Büyük VLDL'deki Kolesterol Esterleri

Kolesterol esterleri, insan vücudunda, bir kolesterol molekülüne bağlı bir yağ asidi ile karakterize edilen, kolesterolün önemli bir formudur. Bu modifikasyon, onları yüksek derecede hidrofobik hale getirir ve kan dolaşımındaki lipoprotein partikülleri içinde depolanmalarını ve taşınmalarını kolaylaştırır. Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL), karaciğer tarafından sentezlenen bir lipoprotein sınıfıdır ve esas olarak trigliseritleri karaciğerden periferik dokulara enerji veya depolama için taşımaktan sorumludur. Büyük VLDL partikülleri, bu taşımanın erken, trigliseritten zengin bir aşamasını temsil eder ve trigliseritlerin yanı sıra önemli miktarda kolesterol esteri içerir. Onların dinamiklerini anlamak, genel lipid metabolizmasını kavramak için esastır.

Biyolojik Temel

Karaciğer, trigliseritler, kolesterol esterleri, fosfolipitler ve başta apolipoprotein B-100 (APOB) olmak üzere apolipoproteinlerden oluşan karmaşık yapılar olan VLDL partiküllerini sentezler. Bu yeni oluşan büyük VLDL partikülleri, lipoprotein lipaz (LPL) etkisiyle trigliseritleri kas ve yağ dokularına ilettikleri kan dolaşımına salgılanır. Trigliseritler giderek hidrolize edilip uzaklaştırıldıkça, VLDL partikülleri küçülür ve yoğunlaşır, orta yoğunluklu lipoproteinlere (IDL) ve ardından düşük yoğunluklu lipoproteinlere (LDL) dönüşür. LDL partikülleri özellikle kolesterol esterleri açısından zengindir ve vücuttaki hücrelere kolesterolün birincil taşıyıcılarıdır. Kolesterol sentezinde rol oynayanHMGCR gibi genlerdeki veya LPL ve APOB’u etkileyen genlerdeki genetik varyasyonlar, bu lipoproteinlerin üretimini, bileşimini ve klirensini önemli ölçüde etkileyebilir.^[1]

Klinik Önemi

Büyük VLDL partiküllerindeki kolesterol esterlerinin yüksek seviyeleri, sıklıkla kandaki lipid dengesizliği ile karakterize bir durum olan dislipidemiye işaret eder. Büyük VLDL partikülleri LDL’nin öncüleri olduğundan, bunların artan miktarları dolaşımdaki toplam kolesterol ve LDL kolesterol seviyelerinin yükselmesine yol açabilir.^[2]Yüksek LDL kolesterol seviyeleri, kardiyovasküler hastalık (CVD) ve koroner arter hastalığı (CAD) gelişimi için iyi bilinen ve önemli bir risk faktörüdür.^[3]Bu nedenle, büyük VLDL’deki kolesterol esterlerini etkileyen faktörleri izlemek ve anlamak, bir bireyin kardiyovasküler riskini değerlendirmek ve terapötik müdahalelere rehberlik etmek açısından klinik olarak önemlidir.

Sosyal Önem

Koroner arter hastalığı ve inme dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalıklar, morbidite, mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenleri olmaları nedeniyle başlıca küresel sağlık sorunlarını temsil etmektedir.^[3] Yüksek kolesterol seviyelerinin dünya genelinde her yıl milyonlarca ölüme katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir.^[4]Bu önemli halk sağlığı yükü göz önüne alındığında, büyük VLDL’daki kolesterol esterlerinin regülasyonu dahil olmak üzere, lipid metabolizmasının genetik ve çevresel belirleyicilerine yönelik araştırmalar kritik öneme sahiptir. Bu tür araştırmalar, önleme ve tedavi stratejileri için yeni hedefler belirlemeyi amaçlayarak, nihayetinde iyileştirilmiş halk sağlığı sonuçlarına ve küresel hastalık yükünün azalmasına katkıda bulunmaktadır.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güçteki Kısıtlamalar

Lipid fenotiplerini, büyük VLDL’daki kolesterol esterleri dahil, etkileyen genetik varyantların tanımlanması, katkıda bulunan çalışmaların istatistiksel gücü ve örneklem büyüklüğü tarafından doğası gereği sınırlıdır.^[2] Araştırma, yedi genom çapında ilişkilendirme çalışmasının (GWAS) meta-analizini ve ek kohortlarda replikasyonu içerse de, bağlam, daha büyük örneklemler ve geliştirilmiş istatistiksel güç ile daha fazla dizi varyantının keşfedilebileceğini açıkça belirtmektedir.^[2] Bu durum, mevcut bulguların genetik peyzajın tamamını temsil etmeyebileceğini, potansiyel olarak toplam genetik katkının hafife alınmasına veya orta düzeyde güçlü çalışmalarda anlamlılığa ulaşan varyantların etki büyüklüklerinin şişirilmesine yol açabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, tanımlanan lokusların yorumlanması, büyük VLDL’deki kolesterol esterleri ile ilgili daha ileri, potansiyel olarak daha zayıf ilişkilerin keşfedilmemiş kalabileceğini kabul etmelidir.

