Şilomikronlarda ve Aşırı Büyük VLDL'de Kolesterol
Kolesterol, hayati bir lipid molekülü olarak, vücut boyunca çeşitli lipoprotein partikülleri içinde taşınır. Bunlar arasında, şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), diyetle alınan ve endojen olarak sentezlenen trigliserit ve kolesterolün taşınmasında önemli roller oynar. Şilomikronlar, yemek sonrası bağırsaklarda oluşur ve başta kolesterol olmak üzere diyet yağlarını dokulara taşır. Aşırı büyük VLDL ise, öte yandan, karaciğerde sentezlenir ve trigliseritleri ve kolesterolü periferik dokulara taşır. Trigliseritlerinin çoğunu bıraktıktan sonra, bu partiküller kalıntı lipoproteinler olarak bilinen, kolesterol açısından zengin kalıntılar haline gelir ve sonunda karaciğer tarafından alınır. Bu spesifik lipoproteinler içindeki kolesterol seviyelerini etkileyen genetik ve biyolojik faktörleri anlamak, bunların insan sağlığı üzerindeki etkilerini çözmek için esastır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Şilomikronların ve VLDL’ın, kolesterol içerikleri de dahil olmak üzere metabolizması, çok sayıda gen ve proteinin dahil olduğu karmaşık bir süreçtir. Bu sürecin anahtarı, şilomikronlardaki ve VLDL’daki trigliseritleri hidrolize ederek doku alımı için yağ asitleri salgılayan bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL)‘dır. LPL genindeki genetik varyantların trigliserit düzeylerini etkilediği gösterilmiştir.[1] Diğer genler ve varyantları da bu lipoproteinlerdeki kolesterol ve trigliserit düzeylerini önemli ölçüde etkilemektedir. Örneğin, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesi trigliserit konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Özellikle, APOC-III trigliserit katabolizmasının bir inhibitörüdür ve GCKR P446L alleli, APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[2] ANGPTL4geni, mutasyona uğradığında, lipoprotein lipazı inhibe ederek trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin temizlenmesini etkileyebilir.[2] TRIB1 yakınındaki varyantlar ayrıca daha düşük trigliseritler, daha düşük LDL kolesterol ve daha yüksek HDL kolesterol ile ilişkilendirilmiştir.[3]Bu genetik faktörler, şilomikronların ve VLDL’ın oluşumunu, yıkımını ve temizlenmesini topluca etkileyerek, özellikle kalıntı formlarında taşıdıkları kolesterol miktarını etkiler. Çalışmalar, kalıntı lipoprotein kolesterolü ve trigliseritleri de dahil olmak üzere özelleşmiş lipid fenotipleri için daha güçlü sinyaller tanımlamış, belirli mekanistik hipotezleri düşündürmektedir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Şilomikronlar ve aşırı büyük VLDL içinde taşınan kolesterolün anormal seviyeleri, özellikle kalıntı formları, çeşitli sağlık durumlarıyla ilişkileri nedeniyle klinik olarak önemlidir. Bu kalıntı lipoproteinlerin yüksek seviyeleri, sağlıksız lipid profilleriyle karakterize bir durum olan dislipideminin bir bileşenidir.[2]Dislipidemi ise, koroner arter hastalığı (CAD) için önemli bir risk faktörüdür.[1]Bu lipoproteinlerin konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlar, bu nedenle bir bireyin kardiyovasküler hastalıklara yatkınlığına katkıda bulunabilir. Spesifik genetik temelinin anlaşılması, poligenik dislipidemisi olan bireyler için daha iyi risk değerlendirmesine ve potansiyel olarak hedefe yönelik tedavi stratejilerine olanak tanır.[2]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, çoğunlukla dislipidemi kaynaklı olup, her yıl milyonlarca ölüme yol açarak önemli bir küresel sağlık yükü oluşturmaktadır. Şilomikronlardaki ve aşırı büyük VLDL’deki kolesterolü etkileyen genetik faktörleri belirlemek, halk sağlığı stratejilerini iyileştirmeye yol açabileceği için sosyal açıdan önemlidir. Genetik bilgiler, yüksek risk altındaki bireylerin erken teşhis edilmesine yardımcı olarak, proaktif yaşam tarzı müdahalelerini veya kişiselleştirilmiş tıbbi tedavileri mümkün kılabilir. Bu bilgi, metabolik yolların daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak, kalp hastalığıyla daha etkili mücadele etmek için yeni tanı araçlarının ve farmasötik hedeflerin geliştirilmesini teşvik etmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Çalışmalar, büyük meta-analiz kohortlarını kullanmalarına rağmen, şilomikronlardaki ve aşırı büyük VLDL’daki kolesterole genetik katkıların kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını etkileyebilecek istatistiksel ve metodolojik kısıtlamalarla karşı karşıya kaldı. Genel örneklem büyüklükleri Aşama 1’de 19.840, replikasyon kohortlarında ise 20.623 bireye ulaşmasına rağmen,[2] gen keşfi için geliştirilmiş istatistiksel güçle yeni dizi varyantlarını tanımlamak amacıyla daha da büyük örneklemlere olan ihtiyaç kabul edildi.[2] Ayrıca, cinsiyete özgü etkiler veya nadir genotiplere odaklananlar gibi belirli alt analizler, sıklıkla azalmış istatistiksel güç sergiledi ve benzer etki büyüklüklerine rağmen daha az anlamlı P-değerlerine yol açtı.[4] Bu durum, özellikle daha az yaygın varyantlar veya ince etkilere sahip olanlar için bazı gerçek ilişkilendirmelerin, mevcut güç sınırlamaları nedeniyle gözden kaçırılmış veya anlamsız kabul edilmiş olabileceğini ve eksik bir genetik tabloya katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Replikasyon çabaları, birçok sinyal için başarılı olmakla birlikte, bazen belirli lokuslar için sınırda veya tutarsız sonuçlar verdi; bu durum, ilk keşif aşamalarında potansiyel etki büyüklüğü enflasyonunu veya farklı kohortlarda tam tekrarlanabilirlik sorunlarını vurgulamaktadır. Örneğin, PSRC1 ve CELSR2 yakınındaki rs599839 adresindeki LDL kolesterol için bir ilişkilendirme sinyali, ilk meta-analizlerde güçlü kanıt gösterdi ancak bir replikasyon kohortunda yalnızca sınırda anlamlılık sergiledi.[5] Bu tür tutarsızlıklar, poligenik özelliklerin karmaşıklığını ve tüm genetik ilişkilendirmeleri tutarlı bir şekilde tekrarlamadaki zorlukları vurgulamaktadır; özellikle de şilomikronların ve çok büyük VLDL’nin spesifik kolesterol içeriği dikkate alındığında, ki bunlar genellikle doğrudan niceliksel ölçüm yerine daha geniş trigliserit ölçümlerinden çıkarılmaktadır.
Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik”Fenotipik tanım ve ölçüm yaklaşımlarından, özellikle ‘şilomikronlarda ve aşırı büyük VLDL’deki kolesterol’ özel özelliği açısından önemli bir sınırlama doğmaktadır. Çalışmalar LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliseritleri kapsamlı bir şekilde analiz etmiş olsa da, kolesterolün özellikle şilomikronlar ve aşırı büyük VLDL partikülleri içindeki doğrudan ve kesin ölçümü tutarlı bir şekilde birincil fenotip olmamıştır.[2] Bunun yerine, özellikle yüksek trigliserit seviyelerinde sınırlamaları olduğu bilinen Friedewald formülü kullanılarak hesaplanan LDL kolesterol ve log-dönüştürülmüş trigliserit konsantrasyonları yaygın olarak vekil ölçütler olarak kullanılmıştır.[3] Dolaylı ölçütlere olan bu bağımlılık, bu çok büyük, trigliseritten zengin lipoproteinlerin kolesterol içeriğini özel olarak etkileyen genetik varyantları belirleme hassasiyetini azaltabilir ve değişkenlik yaratabilir, böylece daha incelikli genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir.
Ayrıca, bulguların genellenebilirliği, çoğu kohortta Avrupa kökenli bireylere ağırlıklı olarak odaklanılmasıyla esas olarak kısıtlanmaktadır.[2] Bazı çalışmalar Mikronezyalılar gibi farklı kökenlerden popülasyonları dahil etmiş ve bağlantı dengesizliği modellerini araştırmış olsa da,[6] keşif ve replikasyon çabalarının büyük çoğunluğu Avrupa kökenli popülasyonlarda yoğunlaşmıştır. Bu geniş atasal çeşitlilik eksikliği, genetik mimari, allel frekansları ve gen-çevre etkileşimlerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik gruplara tanımlanan genetik lokusların ve etki büyüklüklerinin doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar, bu nedenle farklı popülasyonlarda daha fazla araştırmayı gerekli kılmaktadır.
Açıklanamayan Kalıtım ve Çevresel Karmaşıklık
Section titled “Açıklanamayan Kalıtım ve Çevresel Karmaşıklık”Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, şilomikronlardaki ve çok büyük VLDL’daki kolesterol ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, lipit özelliklerinin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Örneğin, bir çalışmada ilişkili lokusların kolektif kümesi, metabolik özelliklerdeki toplam değişkenliğin yalnızca yaklaşık %6’sını açıkladı.[4] Bu durum, önemli bir “eksik kalıtım” boşluğunu işaret etmektedir. Bu durum, potansiyel olarak daha nadir varyantları, yapısal varyasyonları veya karmaşık epistatik etkileşimleri içeren birçok genetik faktörün henüz keşfedilmeyi beklediğini veya genetik olmayan faktörlerin şu anda hesaba katılandan daha büyük bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Çalışmalar öncelikli olarak yaş, cinsiyet ve soy kökeni ana bileşenleri gibi temel demografik kovaryatları için ayarlandı.[2]Ancak, diyet modelleri, fiziksel aktivite düzeyleri ve spesifik ilaç kullanımı (genel lipit düşürücü tedavi dışlamalarının ötesinde) gibi detaylı çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri, tüm kohortlarda tutarlı veya kapsamlı bir şekilde modellenmedi. Bu ölçülmemiş veya eksik hesaba katılan çevresel karıştırıcı faktörlerin etkisi, genetik etkileri modüle edebilir, artık değişkenliğe katkıda bulunabilir ve genetik varyantların şilomikronlardaki ve aşırı büyük VLDL’deki kolesterol seviyelerini gerçek dünya bağlamlarında nasıl gerçekten etkilediğine dair tam yorumlamayı sınırlayabilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, lipid metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynamakta; şilomikronlar ve aşırı büyük çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içindeki kolesterol seviyelerini etkileyerek kardiyovasküler riskin ana faktörlerini oluşturmaktadır. Lipoprotein lipazı kodlayanLPL geni, şilomikronlarda ve VLDL’deki trigliseritlerin parçalanmasında merkezi bir role sahip olup, yağ asitlerinin dokular tarafından alınmasını sağlar. Belirli rs117026536 varyantı doğrudan detaylandırılmamış olsa da, LPL’deki diğer varyantlar, bazı allellerin seviyeleri artırmasıyla trigliserit konsantrasyonları ve HDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, lipoprotein profilleri üzerindeki geniş etkisini göstermektedir.