Orta Boy LDL'deki Kolesterol Esterleri
Kolesterol, hücre zarı bütünlüğünü koruma, steroid hormonları sentezi ve D vitamini üretimi de dahil olmak üzere çeşitli biyolojik işlevler için gerekli, kritik bir lipid molekülüdür. İnsan vücudunda kolesterol, lipoproteinler olarak bilinen karmaşık partiküller içinde kan dolaşımı yoluyla taşınır. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), kardiyovasküler hastalık (CVD) ile iyi bilinen ilişkisi nedeniyle genellikle halk arasında “kötü kolesterol” olarak adlandırılan bu lipoprotein sınıflarından biridir. LDL partiküllerinin içinde, kolesterol ağırlıklı olarak kolesterol esterleri şeklinde depolanır ve taşınır. Orta boyutlu LDL partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin spesifik konsantrasyonu, kolesterol sentezi, taşınması ve alımının dinamik süreçlerini yansıtan, lipid metabolizmasının önemli bir yönüdür.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin seviyeleri, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle belirlenir. Genetik varyasyon, bireyler arasında gözlemlenen LDL kolesterol seviyelerindeki farklılıklara önemli ölçüde katkıda bulunur.[1] Çok sayıda gen, kolesterol ve lipoproteinlerin sentezi, metabolizması ve taşınmasında kritik roller oynamaktadır. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazı (kolesterol sentezinde anahtar bir enzim) kodlayan HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve ekson 13’ünün alternatif splaysing’ini etkileyebilir.[1] Lipid metabolizmasında rol oynayan diğer genler arasında CETP, LCAT, GALNT2, LPL, ABCA1, APOB ve LDLRbulunur; bu genlerin tümü çeşitli lipoprotein özellikleriyle ilişkili SNP’lere sahiptir.[2] Kromozom 1p13.3 üzerindeki bir bölgede yer alan PSRC1 ve CELSR2 genleri, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir; yaygın bir allel (rs599839 ), hem açlık dışı hem de açlık serum LDL’sinde önemli bir artışla ilişkilidir.[3] Dahası, PCSK9’daki mutasyonların daha düşük LDL kolesterol seviyelerine yol açtığı gösterilmiştir.[4] Bu nedenle, LDL partiküllerinin bileşimi ve boyutu, taşıdıkları kolesterol esterlerinin miktarı da dahil olmak üzere, önemli genetik kontrol altındadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek LDL kolesterol seviyeleri ve özellikle LDL içindeki kolesterol esterleri, koroner arter hastalığı dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıkların gelişimi ve ilerlemesi için birincil bir risk faktörüdür.[3] Orta LDL’deki kolesterol ester seviyelerinin genetik belirleyicilerini anlamak, bir bireyin KVH riskini değerlendirmek ve hedefe yönelik önleyici ve terapötik stratejiler geliştirmek açısından klinik olarak önemlidir. Statinler gibi farmakolojik müdahaleler, öncelikli olarak HMGCR’yi inhibe ederek kolesterol sentezini azaltmak ve dolayısıyla LDL kolesterol seviyelerini düşürmek suretiyle etki gösterirler.[1] Bu lipid özelliklerini etkileyen spesifik genetik varyantların tanımlanması, dislipideminin patofizyolojisi hakkında değerli bilgiler ve ilaç geliştirme için potansiyel yollar sunmaktadır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kardiyovasküler hastalıklar, dünya genelinde mortalite ve morbiditenin başta gelen bir nedeni olmaya devam etmekte olup, yüksek kolesterol her yıl milyonlarca ölüme katkıda bulunmaktadır.[3] Orta yoğunluklu LDL’deki kolesterol ester seviyelerini etkileyen genetik ve biyolojik faktörlere yönelik araştırmalar, önemli sosyal öneme sahiptir. Bu bilgi, geliştirilmiş risk sınıflandırması, daha etkili önleme programları ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi yoluyla halk sağlığı sonuçlarında iyileşmelere yol açabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çok sayıda genetik lokusun lipit konsantrasyonlarıyla ilişkili olduğunu tanımlamada etkili olmuş, dislipideminin poligenik yapısını ve ilgili karmaşık biyolojik yolları vurgulamıştır.[4]Bu bulgular, metabolik sağlığın ve kardiyovasküler hastalıkların toplumsal yükünün daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.