Meta-analize önemli bir katkı sağlayan Framingham Kalp Çalışması (FHS) kohortundaki ikinci ve üçüncü nesil katılımcılara odaklanılması, bir kohort yanlılığı biçimi ortaya çıkarabilir.^[2] Zamanla derin fenotipik veriler sağlarken, bu özel nesil odaklanması, daha geniş bir popülasyonda veya farklı yaş gruplarında mevcut olan genetik çeşitliliği veya çevresel maruziyetleri tam olarak yakalayamayabilir. Böyle bir seçim, gözlemlenen allel frekanslarını ve etki büyüklüklerini etkileyebilir, potansiyel olarak bulguların bu belirli nesillerin dışındaki bireylere veya farklı demografik yapılara sahip popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir.

Soy Temelli Bulgular ve Genellenebilirlik

Büyük VLDL’daki kolesterol esterleri dahil olmak üzere, lipid fenotiplerine yönelik bulguların genellenebilirliğiyle ilgili önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının atasal bileşiminden kaynaklanmaktadır. Meta-analize, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden alınan GWAS verileri, London Yaşam Bilimleri Prospektif Popülasyon Kohortu’ndan 3.733 kişi dahil olmak üzere açıkça dahil edilmiştir.^[2] Bu güçlü atasal eğilim, tanımlanan genetik varyantların ve bunlarla ilişkili etki büyüklüklerinin, Avrupa kökenli olmayan popülasyonlarda doğrudan aktarılabilir veya eşit derecede etkili olmayabileceği anlamına gelmektedir. Farklı popülasyonlar, benzersiz genetik varyasyon modelleri, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği sergiler; bu durum, diğer atasal gruplarda farklı nedensel varyantlara veya etki büyüklüklerine yol açabilir.

Ağırlıklı olarak Avrupa popülasyonlarına dayanılması, genetik içgörülerin küresel popülasyonlara daha geniş uygulanabilirliğini kısıtlamakta, farklı soy grupları arasında lipid özelliklerinin poligenik mimarisini anlamadaki kritik bir boşluğu vurgulamaktadır. Bu çeşitlilik eksikliği, büyük VLDL’daki kolesterol esterleri için soy temelli risk tahmin modellerinin ve hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesini engelleyebilir; zira tanımlanan genetik belirteçler diğer etnik gruplarda bilgilendirici olmayabilir veya hatta mevcut olmayabilir. Etnik olarak çeşitli kohortları içeren daha fazla araştırma, bu genellenebilirlik endişelerini gidermek ve dünya çapında lipid disregülasyonunun genetik temellerini tam olarak aydınlatmak için esastır.

Keşfedilmemiş Genetik Mimari ve Bilgi Boşlukları

Kapsamlı meta-analize rağmen, araştırma, büyük VLDL’daki kolesterol esterleri gibi lipid fenotiplerinin altında yatan genetik mimarinin daha eksiksiz anlaşılmasının ek sekans varyantlarının tanımlanmasını gerektirdiğini kabul etmektedir.^[2] Bu durum, bu özellikler üzerindeki genetik etkilerin tam yelpazesine ilişkin önemli bilgi boşluklarının devam ettiğini ima etmektedir. Halihazırda tanımlanan yaygın varyantlar kalıtsallığın önemli bir kısmına katkıda bulunmakta, ancak genellikle “kayıp kalıtsallık” olarak adlandırılan genetik varyansın önemli bir kısmı hala açıklanamamış olabilir. Bu eksik bileşen, mevcut çalışma tasarımlarıyla tespit edilemeyen daha nadir varyantlara, yapısal varyasyonlara veya karmaşık epistatik etkileşimlere atfedilebilir.