[1]Benzer şekilde, glukokinaz düzenleyici proteini kodlayanGCKR geni, karaciğerdeki glukoz ve lipid metabolizmasını etkiler. GCKR’deki rs1260326 varyantı, T allelinin belirgin bir artışa yol açmasıyla yüksek trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilidir ve ayrıca trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan APOC-III seviyelerini de etkiler.[1] APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 gen kümesi yakınında yer alan rs964184 varyantı, ayrıca artmış trigliserit konsantrasyonlarıyla önemli ölçüde ilişkilidir ve bu bölgenin şilomikronlar ve VLDL gibi trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin işlenmesi ve temizlenmesindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[1] Apolipoproteinler, lipoproteinlerin yapısı, stabilitesi ve metabolizması için temeldir. rs1065853 çevresindeki bölgeyi içeren APOE-APOC1 gen kümesi, şilomikronların ve VLDL kalıntılarının birleşimi, salgılanması ve karaciğer tarafından reseptör aracılı alımı için hayati öneme sahiptir. Bu kümedeki rs4420638 gibi varyantlar, yüksek LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve genel lipoprotein metabolizması ile aterojenik partiküllerin temizlenmesi üzerindeki etkilerini yansıtmaktadır.[1] APOB, şilomikronların, VLDL’nin, ara yoğunluklu lipoproteinlerin (IDL) ve LDL’nin birincil yapısal proteini olan apolipoprotein B’yi kodlar.rs515135 gibi diğer APOB varyantlarıyla birlikte rs676210 varyantı, belirli allellerin seviyeleri artırmasıyla LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkiler ve hem LDL kolesterol hem de trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir, bu da bu lipid taşıyan partiküllerin sayısı ve boyutu üzerindeki geniş etkisini göstermektedir.[1] Bu apolipoproteinler, diyetle alınan ve endojen olarak sentezlenen yağların taşınmasını ve kaderini düzenlemek için çok önemlidir, şilomikronlar ve VLDL’deki kolesterol yükünü doğrudan etkilemektedir.
Diğer genler, belirli lipoproteinlerin sentezi ve parçalanması dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla lipid homeostazını düzenler. LPAgeni, apolipoprotein B’ye bağlandığında lipoprotein(a) oluşturan apolipoprotein(a) üretir ve kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunur. Belirlirs10455872 ve rs73596816 varyantları sunulan bağlamda açıkça detaylandırılmamış olsa da, diğer LPAkodlama varyantlarının lipoprotein(a) seviyeleri ve LDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu ve bu lipoproteinlerin aterojenik potansiyelini etkilediği bilinmektedir.[3] LPAL2, sıklıkla LPAyakınında bulunan bir gendir ve lipoprotein(a) metabolizması üzerinde ilişkili işlevlere veya düzenleyici etkilere sahip olabilir, ancakrs117733303 ’un şilomikron ve VLDL kolesterolü üzerindeki doğrudan etkisi devam eden bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir. Ayrıca, rs34060476 ’un bulunduğu MLXIPL gibi transkripsiyonel düzenleyiciler, karaciğerdeki lipid sentezini kontrol etmek için önemlidir. MLXIPL yakınındaki varyantlar, hem trigliserit hem de HDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiş olup, lipid üretiminin ve temizlenmesinin genel dengesinde bir rol oynadığını düşündürmektedir.[2] rs28601761 ile temsil edilen TRIB1AL geni veya TRIB1, hepatik lipid metabolizmasında rol oynar; TRIB1 yakınındaki varyantlar daha düşük trigliseritler, daha düşük LDL kolesterol ve daha yüksek HDL kolesterol ile ilişkiler göstermektedir.[1] Son olarak, DOCK7 ve varyantı rs11207997 ’nin şilomikron ve VLDL metabolizmasındaki kesin rolü hala aydınlatılmakta olsa da, bu ailedeki genler genellikle metabolik süreçleri dolaylı olarak etkileyebilen hücre sinyal yollarında yer alır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Şilomikronların ve Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinlerin (VLDL) Karakterizasyonu