Fenotipik Tanımlama ve İstatistiksel Modelleme
Section titled “Fenotipik Tanımlama ve İstatistiksel Modelleme”Bu çalışmalarda ‘orta yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindeki kolesterol esterleri’ fenotipinin tanımı, yaş, yaşın karesi, cinsiyet ve soy bilgisi veren temel bileşenler gibi faktörlere regresyon düzeltmesi yapıldıktan sonra türetilen standardize edilmiş kalıntılara dayanmaktadır.[5] Bu standardizasyon, genetik ilişkilendirme analizi için verileri normalleştirmeye yardımcı olsa da, tanımlanan genetik etkilerin, ham fizyolojik seviyelerinden ziyade bu düzeltilmişlipoprotein konsantrasyonlarına ait olduğu anlamına gelir. Bu nedenle, bulguların mutlak konsantrasyonlar veya klinik eşikler açısından doğrudan yorumlanması, bu istatistiksel dönüşümlerin dikkatli bir şekilde göz önünde bulundurulmasını gerektirir.
Ayrıca, genotipik etkiler için aditif kalıtım modeli varsayımı, karmaşık biyolojik gerçeklikleri basitleştirmekte ve lipoprotein seviyelerine katkıda bulunan aditif olmayan genetik etkileşimleri veya epistatik etkileri gözden kaçırabilir.[5]Her ne kadar akrabalığı ve artık kalıtılabilirlik sağlayan rastgele bir poligenik etkiyi açıklamak için doğrusal karma etkili modeller kullanılmış olsa da, orta yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindeki kolesterol esterlerinin kalıtılabilir varyasyonunun önemli bir kısmı, tanımlanan spesifik yaygın varyantlar tarafından hala açıklanamıyor olabilir.[5] Bu “eksik kalıtılabilirlik” kavramı, lipid özelliklerinin genetik mimarisini tam olarak açıklamadaki mevcut sınırlamaların altını çizmekte; daha nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya bu tasarımla yakalanamayan daha karmaşık genetik etkileşimlerin rollerini düşündürmektedir.
Genellenebilirlik ve Atasal Çeşitlilik
Section titled “Genellenebilirlik ve Atasal Çeşitlilik”Çalışmalar, her biri belirli popülasyonları temsil eden FHS, SUVIMAX, LOLIPOP ve InCHIANTI gibi kohortlardan katılımcıları içermiştir.[5] İstatistiksel modellere on adet soy kökeni bilgilendirici temel bileşenin dahil edilmesi, bu gruplar içindeki popülasyon stratifikasyonunu kontrol etmeyi amaçlasa da, bu bulguların küresel olarak çeşitli popülasyonlara genellenebilirliği önemli bir husus olmaya devam etmektedir.[5] Genetik mimariler ve allel frekansları farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir; bu da, ağırlıklı olarak Avrupalı veya diğer belirli popülasyonlarda önemli olarak tanımlanan varyantların, diğerlerinde aynı etki büyüklüklerini veya hatta ilişkilendirmeleri göstermeyebileceği anlamına gelir.
Bu sınırlama, orta yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindeki kolesterol esterleri için tanımlanan genetik lokusların, tüm insan popülasyonlarında bu özelliğe katkıda bulunan genetik çeşitliliği tam olarak yansıtmayabileceği anlamına gelmektedir. Temsil edilmeyen soy kökenleri arasındaki fenotip değişkenliği veya çevresel farklılıklar da ek karmaşıklıklar ortaya çıkarabilir. Sonuç olarak, bu başlangıç bulgularını doğrulamak ve genişletmek, ayrıca genetik bilgilerin eşit şekilde uygulanabilirliğini sağlamak için daha geniş bir küresel popülasyon yelpazesinde daha kapsamlı replikasyon çabaları gereklidir.
Çevresel ve Gen-Çevre Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Çevresel ve Gen-Çevre Karıştırıcı Faktörler”Yaş, yaşın karesi ve cinsiyet gibi demografik faktörler için kritik düzeltmeler yapılmış olsa da, çalışmalar medium ldl seviyelerindeki kolesterol esterlerini derinden etkileyen sayısız çevresel ve yaşam tarzı faktörünü tam olarak açıklamayabilir.[5]Diyet düzenleri, fiziksel aktivite seviyeleri, sigara durumu, alkol tüketimi, sosyoekonomik faktörler veya ilaç kullanımı gibi unsurların ölçülemeyen veya kalıntı karıştırıcı etkisi, genetik etkileri gizleyebilir veya değiştirebilir. Bu incelenmemiş çevresel değişkenler, genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek mevcut çalışma tasarımlarında tamamen ayrıştırması zor karmaşık bir etkileşim yaratabilir.