Çalışma öncelikli olarak yaygın varyantlara odaklanmış, büyük VLDL’daki kolesterol esterlerine nadir genetik varyantların katkısını bu bağlamda büyük ölçüde keşfedilmemiş bırakmıştır. Nadir varyantlar, bireysel olarak nadir olsalar da, toplu olarak fenotipik varyasyonun önemli bir kısmını oluşturabilir ve daha büyük etki büyüklüklerine sahip olabilirler. Bu nedenle, bu genetik faktörlerin eksik karakterizasyonu, dislipidemi için tam poligenik modelin ve özellikle büyük VLDL’deki kolesterol esterleri için olanın hala yapım aşamasında olduğunu ifade etmektedir. Gelişmiş sekanslama teknolojilerini ve daha büyük, daha çeşitli kohortları kullanan gelecekteki araştırmalar, bu bilgi boşluklarını kapatmak ve lipid metabolizmasını etkileyen genetik faktörlerin daha kapsamlı bir resmini sunmak için çok önemlidir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini belirlemede, özellikle de büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin seviyelerini ve kompozisyonunu etkileyerek hayati bir rol oynamaktadır._LPL_geni, VLDL ve şilomikronlar içindeki trigliseritleri parçalayarak kan dolaşımından temizlenmelerini kolaylaştıran kritik bir enzim olan lipoprotein lipazı kodlar.rs115849089 gibi varyantlar, _LPL_ enzim aktivitesini etkileyebilir; bu da VLDL partiküllerinin işlenme hızını doğrudan etkileyerek büyük VLDL’nin seviyelerini ve kolesterol ester içeriğini etkiler.^[5]Benzer şekilde, glukokinaz düzenleyici proteini kodlayan_GCKR_geni, hepatik glikoz ve lipid metabolizmasında rol oynar;rs1260326 varyantı ise değişmiş trigliserit sentezi ve VLDL sekresyonu ile ilişkilidir ve bu lipoproteinler içindeki kolesterol ester yükünü etkiler. _MLXIPL_ (ChREBP), karaciğerde de novo lipogenezi yönlendiren anahtar bir transkripsiyon faktörüdür ve rs13240065 gibi varyasyonlar, artan yağ asidi ve trigliserit üretimine yol açarak VLDL boyutunu ve kolesterol ester paketlemesini etkileyebilir. rs2954021 varyantına sahip _TRIB1AL_ geni, protein yıkım yolları aracılığıyla hepatik lipid metabolizmasını düzenlemede rol oynar; VLDL üretimini ve dolayısıyla büyük VLDL partiküllerindeki dolaşımdaki kolesterol ester seviyelerini etkiler.^[5] _APOE_ ve _APOC1_genleri, VLDL gibi trigliseritten zengin partiküllerin işlenmesini ve temizlenmesini düzenleyen apolipoproteinleri kodlayarak lipoprotein metabolizmasında merkezi bir role sahiptir._APOE_, VLDL kalıntılarının karaciğer reseptörleri tarafından alınmasına aracılık ederken, _APOC1_ enzim aktivitelerini etkiler ve bu kümedeki rs584007 varyantı, VLDL temizlenmesini ve büyük VLDL’de kolesterol esterlerinin birikimini önemli ölçüde etkileyebilir.^[5] Benzer şekilde, _APOB_, VLDL ve LDL için birincil yapısal proteindir ve karaciğerden montajları ve salgılanmaları için kritiktir. _LINC02850_ ve _APOB_’yi kapsayan bölgede yer alan rs4665710 varyantı, _APOB_sentezini veya lipoprotein partikül oluşumunun verimliliğini etkileyebilir, böylece dolaşıma salınan büyük VLDL partiküllerinin sayısını ve kolesterol ester içeriğini etkiler.^[5] _LPA_geni, LDL’ye benzeyen lipoprotein(a) partikülleri oluşturan benzersiz bir protein olan apolipoprotein(a)‘yı kodlar.rs10455872 varyantı, dolaşımdaki _LPA_ seviyeleriyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır; bu da diğer lipoproteinler ve enzimlerle olan etkileşimlerini etkileyebilir, böylece büyük VLDL partiküllerinin metabolizmasını ve kolesterol ester değişimini dolaylı olarak etkiler.^[5] _HERPUD1_ yakınında bulunan _CETP_geni, kolesterol esterlerini ve trigliseritleri lipoproteinler arasında yeniden dağıtmada anahtar bir rol oynayan kolesteril ester transfer proteinini kodlar.rs183130 varyantı, _CETP_aktivitesini değiştirebilir, kolesterol esterlerinin yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL)‘den VLDL’ye transferini doğrudan etkileyerek büyük VLDL’deki içeriklerini etkiler. Ayrıca,rs58542926 varyantına sahip _TM6SF2_geni, hepatik lipid salgılanması ve VLDL montajında rol oynar ve değişmiş VLDL sekresyonu ile alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı ile özellikle ilişkilidir, büyük VLDL’deki dolaşımdaki kolesterol esterlerini etkiler.^[5] Son olarak, öncelikli olarak nöronal rolleriyle bilinen _DOCK7_ geni, rs1007205 varyantının lipid metabolizmasında rol oynadığı düşünülmektedir; potansiyel olarak hepatik lipid sentezini veya VLDL sekresyonunu etkileyen daha geniş sinyal yolları aracılığıyla büyük VLDL içindeki kolesterol esterlerindeki varyasyonlara katkıda bulunur.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs115849089	LPL - RPL30P9	high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement mean corpuscular hemoglobin concentration Red cell distribution width lipid measurement
rs1260326	GCKR	urate measurement total blood protein measurement serum albumin amount coronary artery calcification lipid measurement
rs183130	HERPUD1 - CETP	high density lipoprotein cholesterol measurement metabolic syndrome total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement, phospholipids:total lipids ratio intermediate density lipoprotein measurement
rs2954021	TRIB1AL	low density lipoprotein cholesterol measurement serum alanine aminotransferase amount alkaline phosphatase measurement body mass index Red cell distribution width
rs584007	APOE - APOC1	alkaline phosphatase measurement sphingomyelin measurement triglyceride measurement apolipoprotein A 1 measurement apolipoprotein B measurement
rs10455872	LPA	myocardial infarction lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement response to statin lipoprotein A measurement parental longevity
rs1007205	DOCK7	word reading triglycerides in medium HDL measurement triglycerides:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement fatty acid amount phosphoglycerides measurement
rs4665710	LINC02850 - APOB	triglyceride measurement total cholesterol measurement high density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement triglycerides:totallipids ratio, high density lipoprotein cholesterol measurement
rs58542926	TM6SF2	triglyceride measurement total cholesterol measurement serum alanine aminotransferase amount serum albumin amount alkaline phosphatase measurement
rs13240065	MLXIPL	amount of growth arrest-specific protein 6 (human) in blood level of phosphatidylcholine-sterol acyltransferase in blood hepatocyte growth factor-like protein amount alcohol consumption quality triacylglycerol 52:4 measurement