Section titled “Şilomikronların ve Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteinlerin (VLDL) Karakterizasyonu”Şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), kan dolaşımında lipid taşınması için hayati öneme sahip, trigliseritten zengin lipoproteinlerin farklı sınıflarıdır. Şilomikronlar, diyetle alınan trigliseritleri ve kolesterolü öncelikli olarak bağırsaklardan periferik dokulara taşırken, VLDL endojen olarak sentezlenen trigliseritleri ve kolesterolü karaciğerden bu dokulara taşır. Bu partiküllerin içindeki kolesterol içeriği, özellikle “aşırı büyük VLDL” içinde, dolaşımdaki kolesterolün önemli bir bileşenini temsil eder ve LDL veya HDL partikülleri tarafından taşınandan farklıdır.[2]Bu büyük, trigliseritten zengin lipoproteinlerle ilişkili yüksek kolesterol seviyeleri, genel aterojenik lipid yüküne katkıda bulundukları ve artmış kardiyovasküler hastalık riskiyle ilişkili oldukları için klinik olarak anlamlıdır. “Kalıntı lipoprotein kolesterolü” terimi, kısmen metabolize olmuş şilomikronların ve VLDL’nin kolesterol içeriğini tanımlamak için özel olarak kullanılır ve bunların pro-aterojenik potansiyelini vurgular.[1]
Dislipidemi ve Lipid Profillerinin Sınıflandırılması
Section titled “Dislipidemi ve Lipid Profillerinin Sınıflandırılması”Anormal lipid seviyeleri için geniş bir sınıflandırma olan dislipidemi, sıklıkla hipertrigliseridemi ile karakterize karmaşık bir lipid profilinin parçası olarak şilomikronlarda ve VLDL’de yüksek kolesterolü kapsar. Bu durum, spesifik lipoprotein konsantrasyonlarına göre kategorize edilir ve birden fazla genetik varyantın topluca lipid seviyelerini etkilediği poligenik dislipidemi gibi alt tiplere ayrılabilir.[2]Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) gibi klinik kılavuzlar, dislipideminin şiddetini sınıflandırmaya yardımcı olan çeşitli lipid fenotipleri için normal aralıklar belirler. Örneğin, 149 mg/dl’yi aşan trigliserid seviyeleri yüksek kabul edilir ve şilomikronlar ile VLDL tarafından taşınan kolesterolde potansiyel bir artışı gösterir.[7] Operasyonel olarak, dislipidemi, 6,5 mmol/L’ye (yaklaşık 251 mg/dl) eşit veya daha yüksek toplam kolesterol seviyeleri ile tanımlanabilir.[8]
Lipit Özellikleri İçin Ölçüm ve Operasyonel Kriterler
Section titled “Lipit Özellikleri İçin Ölçüm ve Operasyonel Kriterler”Şilomikronlar ve VLDL içindeki kolesterolün nicelendirilmesi, bu lipoproteinlerin ağırlıklı olarak trigliserit açısından zengin partiküller olması nedeniyle tipik olarak trigliserit ölçümlerinden çıkarılır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi araştırma ortamlarında, lipit konsantrasyonları genellikle yaş, yaşın karesi, cinsiyet ve popülasyon alt yapısı gibi karıştırıcı faktörler için, soy bilgisi veren temel bileşenler kullanılarak analiz için “cinsiyete özgü kalıntı lipoprotein konsantrasyonları” türetmek üzere hassas bir şekilde ayarlanır.[2] Lipit özelliklerinin ölçümü için operasyonel tanımlar, doğru değerlendirme sağlamak amacıyla sıklıkla açlık kan örneklerini şart koşar; temel genetik etkileri izole etmek için lipit düşürücü tedavi alan bireyler tipik olarak çalışmalardan hariç tutulur.[2] LDL kolesterol ayrı bir ölçüm olsa da, Friedewald formülü gibi formüller kullanılarak yaygın olarak hesaplanır; ancak trigliserit seviyeleri 400 mg/dl’yi aştığında, bu formül yüksek şilomikron ve VLDL içeriği nedeniyle daha az doğru hale geldiği için doğrudan ölçüm tercih edilir.[3]
Terminoloji ve İlgili Biyobelirteçler
Section titled “Terminoloji ve İlgili Biyobelirteçler”Temel terminoloji, “şilomikron kolesterolü” ve “VLDL kolesterolü” terimlerini kapsar; bunlar, söz konusu lipoprotein sınıfları içinde taşınan kolesterol içeriğini özel olarak ifade eder.VLDL-kolesterol (VLDL-C), belirli popülasyonlarda ortalama değerleri 29,5 mg/dl (±20,3) civarında gözlemlenen standart bir klinik ölçümdür.[7] Bu lipoproteinlerin metabolizmasının merkezinde yer alan ilgili kavramlar arasında trigliseritler (bunların birincil lipid bileşeni) ve yapıları ile katabolizmalarında kritik roller oynayan APOA-I, APOB, APOC-III ve APOE gibi apolipoproteinler bulunmaktadır.[2] GCKR P446L alleli (rs1260326 ) gibi genetik biyobelirteçler, trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olan APOC-III’ün artmış konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir; bu da dolaylı olarak bu büyük, trigliserit açısından zengin lipoproteinlerde taşınan kolesterol seviyelerini etkiler.[2] Bu ilişkilendirmeler, lipid profillerindeki varyasyonların temelindeki karmaşık genetik mimariye ve bunların klinik çıkarımlarına dair anlayış sağlar.