Kapsamlı çevresel fenotiplemenin olmaması, dislipidemi gibi multifaktöriyel özelliklerde kritik bir rol oynadığı bilinen önemli gen-çevre etkileşimlerini tanımlama yeteneğini sınırlamaktadır. Bu karmaşık ilişkileri çözmek, kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Bu çevresel etkilerin ve genetik faktörlerle olan etkileşimlerinin tam olarak anlaşılmaması durumunda, tanımlanan varyantların medium ldl seviyelerindeki kolesterol esterleri üzerindeki tam etkisi ve dolayısıyla bunların prediktif faydası kısmen anlaşılmış kalmaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin kolesterol metabolizmasını belirlemede, özellikle de orta yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin seviyelerini ve bileşimini etkileyerek önemli bir rol oynamaktadır. Lipoprotein montajı, alımı ve kolesterol sentezinde yer alanlar da dahil olmak üzere bir gen ağı, bu karmaşık süreçlere katkıda bulunur. Bu genlerdeki belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) fonksiyonlarını ince bir şekilde veya önemli ölçüde değiştirebilir, bu da lipid profillerinde varyasyonlara yol açar.
Lipid regülasyonundaki anahtar varyantlar, LDL sentezi ve temizlenmesi için çekirdek yollarla ilişkili olanları içerir. Kromozom 1 üzerindeki CELSR2, PSRC1 ve SORT1’i kapsayan genetik lokus, tutarlı bir şekilde LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiş *rs646776 * varyantını içerir. Özellikle SORT1, LDL’ün öncüsü olan çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL)‘in hepatik salgılanmasını etkiler, böylece dolaşımdaki orta LDL partiküllerindeki kolesterol esterlerinin miktarını etkiler.[2] Benzer şekilde, LDL’yi kan dolaşımından temizlemekten sorumlu LDL reseptörünü kodlayan LDLR geni, etkinliğini değiştirebilen *rs6511720 * gibi varyantlar barındırır ve bu da dolaşımdaki LDL’de ve onun kolesterol ester içeriğinde değişikliklere yol açar.[2] PCSK9, LDLR seviyelerini düzenler ve *rs11591147 * varyantı LDLR yıkımını etkileyerek LDL temizlenmesini ve orta LDL içindeki kolesterol ester yükünü etkiler.[2] Ayrıca, LDL’nin yapısal omurgasını oluşturan APOB, lipoprotein montajını ve metabolizmasını etkileyebilen, kolesterol ester içeriğini doğrudan etkileyen*rs563290 * gibi varyantlara sahiptir.[2] Kolesterol biyosentezindeki hız sınırlayıcı enzimi kodlayan HMGCR geni, karaciğerdeki kolesterol üretimini ve sonuç olarak LDL’deki kolesterolün seviyelerini ve esterleşmesini etkileyebilen *rs12916 * varyantını içerir.[2] Diğer önemli varyantlar, lipid metabolizması ve taşınımının çeşitli yönlerini etkiler. Karaciğerden ve bağırsaktan sterollerin atılımında rol oynayan ABCG8 geni, kolesterol emilimini ve atılımını modüle edebilen, böylece sistemik kolesterol seviyelerini ve orta LDL’deki kolesterolün esterleşmesini etkileyen *rs4245791 * varyantını içerir.[2] Çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için kritik bir enzim olan FADS2, esterleşme için mevcut yağ asidi bileşimini değiştirebilen, lipoproteinlerin kolesterol ester profilini dolaylı olarak etkileyen *rs174574 * varyantını barındırır.[2] Dahası, TM6SF2’deki *rs58542926 * varyantı karaciğerden VLDL salgılanmasını etkiler; minör alleli azalmış VLDL salgılanması ile ilişkilidir, bu da daha düşük dolaşımdaki LDL kolesterolüne ve orta LDL’nin kolesterol ester içeriğinde değişikliklere yol açabilir.