinde rol oynayan biyolojik yollar hakkında daha derin bir anlayış sunar (.[14] ). Rutin pratikte henüz standart olmasa da, bu genetik bilgi kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletme potansiyeli taşımaktadır; belirli lipit modifiye edici ajanlara benzersiz şekilde yanıt verebilecek veya genetik yatkınlıklarına bağlı olarak erken, hedefe yönelik önleyici tedbirlerden fayda görebilecek bireyleri potansiyel olarak belirleyebilir.
Komorbiditeler ve Genetik İlişkilendirmeler
Section titled “Komorbiditeler ve Genetik İlişkilendirmeler”HDL kolesterol seviyeleri, daha geniş bir metabolik durum yelpazesiyle sıklıkla iç içedir. Örneğin, GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi belirli genetik varyantlar, trigliserit katabolizmasının bilinen bir inhibitörü olan APOC-III’ın artan konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiş olup, lipid metabolik yolları içindeki karmaşık bağlantıları göstermektedir (.[6] ). Bu durum, HDL kolesterolündeki sapmaların izole bulgular olmayabileceğini, aksine daha yaygın metabolik disregülasyonun göstergeleri olduğunu ve bu nedenle hasta değerlendirmesi ve yönetimine bütünsel bir yaklaşımı gerektirdiğini düşündürmektedir.
ABCA1, APOA1-APOC3-APOA4-APOA4-APOA5, CETP, LIPC, LIPG, LPL ve GALNT2’ye yakın olanlar da dahil olmak üzere birden fazla genetik lokus, HDL kolesterol konsantrasyonları ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir (.[1] ). Ek olarak, NR1H3 yakınındaki kromozom 11 üzerinde ve kromozom 17 üzerinde yeni ilişkilendirmeler tanımlanmıştır (.[14] ). Bu kapsamlı genetik ilişkilendirmeler, HDL kolesterol regülasyonunun karmaşık poligenik yapısını ve tip 2 diyabet veya değişmiş beta-hücre fonksiyonu gibi örtüşen fenotiplerdeki potansiyel rolünü vurgulamaktadır; zira lipid metabolizmasını etkileyen genler genellikle daha geniş fizyolojik etkilere sahiptir.
References
Section titled “References”[1] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 182-9.
[2] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.” Nat Genet, vol. 40, no. 1, 2008, pp. 190-195.
[3] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Caucasians associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-85.
[4] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[5] Spirin, V., et al. “Common single-nucleotide polymorphisms act in concert to affect plasma levels of high-density lipoprotein cholesterol.” Am. J. Hum. Genet., vol. 81, no. 6, 2007, pp. 1298-1303.
[6] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[7] Jiang, X., et al. “Increased prebeta-high density lipoprotein, apolipoprotein AI, and phospholipid in mice expressing the human phospholipid transfer protein and human apolipoprotein AI transgenes.”J. Biol. Chem., N.D.
[8] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 183-188.
[9] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[10] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[11] Kiss-Toth, E., et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703–42708.
[12] Pollin, T. I., et al. “A genome-wide scan of serum lipid levels in the Old Order Amish.” Atherosclerosis, vol. 173, no. 1, 2004, pp. 89-96.
[13] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 12, 2009, pp. 47-55.
[14] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.