[1]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Şilomikronlar ve aşırı büyük çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) içinde taşınan kolesterol seviyeleri, bir bireyin genel lipid profilinin kritik bileşenleri olup, kardiyovasküler sağlık için önemli etkilere sahiptir. Bu lipid partikülleri, başlıca trigliseritleri vücut boyunca taşımaktan sorumludur, ancak aynı zamanda kolesterol de taşır. Bunların üretimini, metabolizmasını ve temizlenmesini düzenleyen moleküler, hücresel ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini anlamak, dislipideminin altında yatan mekanizmaları ve ilişkili hastalık risklerini aydınlatmak için hayati öneme sahiptir. Çalışmalar, bu lipid özelliklerindeki varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini, bunun da bir bireyin lipid konsantrasyonlarını etkilemede genetik yapının önemini vurguladığını göstermektedir.[1]
Lipoprotein Metabolizması ve Regülasyonu
Section titled “Lipoprotein Metabolizması ve Regülasyonu”Lipoprotein metabolizması, lipidlerin sentezini, taşınmasını ve katabolizmasını düzenleyen çeşitli kritik proteinleri ve enzimleri içeren karmaşık bir ağdır. Bağırsakta oluşan şilomikronlar ve karaciğerde sentezlenen VLDL, sırasıyla diyetle alınan ve endojen olarak sentezlenen yağları taşımaktan sorumlu, trigliseritten zengin lipoproteinlerdir.APOA-I, APOB, APOC-III ve APOE gibi ana apolipoproteinler, bu lipoproteinlerin yapısal ve fonksiyonel bileşenleridir ve enzimler ve reseptörlerle etkileşimlerini belirler.[2] Örneğin, APOC-III, trigliserit katabolizmasının ana bir inhibitörüdür, başlıca karaciğerde sentezlenir ve konsantrasyonunun artması, trigliserit seviyelerinin yükselmesine yol açabilir.[2] Tersine, insan APOC3’teki bir null mutasyonun, uygun bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gözlemlenmiştir.[9]Şilomikronlar ve VLDL içindeki trigliseritlerin yıkımı, trigliseritleri doku alımı için yağ asitlerine hidrolize eden bir enzim olan lipoprotein lipaz (LPL) tarafından büyük ölçüde aracılık edilir.[1] LPL’nin aktivitesi, LPL aktivitesini inhibe ettiği bilinen ANGPTL4 gibi anjiyopoietin benzeri proteinler de dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[2] GCKR gibi genlerdeki genetik varyantlar, trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir; GCKR P446L alleli (rs1260326 ) özellikle APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla bağlantılıdır ve bu düzenleyici yolların birbirine bağlılığını daha da vurgulamaktadır.[2] Ayrıca, MLXIPL, trigliserit sentezi genlerinin promotorlarındaki spesifik motiflere bağlanan ve onları aktive eden, bu lipid partiküllerinin üretimini doğrudan etkileyen bir protein kodlar.[1]
Kolesterol Sentezi ve Hücresel İşleme
Section titled “Kolesterol Sentezi ve Hücresel İşleme”Kolesterolün sentezi ve alımı dahil olmak üzere hücresel olarak işlenmesi, lipid homeostazının sürdürülmesi için temeldir. HMG-CoA redüktaz enzimi, HMGCR tarafından kodlanır ve kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı bir adımı katalize eder.[1] HMGCR’deki genetik varyantlar, ekzon 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir ve böylece kolesterol üretiminin verimliliğini etkileyebilir.[6] Başka bir enzim olan mevalonat kinaz, MVK tarafından kodlanır ve kolesterol biyosentezinde erken bir adımı katalize eder; MVK ise kolesterol yıkımına katılan MMAB ile birlikte transkripsiyon faktörü SREBP2 tarafından düzenlenir.[1] Bu durum, hücrelerde kolesterolün hem sentezini hem de yıkımını kontrol eden koordineli bir düzenleyici ağı vurgulamaktadır.
Lipoproteinlerin hücresel alımı ve yıkımı da kolesterol yönetimi için kritik öneme sahiptir. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) ve apolipoprotein B (APOB) genleri, kolesterol taşıyan lipoproteinlerin endositozunda önemli roller oynar.[1] Bu iyi bilinen yolların ötesinde, CELSR2-PSRC1-SORT1lokusu LDL kolesterolü etkilediği belirlenmiştir; varyantlar, lipoprotein lipazın endositozu ve yıkımına aracılık eden bir gen olanSORT1’in ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyebilir.[1] PSRC1 geni (DDA3 olarak da bilinir), karaciğerdeki LDL işlenmesinde işlevsel olarak rol oynayan bir yolak olan WNT/beta-katenin sinyal yolunda yer alan mikrotübül ilişkili bir proteindir.[5] Bu durum, lipid metabolizmasını etkileyen daha geniş bir hücresel sinyal bağlamını işaret etmektedir.