[2] Doğrudan lipid yollarının ötesinde, bazı genler lipid profilleri üzerinde daha pleiotropik etkiler gösterir. *rs635634 * gibi varyantlarla birlikte ABOkan grubu geni, potansiyel olarak sistemik inflamatuar süreçler veya lipoprotein metabolizmasını modüle eden diğer dolaşımdaki faktörler üzerindeki etkisi aracılığıyla lipid seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve orta LDL’deki kolesterol esterlerini dolaylı olarak etkiler.[2] Benzer şekilde, *rs181948526 * varyantını içeren HNRNPA1P67 - RNU4ATAC9P gibi lokuslar, gen regülasyonunu, alternatif eklemeyi veya kodlama yapmayan RNA fonksiyonlarını etkileyebilecek bölgeleri temsil eder. Metabolik enzimleri doğrudan kodlamasa da, bu bölgelerdeki varyasyonlar dolaylı veya ince düzenleyici etkiler gösterebilir ve bu da nihayetinde lipid homeostazını ve orta LDL partiküllerindeki kolesterol esterlerinin özelliklerini etkiler.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Lipoprotein Yapısı ve Sınıflandırması
Section titled “Lipoprotein Yapısı ve Sınıflandırması”Kolesterol esterleri, vücuttaki kolesterol depolanması ve taşınmasının birincil formudur ve bir yağ asidi ile esterlenmiş kolesterol moleküllerini temsil eder. Dolaşım sistemi içinde, bu hidrofobik moleküller, lipid taşınması için tasarlanmış, lipidler ve proteinlerden oluşan karmaşık agregatlar olan lipoprotein partiküllerine paketlenir. Lipoproteinler, yoğunlukları ve boyutlarına göre geniş ölçüde sınıflandırılır; bu da aynı zamanda lipid ve apolipoprotein bileşimlerini belirler. Başlıca sınıflar arasında çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL), düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) yer alır.[5]Orta düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL), daha geniş LDL sınıfı içinde, kendine özgü boyutu ve yoğunluğu ile karakterize edilen, küçük yoğun LDL gibi diğer LDL alt tiplerinden ayırt edilebilir belirli bir alt fraksiyonu ifade eder. Apolipoproteinler_APOA-I_, _APOB_, _APOC-III_ ve _APOE_, lipoprotein yapısını stabilize eden, enzim kofaktörü olarak hizmet eden veya reseptör bağlanması için ligand görevi gören, bu partiküllerin metabolik kaderine katkıda bulunan önemli protein bileşenleridir.[5]
Lipoprotein Subfraksiyonlarının Tanımlanması ve Ölçülmesi
Section titled “Lipoprotein Subfraksiyonlarının Tanımlanması ve Ölçülmesi”Lipoprotein subfraksiyonlarının, orta LDL dahil olmak üzere, kesin tanımı, onların ayrılmasına ve nicelenmesine olanak tanıyan fiziksel özelliklerine dayanmaktadır. Düşük, yüksek, orta ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinleri kapsayan lipoprotein partikül konsantrasyonları için ölçüm yaklaşımları, genellikle nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi gibi ileri teknikler kullanır.[5]Bu yöntem, farklı lipoprotein partikül boyutlarının nicelenmesine olanak tanıyarak, yalnızca toplam kolesterol veya trigliserit seviyelerinden daha ayrıntılı bir tablo sunar. Araştırma, HDL2 ve HDL3 kolesterol subfraksiyonlarının kimyasal çöktürme yoluyla ölçüldüğünü belirtse de, orta LDL gibi LDL subfraksiyonlarını ayırt etmek için benzer operasyonel tanımlar ve kriterler uygulanır; ancak bu ayrıntılı ayrımı başarmak için genellikle farklı analitik platformlar kullanılır.[5] Bu özel olarak tanımlanmış orta LDL partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin varlığı ve konsantrasyonu, yaygın olarak tanınan bir biyobelirteç olan genel “LDL kolesterol” ölçümüne katkıda bulunur.