Temel Lipit Terminolojisi ve Kavramsal Çerçeve

“Büyük VLDL’deki kolesterol esterleri”, esas olarak çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içinde depolanan kolesterolün esterleşmiş formunu ifade eder; özellikle daha büyük boyutta ve genellikle daha yüksek trigliserit içeriğine sahip olan partiküller kastedilmektedir. Bu spesifik lipit bileşeni, VLDL gibi lipoproteinlerin kan dolaşımı boyunca lipitleri taşımak için kritik öneme sahip olduğu lipit metabolizmasının daha geniş kavramsal çerçevesi için temeldir. Bu spesifik varlık için açık özellik tanımı ve operasyonel ölçümler detaylandırılmamış olsa da, onun anlaşılması, dolaşımdaki kolesterol ve trigliserit açısından zengin lipoproteinlerin genel dinamiklerinden ayrı düşünülemez. Bağlam sağlayan anahtar ilgili terimler arasında, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri tarafından taşınan kolesterolü temsil eden ve VLDL’nin metabolik bir ürünü olan “LDL-kolesterol seviyeleri” ve “LDL-kolesterol konsantrasyonları” bulunmaktadır.^{[1], [3], [6]}Bu terimler, lipit homeostazisini sürdürmede farklı lipoprotein sınıflarının ve bileşenlerinin birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.

Lipid Bozukluklarının Sınıflandırılması ve Klinik Önemi

Lipoproteinlerdeki kolesterol esterleri ile ilgili olanlar gibi anormal lipid düzeylerini içeren durumların sınıflandırılması, “dislipidemi” şemsiye terimi altına girmektedir. Bu nozolojik sistem, trigliserit ve LDL-kolesterol düzeylerinin yükselmesi veya HDL-kolesterol düzeylerinin azalması dahil olmak üzere serum lipidlerindeki çeşitli dengesizlikleri kategorize eder.^[4]Dislipidemi, kardiyovasküler hastalık gelişimi için önemli bir biyobelirteç ve birincil risk faktörü olarak tutarlı bir şekilde tanımlanmaktadır; bu da lipoprotein bileşimi ve işlevini anlamanın klinik önemini vurgulamaktadır.^[4]“Büyük VLDL’deki kolesterol esterleri” için spesifik eşik değerler sunulmasa da, klinik ve araştırma kriterleri genellikle şiddeti derecelendirmek ve tedavi yaklaşımlarına rehberlik etmek için total kolesterol, LDL-kolesterol ve trigliseritler için eşik değerler belirler.^{[3], [6]} Bu standartlaştırılmış ölçümler, risk altındaki bireyleri tanımlamak ve lipid düşürücü tedavilerin etkinliğini izlemek için çok önemlidir.