Lipid Profillerinin Genetik Belirleyicileri
Section titled “Lipid Profillerinin Genetik Belirleyicileri”Genetik mekanizmalar, çok sayıda gen fonksiyonu ve düzenleyici elementin şilomikron ve VLDL kolesterol seviyelerinde gözlenen varyasyona katkıda bulunmasıyla, bireysel lipid profillerinin şekillenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. LDLR, APOB ve APOE gibi genlerdeki yaygın varyantlar, LDL kolesterol konsantrasyonları ve koroner kalp hastalığına yatkınlık ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Özellikle APOE geni, lipid seviyelerini etkileyen yaygın varyantlara sahipken, LDLR ve APOB’deki nadir varyantlar etkileriyle dikkat çekicidir.[1] Bunların ötesinde, CELSR2-PSRC1-SORT1 yakınındaki genetik lokus, rs599839 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili olmasıyla, LDL kolesterol üzerindeki etkisiyle özellikle dikkat çekicidir.[1] Diğer genetik lokuslar da dislipideminin poligenik doğasına katkıda bulunmaktadır. Örneğin, transkripsiyon faktörü MAFB, LDL kolesterol ile ilişkili bir lokusun (20q12) yakınında bulunur ve LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği bilinmektedir.[2] Başka bir lokusta (5q23), TIMD4 ve HAVCR1 (TIMD1 olarak da bilinir) genleri, apoptotik hücrelerin yutulmasını kolaylaştıran makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak tanımlanmıştır; HAVCR1 ise transkripsiyon faktörü TCF1 için bir hedeftir.[2] Bu bulgular, immün hücre fonksiyonu ve transkripsiyonel düzenleme ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli genetik mekanizmaların sistemik lipid homeostazını dolaylı veya doğrudan etkileyebileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, LPA’daki rs3798220 gibi SNP’ler, hem LDL kolesterol hem de lipoprotein(a) seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir.[2]
Sistemik Lipid Disregülasyonu ve Hastalık
Section titled “Sistemik Lipid Disregülasyonu ve Hastalık”Lipid homeostazisindeki bozulmalar, şilomikronlarda ve VLDL’daki anormal kolesterol seviyeleri dahil olmak üzere, dislipideminin patofizyolojisinde merkezi bir rol oynar ve kardiyovasküler hastalık riskini artırır. Örneğin, yüksek LDL kolesterol konsantrasyonları, koroner kalp hastalığı için köklü bir risk faktörüdür.[1]Dislipideminin poligenik yapısı, her biri mütevazı bir etkiye sahip olan birden fazla genetik varyantın, bir bireyin genel lipid profiline ve hastalık duyarlılığına toplu olarak katkıda bulunduğu anlamına gelir.[2]Bu karmaşık genetik mimarileri anlamak, lipid seviyeleri üzerindeki genetik etki ile koroner kalp hastalığı arasında biyolojik bir bağlantı sağlar.[5] Kolesterol transportu üzerindeki doğrudan etkilerin ötesinde, lipoproteinlerin modifikasyonu gibi diğer süreçler işlevlerini ve patojenitelerini etkileyebilir. Örneğin, GALNT2 yaygın olarak eksprese edilen bir glikoziltransferazı kodlar ve bu, potansiyel olarak bir lipoproteini veya reseptörü modifiye ederek biyolojik aktivitesini değiştirebilir ve disregülasyona katkıda bulunabilir.[1] Lipid dengesizliklerinin sistemik sonuçları geniş kapsamlıdır; organa özgü işlevleri etkiler, özellikle APOC-III’ü sentezlemede ve LDL’yi işlemede merkezi bir rol oynayan karaciğerde.[2] Bu moleküler ve genetik varyasyonların kümülatif etkisi, lipidle ilişkili sağlık sonuçlarının karmaşık biyolojik temellerinin altını çizmektedir.
Lipoprotein Montajı, Salgılanması ve Katabolizması
Section titled “Lipoprotein Montajı, Salgılanması ve Katabolizması”Lipid taşınmasının karmaşık süreci, şilomikronlar ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL) gibi trigliseritten zengin lipoproteinlerin montajı ve salgılanmasıyla başlar. MLXIPL gibi genler, trigliserit sentezinde rol alan genlerin promotor bölgelerindeki spesifik motiflere bağlanarak ve onları aktive ederek rol oynar, bu da bu parçacıkların lipid içeriğini doğrudan etkiler.[10] Eş zamanlı olarak, anjiyopoietin benzeri proteinler, özellikle ANGPTL3, genel lipid metabolizmasının başlıca düzenleyicileri olarak işlev görür ve ANGPTL4, dolaşımdaki şilomikronlar ve VLDL’den trigliseritlerin hidrolizi ve temizlenmesi için kritik bir enzim olan lipoprotein lipazın bir inhibitörü olarak görev yapar.[1] APOC3 proteini, varlığının azalmış bir VLDL fraksiyonel katabolik hızı ile ilişkili olması, yani VLDL’nin kan dolaşımından daha yavaş uzaklaştırılması anlamına gelmesi nedeniyle bu katabolik süreci ayrıca modüle eder.[9]Lipoproteinlerin katabolizmasında diğer bir kilit oyuncu, lipoprotein lipazın endositozuna ve ardından gelen bozulmasına aracılık eden, böylece trigliseritten zengin parçacıkların temizlenmesini dolaylı olarak etkileyenSORT1’dir.[1] CELSR2-PSRC1-SORT1 lokusunun yakınındaki rs599839 gibi genetik varyasyonlar, potansiyel olarak SORT1ekspresyonunu etkileyerek ve dolayısıyla lipoprotein lipaz aktivitesini etkileyerek artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiştir.[1] Ayrıca, yaygın olarak eksprese edilen bir glikoziltransferazı kodlayan GALNT2, lipoproteinleri veya reseptörlerini potansiyel olarak modifiye edebilir ve lipoprotein metabolizmasına translasyon sonrası bir düzenleyici katman getirebilir.[1]
Kolesterol Biyosentezi ve Hepatik Homeostaz