Klinik Terminoloji ve Mekanistik Önemi
Section titled “Klinik Terminoloji ve Mekanistik Önemi”“Dislipidemi” terimi, kanda anormal lipid seviyelerini ifade eder; bu durum yüksek total kolesterol, LDL kolesterol veya trigliseritler ya da düşük HDL kolesterol içerebilir. Çalışma bağlamı özellikle “poligenik dislipidemi”yi vurgulamakta olup, birden fazla gendeki varyasyonların bir bireyin lipid profiline katkıda bulunduğunu belirtir.[5] Orta yoğunluklu LDL içindeki kolesterol esterlerinin konsantrasyonu gibi özelleşmiş fenotipleri anlamak, dislipideminin temel mekanizmalarına dair içgörüler sunar. Örneğin, _GCKR_ P446L alleli (rs1260326 ), trigliserit katabolizmasını inhibe eden ve karaciğerde sentezlenen bir apolipoprotein olan _APOC-III_’ün artmış konsantrasyonları ile ilişkilidir.[5] Benzer şekilde, _LPA_kodlayıcı tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs3798220 , hem LDL kolesterol hem de lipoprotein(a) seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; bu da bu spesifik lipid bileşenleri ve partikül konsantrasyonları üzerindeki genetik etkiyi ve dolayısıyla kardiyovasküler riski vurgulamaktadır.[5]
LDL Düzeylerinin Birincil Genetik Belirleyicileri
Section titled “LDL Düzeylerinin Birincil Genetik Belirleyicileri”Orta düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) içindeki kolesterol ester düzeyleri, lipid metabolizmasını düzenleyen bir dizi kalıtsal genetik faktörden önemli ölçüde etkilenir. Bunlar arasında temel olanlarCELSR2-PSRC1-SORT1, APOB, LDLR ve HMGCR gibi genlerdeki varyantlardır. Bu genler, kolesterolün sentezi, taşınması ve hücresel alımında temel roller oynar. Örneğin, LDLR, LDL parçacıklarının kan dolaşımından temizlenmesi için kritik öneme sahip olan LDL reseptörünü kodlarken, APOB ise LDL’nin reseptöre bağlanmasını kolaylaştıran ana yapısal bir proteinidir.[2] Benzer şekilde, HMGCR, endojen kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı bir enzimdir ve CELSR2-PSRC1-SORT1 gen kümesi, hepatik lipid işleme ve LDL temizlenmesi ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[2] Bu iyi bilinen genetik lokuslardaki varyasyonlar, bu temel metabolik yolları doğrudan etkileyerek, bir bireyin farklı LDL düzeylerine olan yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur.
Yeni Genetik İlişkilendirmeler
Section titled “Yeni Genetik İlişkilendirmeler”Yerleşik genlerin dışında, devam eden araştırmalar LDL kolesteroldeki varyasyonlara katkıda bulunan yeni genetik ilişkilendirmeleri ortaya çıkarmaya devam etmektedir. Bu tür yeni tanımlanan iki genetik lokus arasında, kromozom 1 üzerindeki CR1L geninin bir intronunda bulunan rs4844614 varyantı ve kromozom X üzerindeki AR geninin bir intronunda bulunan rs5031002 varyantı bulunmaktadır.[2] CR1L bir kompleman reseptör proteinini kodlarken, LDL kolesterol ile ilişkili spesifik metabolik işlevi henüz tam olarak anlaşılamamıştır.[2] rs5031002 varyantı ise, dolaşımdaki androjen seviyelerinin düzenlenmesi dahil çeşitli fonksiyonlara sahip, ligand bağımlı bir transkripsiyon faktörünü kodlayan androjen reseptör (AR) geninde yer almaktadır.[2] Bu yeni ilişkilendirmeler, LDL seviyelerinin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamakta ve bu seviyelerin düzenlenmesinde rol oynayan potansiyel yeni yolları tanımlamaktadır.
Gen-Hormon Etkileşimleri ve Cinsiyete Özgü Etkiler
Section titled “Gen-Hormon Etkileşimleri ve Cinsiyete Özgü Etkiler”Genetik faktörlerin LDL kolesterolü üzerindeki etkisi, bireyin iç hormonal ortamıyla karmaşık bir şekilde bağlantılı olabilir ve açık gen-çevre etkileşimlerini ortaya koymaktadır. AR genindeki rs5031002 varyantı, böyle bir etkileşime çarpıcı bir örnek teşkil etmektedir. ARgeni dolaşımdaki androjen seviyelerini kontrol ettiğinden ve bu hormon seviyelerindeki değişiklikler cinsiyete özgü dislipidemilerle ilişkili olduğundan, bu varyant belirgin bir etki göstermektedir.[2] Bu düşük frekanslı varyant, LDL kolesterolünde belirgin bir artışla ilişkilidir ve esas olarak erkeklerde gözlemlenmektedir.[2] Minör allel için homozigot olan nadir bir kadın bireyde benzer bir etki büyüklüğü gözlemlenmiş olsa da, erkeklerdeki daha güçlü ifadesi, AR geninden kaynaklanan genetik yatkınlığın, LDL’yi yükseltmek üzere erkek hormonal profilleriyle önemli ölçüde etkileşime girdiğini ve cinsiyet hormonları gibi içsel biyolojik faktörlerin belirli genetik varyantların fenotipik ifadesini nasıl modüle edebileceğini göstermektedir.[2]
Kolesterol Taşınımında Lipoprotein Yapısı ve İşlevi
Section titled “Kolesterol Taşınımında Lipoprotein Yapısı ve İşlevi”Düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL), kan dolaşımı boyunca kolesterol taşınımı için kritik olan, birincil olarak kolesterol esterlerini periferik dokulara ulaştıran karmaşık partiküllerdir. Bir yağ asidi ile kolesterolün esterleşmesiyle oluşan kolesterol esterleri, serbest kolesterolden daha hidrofobiktir ve lipoprotein partiküllerinin çekirdeği içinde verimli bir şekilde paketlenmelerini sağlar. Bu yolak boyunca,MVK (mevalonat kinaz) kolesterol üretiminde erken bir adımı katalize ederken, MMAB kolesterol yıkımında rol oynayan bir proteini kodlayarak sentez ve katabolizma arasındaki koordineli süreçleri vurgular.[6]Lipoprotein metabolizması ayrıcaLCAT (lesitin:kolesterol açiltransferaz) gibi enzimleri içerir; bu enzim, yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) içindeki serbest kolesterolü esterleştirmek için kritik öneme sahiptir ve bu süreç daha sonra orta LDL dahil olmak üzere diğer lipoproteinlere kolesterol transferini etkiler.[7] Trigliseritten zengin lipoproteinlerin katabolizması APOC3(apolipoprotein C-III) tarafından etkilenir; burada bir null mutasyon, faydalı bir plazma lipid profiline yol açarak, lipit temizlenmesi ve işlenmesindeki rolünü gösterir.[8] LDL gibi kolesterolden zengin lipoproteinlerin hücrelere alınmasında merkezi rol oynayan, bu partiküllerin hücrelere endositozunu sağlayan LDLR(düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü)‘dür.LDLR’nin bulunabilirliği ve işlevselliği, PCSK9 (proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9) tarafından kritik şekilde düzenlenir; bu enzim LDLR’nin lizozomal yıkımını teşvik ederek hücrenin dolaşımdan LDL’yi temizleme kapasitesini azaltır.[9] PCSK9 tarafından gerçekleştirilen bu translasyon sonrası kontrol, plazma LDL-kolesterol konsantrasyonlarını belirlemede önemli bir kontrol noktasını temsil eder. LIPC tarafından kodlanan hepatik lipaz, ayrıca HDL ve şilomikron kalıntılarının katabolizmasında önemli bir rol oynayarak genel lipid profilini ve dolaylı olarak orta LDL’deki kolesterol esterlerinin bileşimini ve düzeylerini etkiler.[5] Bu yolaklar toplu olarak kolesterol ester homeostazını yönlendiren dinamik bir ağ oluşturur.
Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Regülasyonu
Section titled “Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Regülasyonu”Lipid homeostazı, hem transkripsiyonel hem de post-translasyonel düzeylerde, karmaşık sinyal kaskatları ve geri bildirim döngüleri dahil olmak üzere sıkı bir şekilde kontrol edilir. SREBP2 (sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2) gibi transkripsiyon faktörleri, MVK ve MMAB dahil olmak üzere kolesterol biyosentezinde yer alan genlerin ekspresyonunu düzenleyerek, hücresel sterol seviyelerini transkripsiyonel mekanizmaya bağlar.[6] Bir diğer önemli transkripsiyonel düzenleyici, trigliserit sentez genlerinin promotörlerindeki spesifik motiflere bağlanarak onları aktive eden ve bu anahtar lipid bileşenlerinin üretimini etkileyen MLXIPL (MLX etkileşimli protein benzeri)dir.[6] HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, mRNA’sının alternatif eklenmesini etkileyebilir, özellikle ekson 13’ü etkileyerek enzimin aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir ve böylece LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[1] Post-translasyonel modifikasyonlar ve protein-protein etkileşimleri, anahtar enzimlerin ve reseptörlerin aktivitesini ve stabilitesini kritik olarak modüle eden başka bir düzenleme katmanı sağlar. Örneğin, PCSK9, LDLR üzerindeki kontrolünü, onun post-endoplazmik retikulum kompartmanında degradasyonunu hızlandırarak, esasen reseptörün LDL partiküllerini içselleştirme kapasitesini azaltarak sağlar.[9] Bu mekanizma, PCSK9 aktivitesinin dolaşımdaki LDL miktarını dolaylı olarak kontrol ettiği güçlü bir geri bildirim döngüsünü örneklemekte ve kolesterol metabolizmasında önemli bir düzenleyici nokta olarak hizmet etmektedir. LIPC’nin aktivitesi de düzenleyici mekanizmalara tabidir; promotör varyantları ekspresyonunu ve dolayısıyla hepatik lipaz aktivitesini ve HDL kolesterol seviyelerini etkiler.[5]