Section titled “Kolesterol Biyosentezi ve Hepatik Homeostaz”Hücresel kolesterol seviyeleri, biyosentez, alım ve yıkımın dengesi aracılığıyla sıkı bir şekilde kontrol edilir ve bu metabolik yolları birkaç anahtar enzim yönetir. MVK (mevalonat kinaz), kolesterol biyosentezi yolunda erken, kritik bir adımı katalize ederek öncü olarak mevalonat üretir.[1] Buna karşılık, MMAB, kolesterol yıkımından sorumlu bir metabolik yolda yer alan bir proteini kodlayarak, hücre içindeki sterol dengesini korumaya yönelik koordineli çabayı vurgular.[1] Hem MVK hem de MMAB, hücresel sterol seviyelerini algılamada ve buna göre gen ekspresyonunu ayarlamada merkezi bir rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olan SREBP2’nin düzenleyici kontrolü altındadır.[1] Kolesterol sentezindeki hız kısıtlayıcı enzim olan ve HMGCR tarafından kodlanan HMG-CoA redüktaz, farmakolojik müdahale için birincil bir hedeftir ve karmaşık düzenlemeye tabidir.[6] HMGCR’deki yaygın genetik varyantların (SNP’ler) ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkilediği bulunmuştur; bu durum enzimin aktivitesini veya stabilitesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[6] Sentezin ötesinde, hepatik kolesterol taşınımı da hayati öneme sahiptir; ABCG8 geni, insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanan bir kolesterol taşıyıcısını kodlayarak, kolesterol çözünürlüğünü ve atılımını sürdürmedeki rolünü göstermektedir.[2]
Transkripsiyonel ve Reseptör Aracılı Düzenleme
Section titled “Transkripsiyonel ve Reseptör Aracılı Düzenleme”Kolesterol ve lipoprotein metabolizmasının düzenlenmesi, hücresel alımı ve sinyalizasyonu yöneten karmaşık transkripsiyonel kontrol ve spesifik reseptör-ligand etkileşimlerini içerir.HNF4A ve HNF1A gibi önemli transkripsiyon faktörleri, hepatik gen ekspresyonunu ve lipid homeostazını sürdürmek için elzemdir; bunların bozulması plazma kolesterol seviyelerinin değişmesine yol açar.[2] Özellikle HNF4A, genel hepatik gen ekspresyonu ve genel lipid dengesi için kritikken, HNF1A spesifik olarak safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenler.[2] Başka bir transkripsiyon faktörü olan MAFB’nin, LDL ile ilişkili proteinle etkileşime girdiği gösterilmiş olup, reseptör aracılı lipoprotein işlenmesini modüle etmede bir rol oynadığını düşündürmektedir.[2] Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, spesifik reseptörler lipoproteinlerin alımını ve temizlenmesini kolaylaştırır. Örneğin, LDLRgeni, dolaşımdaki LDL partiküllerini hücre içine almak için kritik olan düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünü kodlar.[1] APOE-APOCkümesi de lipoprotein metabolizmasında önemli bir rol oynar;APOE şilomikron kalıntıları ve VLDL için reseptör bağlanmasına aracılık ederek, bunların hepatik alımını etkiler.[1] Ayrıca, TIMD4 ve HAVCR1 makrofajlar üzerinde fosfatidilserin reseptörleri olarak tanımlanmış olup, apoptotik hücrelerin yutulmasını kolaylaştırır ve potansiyel olarak lipid yüklü hücre temizliğinde rol oynar; HAVCR1 ayrıca TCF1 transkripsiyon faktörü için bir hedef olarak da açıklanmıştır.[2]
Yolak Düzensizliği ve Klinik Sonuçları
Section titled “Yolak Düzensizliği ve Klinik Sonuçları”Bu lipid metabolik yolaklarındaki düzensizlik, değişmiş lipid konsantrasyonları ve artmış koroner arter hastalığı riski dahil olmak üzere önemli klinik sonuçlara yol açabilir. İnsanAPOC3’teki bir null mutasyon, uygun bir plazma lipid profili sağlayan ve belirgin kardiyoproteksiyon sergileyen çarpıcı bir örnektir; bu da APOC3’ün normal lipid metabolizmasındaki zararlı rolünü vurgulamaktadır.[9] Benzer şekilde, ANGPTL4’teki nadir varyantlar, azalmış trigliseritler ve artmış HDL ile ilişkilendirilmiştir; bu da genin lipid profilleri üzerindeki etkisini ve terapötik hedef olarak potansiyelini daha da vurgulamaktadır.[1] LCAT (lesitin-kolesterol açiltransferaz) enzimi de kritiktir, zira alfa-LCAT aktivitesinde seçici bir kaybın olduğu Balık Gözü Hastalığı gibi durumlara neden olan moleküler defektler, enzimin kolesterol esterifikasyonu ve ters kolesterol taşınmasındaki önemini vurgulamaktadır.[1] Dahası, mitojenle aktive olan protein kinaz kaskadlarını kontrol eden bir protein ailesinin parçası olan TRIB1 geni, lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkilendirilmiş olup, lipid metabolizması düzensizliği için daha geniş bir sinyalizasyon bağlamı önermektedir.[1] Telafi edici mekanizmalar ve yolak çapraz konuşması, örneğin farelerde değişmiş HNF4A veya HNF1A fonksiyonunun plazma kolesterolünde değişikliklere yol açtığı durumlarda belirgindir ve bu da lipid homeostazisinin hiyerarşik düzenlemesini göstermektedir.[2] Bu birbiriyle bağlantılı yolaklar, bozulduğunda, poligenik dislipidemiye katkıda bulunur ve metabolik sağlık ve hastalıktaki genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgular.[2]
Trigliseritten Zengin Lipoprotein Metabolizması ve Dislipideminin Genetik Belirleyicileri
Section titled “Trigliseritten Zengin Lipoprotein Metabolizması ve Dislipideminin Genetik Belirleyicileri”Şilomikronlar içinde taşınan kolesterol ve aşırı büyük VLDL dahil olmak üzere, trigliseritten zengin lipoprotein (TRL) metabolizmasının genetik temellerini anlamak, dislipidemiye ilişkin kritik bilgiler sunar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çok düşük yoğunluklu lipoprotein partikül konsantrasyonları ile kalıntı lipoprotein kolesterolü ve trigliseritleri de dahil olmak üzere, dolaşımdaki lipid seviyelerini önemli ölçüde etkileyen çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır.[2] Örneğin, GCKR P446L alleli (rs1260326 ), trigliserit katabolizmasını inhibe ettiği bilinen bir protein olan APOC-III konsantrasyonlarının artmasıyla ilişkilidir ve böylece TRL’lerin klirensini etkiler.[2]Bu tür genetik yatkınlıklar, birden fazla lokusun genel lipid fenotipine ve bunun sonucunda gelişen kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunduğu dislipideminin poligenik yapısını vurgulamaktadır.
İleri araştırmalar, şilomikron ve VLDL metabolizmasında merkezi bir rol oynayan trigliserit konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkili olan APOA5-APOA4-APOC3-APOA1, GCKR (rs780094 ) ve LPL (rs10503669 ) gibi genlerdeki yaygın varyantları vurgulamaktadır.[1] Ek olarak, CILP2 ve PBX4 yakınındaki SNP rs16996148 ’teki minör bir allel, hem LDL kolesterol hem de trigliserit konsantrasyonlarının daha düşük olmasıyla ilişkilendirilmiştir ve bu durum ortak bir metabolik yol etkisi olduğunu düşündürmektedir.[2] Bu genetik keşifler, TRL’lerin ve kalıntılarının düzenlenmesine ilişkin mekanistik hipotezler sunmakta olup, bunlar hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Kardiyovasküler Hastalıklarda Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Değer
Section titled “Kardiyovasküler Hastalıklarda Risk Değerlendirmesi ve Prognostik Değer”Şilomikronlarda ve aşırı büyük VLDL içinde taşınan kolesterolün klinik önemi, sıklıkla yüksek trigliserit ve remnant lipoprotein düzeyleriyle yansıyan, kardiyovasküler hastalıkların risk değerlendirmesi ve prognozuna kadar uzanır. Büyük ölçüde şilomikron ve VLDL kalıntılarını temsil eden açlık dışı trigliseritler, miyokard enfarktüsü, iskemik kalp hastalığı ve genel kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1]Bu durum, açlık lipid profillerinden bağımsız olarak hem erkeklerde hem de kadınlarda olumsuz kardiyovasküler sonuçları öngörmedeki prognostik değerlerinin altını çizmektedir.
Genel trigliserit düzeylerinin ötesinde, spesifik genetik belirteçler, daha rafine risk sınıflandırmasına katkıda bulunur. Örneğin, CELSR2, PSRC1 ve SORT1 genlerinin yakınındaki 1p13 bölgesindeki rs599839 SNP’si, yüksek LDL kolesterol düzeyleri ve özellikle koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Esas olarak LDL ile bağlantılı olsa da, VLDL ve LDL metabolizması arasındaki karmaşık etkileşim, birini etkileyen faktörlerin diğerini, özellikle aterojenik remnant partiküller açısından, sıklıkla etkilediği anlamına gelir. LPA’daki rs3798220 gibi SNP’lerden etkilenen yüksek lipoprotein(a) düzeyleri, aynı zamanda karotis arter stenozu gibi durumlarla korelasyon gösteren önemli bir risk faktörü olarak da işlev görür.[2]
Klinik Yönetim ve Kişiselleştirilmiş Önlemeyi Yönlendirme
Section titled “Klinik Yönetim ve Kişiselleştirilmiş Önlemeyi Yönlendirme”Şilomikron ve aşırı büyük VLDL kolesterolü ile ilgili lipid parametreleri üzerindeki genetik etkilerin ayrıntılı anlaşılması, klinik yönetim ve kişiselleştirilmiş önleme stratejileri için değerli bir rehberlik sunmaktadır. Geleneksel lipid ölçümlerinin yanı sıra genetik profilleme yoluyla poligenik dislipidemiye sahip bireylerin belirlenmesi, daha hassas risk sınıflandırmasına ve kişiye özel müdahalelere olanak tanır. Örneğin, daha yüksek trigliserit seviyeleriyle veya bozulmuş TRL klerensiyle ilişkili genotiplere sahip bireyler, daha erken veya daha yoğun yaşam tarzı değişikliklerinden ve farmakolojik tedavilerden fayda sağlayabilir.
İzleme stratejileri, kalıntı lipoprotein kolesterolü ve çok düşük yoğunluklu lipoprotein partikül konsantrasyonları gibi özelleşmiş lipid fenotipleri dikkate alınarak geliştirilebilir.[2]Bu tür ayrıntılı lipid fenotiplemesi, genetik bilgilerle birleştiğinde, tedavi seçimine rehberlik edebilir; potansiyel olarak, standart statin rejimlerinin ötesinde, TRL metabolizmasını özel olarak hedefleyen lipid düşürücü tedavilerin seçimine yön verebilir. Sonuç olarak, genetik ve ileri lipidomik verilerin entegrasyonu, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımını kolaylaştırarak, sağlık hizmeti sağlayıcılarının yüksek riskli bireyleri belirlemesini ve kardiyovasküler hastalık yükünü azaltmak için hedefe yönelik önleme stratejileri uygulamasını sağlar.
References
Section titled “References”[1] Willer CJ et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet. 2008.
[2] Kathiresan S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2008.
[3] Kathiresan S, Willer CJ, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[4] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1444-1453.
[5] Wallace C, Newhouse SJ, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[6] Burkhardt R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008.
[7] Ober, Carole, et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein (a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 3, 2009, pp. 570-77.
[8] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 149-51.
[9] Pollin TI et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science. 2008.
[10] Kooner JS et al. “Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides.” Nat Genet. 2008.