Yağ Asidi Metabolizması ve Lipoproteinler Arası Dinamikler
Section titled “Yağ Asidi Metabolizması ve Lipoproteinler Arası Dinamikler”Yağ asidi metabolizması, kolesterolün esterleşmesi de dahil olmak üzere lipoproteinlerin kompozisyonunu ve dinamiklerini derinden etkiler. FADS1-FADS2-FADS3gen kümesi, çoklu doymamış yağ asitlerini araşidonik asit gibi çeşitli hücre sinyal metabolitlerine dönüştürmek için kritik olan yağ asidi desatürazlarını kodlar.[5]Bu kümedeki varyasyonlar, fosfolipidlerdeki yağ asidi kompozisyonu ile ilişkilidir ve hem HDL kolesterol hem de trigliserit seviyeleri üzerinde önemli bir etkiye sahiptir, yağ asidi sentezi ile lipoprotein profilleri arasında doğrudan bir çapraz etkileşimi göstermektedir.[5] Özellikle, artan FADS1 ve FADS3 ekspresyonu ile ilişkili alleller, daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliserit seviyelerine yol açarak, lipid metabolik yollarındaki akış kontrolündeki rollerini ortaya koymaktadır.[5] Desatürazların ötesinde, ANGPTL3(anjiopoietin benzeri protein 3) gibi diğer proteinler, lipid metabolizmasının önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkmakta, çeşitli lipoprotein sınıflarının sistemik kullanılabilirliğini ve işlenmesini etkilemektedir.[6] İlgili bir gen olan ANGPTL4’teki nadir varyantlar da değişmiş HDL ve trigliserit konsantrasyonları ile ilişkilendirilmiş, lipoprotein kompozisyonunu ve işlevini yöneten karmaşık ağ etkileşimlerinin altını bir kez daha çizmiştir.[6]Bu anjiopoietin benzeri proteinler, genellikle trigliserit hidrolizinin merkezi bir enzimi olan lipoprotein lipaz aktivitesini modüle ederek, yağ asitlerinin esterleşme için kullanılabilirliğini dolaylı olarak etkiler ve orta yoğunluklu LDL’deki kolesterol esterleri de dahil olmak üzere genel lipid ortamını etkiler.
Dislipidemide Genetik Modülatörler ve Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar
Section titled “Dislipidemide Genetik Modülatörler ve Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar”Genetik varyasyonlar sıklıkla yolak düzensizliğine yol açarak dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunur ve bu yolakları kritik terapötik hedefler haline getirir. Örneğin, insanAPOC3’teki bir null mutasyon, trigliserit metabolizmasını ve lipoprotein klerensini iyileştirerek olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon ile ilişkilidir.[8] Benzer şekilde, PCSK9’daki azalmış fonksiyona veya daha düşük ekspresyona neden olan dizi varyasyonları, daha düşük LDL kolesterol seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile bağlantılıdır.[10] Bu genetik bilgiler, hiperkolesterolemiyi yönetmek için PCSK9’u önemli bir terapötik hedef olarak vurgulamaktadır.
Dahası, HMGCR’deki yaygın genetik varyantlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek, potansiyel olarak enzim aktivitesini veya stabilitesini değiştirerek LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.[1] Çekirdek bir metabolik enzimin bu ince genetik modülasyonu, bireyleri dislipidemiye yatkın hale getirebilecek karmaşık düzenleyici mekanizmaların altını çizmektedir. FADS1-FADS2-FADS3gen kümesi, çoklu doymamış yağ asidi bileşimi ve aşağı akış lipoprotein seviyeleri üzerindeki etkisi aracılığıyla, genetik varyantların hem HDL kolesterolü hem de trigliseritleri etkileyerek poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğu bir lokusu temsil etmektedir.[5] Bu genetik modülatörleri ve yolak çapraz etkileşimi üzerindeki sistem düzeyindeki etkilerini anlamak, lipid metabolizmasının ortaya çıkan özelliklerini tanımlamak ve dislipidemi için hedefe yönelik tedaviler geliştirmek açısından esastır.
Kardiyovasküler Hastalık Patojenezindeki Rolü
Section titled “Kardiyovasküler Hastalık Patojenezindeki Rolü”Orta yoğunluklu LDL parçacıklarında esas olarak kolesterol esterlerini taşıyan yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C) seviyeleri, arter duvarlarında kolesterolün kümülatif birikimine yol açan kronik inflamatuar bir süreç olan aterosklerozun temel bir itici gücüdür.[6]Bu patolojik süreç, küresel olarak morbidite, mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenleri olan koroner arter hastalığı (CAD) ve inmenin temel altta yatan nedenidir.[6]Tutarlı epidemiyolojik kanıtlar, yüksek LDL-C konsantrasyonları ile kardiyovasküler hastalık insidansı riskinin artması arasında güçlü bir ilişki olduğunu göstermektedir; tahminler, LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki her %1’lik düşüşün koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azaltabileceğini düşündürmektedir.[6] Küresel sağlık yükü önemlidir, zira büyük ölçüde LDL-C’den kaynaklanan yüksek kolesterolün, dünya genelinde her yıl 4,4 milyon ölüme katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir.[3]
LDL Kolesterol Üzerindeki Genetik Etkiler ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “LDL Kolesterol Üzerindeki Genetik Etkiler ve Risk Stratifikasyonu”Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol seviyelerini etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlamış, bireyler arası farklılığa dair içgörüler sunmuş ve gelişmiş risk stratifikasyonu için araçlar sağlamıştır.[4] Örneğin, kromozom 1p13.3 üzerindeki CELSR2-PSRC1-SORT1 yakınındaki bölgelerdeki yaygın genetik varyasyonlar, belirli allellerin artmış LDL seviyeleri ve yükselmiş CAD riski ile bağlantılı olmasıyla LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[3] APOB, LDLR ve HMGCR gibi diğer genler de kanıtlanmış rollere sahiptir; HMGCR’deki rs3846662 gibi varyantlar, potansiyel olarak alternatif ekleme yoluyla LDL-C seviyelerini etkilemektedir.[2]Bu genetik içgörülerden faydalanarak, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel klinik faktörlerin ötesinde, dislipidemi ve koroner kalp hastalığı riski taşıyan bireylerin sınıflandırmasını iyileştirerek prognostik değer göstermiş genetik risk skorları oluşturulabilir.[11]
Hasta Yönetiminde Klinik Uygulamalar
Section titled “Hasta Yönetiminde Klinik Uygulamalar”LDL kolesterol ölçümü, kardiyovasküler risk değerlendirmesinin rutin ve kritik bir bileşenidir ve klinik bakımda anahtar bir tanısal ve izleme biyobelirteci olarak işlev görür.[3] Genetik risk profillerinin klinik pratiğe entegrasyonu, yüksek riskli bireyleri daha doğru bir şekilde tanımlayarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını geliştirebilir, böylece hedefe yönelik önleme stratejileri ve daha erken müdahaleler hakkında bilgi sağlayabilir.[11] LDL düşürücü tedaviler iyi yerleşmiş olsa da, GWAS’ta bulunanlar gibi, lipid konsantrasyonlarını etkileyen spesifik genetik lokusların tanımlanması, bu bölgeleri yeni farmakolojik müdahalelere yönelik daha ileri araştırmalar için yüksek öncelikli hedefler olarak belirlemektedir.[5]Bu tür genetik bilgiler, tedavi seçimini potansiyel olarak yönlendirebilir ve izleme stratejilerini optimize edebilir, bu da dislipidemi ve ilişkili kardiyovasküler komplikasyonların yönetiminde uzun vadeli hasta sonuçlarının iyileşmesine yol açabilir.[11]
References
Section titled “References”[1] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1824-30.
[2] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46. PMID: 19060910.
[3] Wallace, C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[4] Kathiresan, S, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.
[5] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.
[6] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.” Nat Genet 40.2 (2008): 161-169.
[7] Kuivenhoven, JA. et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191–205.
[8] Pollin, T. I. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science 322.5906 (2008): 1090-1093.
[9] Maxwell, KN., Fisher, EA., and Breslow, JL. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 102, 2005, pp. 2069–2074.
[10] Cohen, JC. et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”N. Engl. J. Med., vol. 354, 2006, pp. 1264–1272.
[11] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.” Nat Genet 40.2 (2008): 198-208.