Genetik Değiştiriciler ve Ölçüm Bağlamı

Genetik faktörler, dolaşımdaki lipid seviyelerini ve lipoprotein bileşimini modüle etmede önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, HMG-CoA redüktazı—kolesterol biyosentezindeki hız sınırlayıcı enzim—kodlayanHMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), LDL-kolesterol seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilidir.^[1]Bu durum, genetik belirleyicilerin genel kolesterol havuzunu nasıl etkileyebileceğini, böylece kolesterolün esterifikasyon ve VLDL gibi lipoproteinlere paketlenmesi için kullanılabilirliğini etkilediğini göstermektedir. Lipid bileşenleri için ölçüm yaklaşımları, farklı lipoprotein sınıflarını ve bileşenlerini ayırmak ve kantifiye etmek için genellikle ultrasantrifüj veya nükleer manyetik rezonans (NMR) spektroskopisi gibi teknikleri içerir. Sağlanan bağlamda “büyük VLDL’deki kolesterol esterleri” için özel yöntemler detaylandırılmamış olsa da, “LDL-kolesterol konsantrasyonlarının” kantifikasyonu, lipid özelliklerini etkileyen genetik lokusları tanımlamak için hem klinik tanıda hem de genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) yaygın olarak kullanılan ve sağlam bir ölçüm yaklaşımıdır.^{[3], [6]}Bu tür araştırma kriterleri, lipoprotein profillerini şekillendiren genetik ve çevresel faktörlere ilişkin gelişen anlayışımıza katkıda bulunmaktadır.

Büyük Çok Düşük Yoğunluklu Lipoproteindeki Kolesterol Esterlerinin Nedenleri

Büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin varlığı ve miktarı, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve edinilmiş durumların karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Bu faktörler, lipoproteinlerin sentezini, salgılanmasını ve katabolizmasını topluca etkileyerek VLDL partikül boyutunu ve lipid içeriğini modüle eder.

Lipoprotein Metabolizmasının Genetik Temeli

Genetik faktörler, büyük VLDL’deki kolesterol esterlerinin seviyeleri de dahil olmak üzere, bir bireyin lipoprotein profilini belirlemede önemli bir rol oynar. Lipid konsantrasyonları, dislipidemi için poligenik bir riske katkıda bulunan çok sayıda kalıtsal varyant ile yüksek derecede kalıtsal özelliklerdir.^[2]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol ve trigliserit seviyeleri üzerinde ılımlı ancak tekrarlanabilir etkiler gösteren çeşitli loküslerdeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamıştır; bunların hepsi VLDL metabolizmasıyla birbiriyle ilişkilidir.^[2] Örneğin, APOB, LDLR ve HMGCR gibi genlerdeki varyantların LDL kolesterol üzerindeki etkileri iyi bilinirken, LPL, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesi, APOE-APOC kümeleri, CETP, GCKR, LIPC, LIPG, PCSK9, TRIB1, MLXIPL ve ANGPTL3 gibi genler trigliserit ve HDL kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkiler.^[3] Örneğin, insan APOC3’teki bir null mutasyonun, lipoprotein lipaz aktivitesini artırarak, trigliseritten zengin VLDL’nin dolaşımdaki kalma süresini azaltacak şekilde, azalmış trigliseritler de dahil olmak üzere olumlu bir plazma lipid profili sağladığı gösterilmiştir.^[7]Daha ileri genetik bilgiler, lipoprotein özelliklerini modüle eden spesifik loküsleri ortaya koymaktadır. Kromozom 1p13 üzerindekiCELSR2, PSRC1 ve SORT1 yakınındaki varyantlar ve kromozom 19p13 üzerindeki CILP2 ve PBX4 yakınındaki varyantlar, LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[4] Ek olarak, HMGCR’deki yaygın SNP’ler, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek, kolesterol sentezi için kritik olan enzimi etkilemek suretiyle LDL kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.^[1]Bu genetik varyasyonların trigliserit sentezi, VLDL birleşimi ve lipoprotein temizleme yolları üzerindeki toplu etkisi, nihayetinde büyük VLDL partikülleri içinde kapsüllenen kolesterol esterlerinin miktarını belirler. Her bir bireysel varyant yalnızca küçük bir etki sağlayabilse de, bunların birleşik etkisi lipoprotein seviyelerindeki bireyler arası değişkenliğin önemli bir kısmını oluşturur.^[2]

Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri

Çevresel faktörler, özellikle diyet ve yaşam tarzı, genetik yatkınlıkların ifadesini önemli ölçüde değiştirir ve lipoprotein metabolizmasını doğrudan etkiler. Yağ ve karbonhidratların miktarı ve türü dahil olmak üzere diyet alımı, hepatik trigliserit sentezini ve VLDL salgılanmasını derinlemesine etkiler, böylece VLDL partiküllerinin boyutunu ve lipid içeriğini etkiler. Sağlanan çalışmalarda belirli diyet bileşenleri detaylandırılmamış olsa da, “açlık lipid konsantrasyonlarının” analiz edilmesi uygulaması ve “lipid düşürücü tedavinin” varlığı, dislipidemi yönetiminde diyet ve yaşam tarzı müdahalelerinin önemini vurgulamaktadır.^[2] Coğrafi ve etnik etkiler de rol oynamaktadır; Micronesians, Caucasians, Chinese, Indians ve Malays gibi çeşitli popülasyonlarda yürütülen çalışmalarla kanıtlandığı üzere, lipid seviyeleriyle genetik ilişkiler değişebilmektedir.^[1]Bu varyasyonlar, yerel çevresel faktörlerin, diyet alışkanlıklarının ve kültürel uygulamaların, büyük VLDL’de kolesterol esterlerinin birikimi de dahil olmak üzere lipoprotein profilini şekillendirmek için genetik arka planlarla etkileşime girebileceğini düşündürmektedir.

Karmaşık Etkileşimler ve Edinilmiş Etkiler

Büyük VLDL’deki kolesterol esterlerinin ortaya çıkışı, çeşitli edinilmiş durumların yanı sıra genetik faktörler ve çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık etkileşimlerin bir sonucudur. Belirli gen-çevre etkileşimleri açıkça detaylandırılmamış olsa da, dislipideminin poligenik yapısı, bir bireyin genetik yatkınlığının yaşam tarzı ve çevresel maruziyetleri bağlamında ifade edildiğini ima eder. Ayrıca, koroner arter hastalığı (CAD) ve inme gibi komorbiditeler dislipidemi ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır; artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili varyantlar, KAH vakalarında da artmış sıklık göstermektedir.^[3]Bu durum, VLDL bileşimiyle ilgili olanlar da dahil olmak üzere değişmiş lipoprotein profillerinin, kardiyovasküler morbidite ve mortalite için kritik risk faktörleri olduğunu vurgulamaktadır.

Yaşla ilişkili değişiklikler de lipoprotein metabolizması üzerinde önemli bir edinilmiş etkiyi temsil etmektedir. Çalışmalar, lipoprotein konsantrasyonlarını analiz ederken sıklıkla yaş ve yaşın karesi terimini ayarlamakta, bu da lipoprotein profillerinin yaşam süresi boyunca değişikliklere uğradığını göstermektedir.^[2] Yaşlanmayla ilişkili değişkenlere odaklanan SardiNIA çalışması, yaşın lipid seviyelerini etkilediği fikrini daha da desteklemektedir.^[2]Son olarak, ilaç etkileri, özellikle statinler gibi lipid düşürücü tedavilerin kullanımı, kolesterol sentezini ve lipoprotein metabolizmasını derinden değiştirebilir, bu da VLDL’deki kolesterol esterlerinin seviyelerini etkiler.^[1] Bu edinilmiş faktörler, genetik ve çevresel etkilerle birlikte, VLDL partikül özelliklerinin dinamik regülasyonuna katkıda bulunur.

Çok Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (VLDL) Metabolizması ve Kolesterol Ester Dinamikleri

Çok düşük yoğunluklu lipoproteinler (VLDL’ler), vücutta endojen olarak sentezlenen trigliseritleri ve kolesterol esterlerini karaciğerden periferik dokulara taşımak için kritik araçlardır. Bu büyük, trigliserit açısından zengin parçacıklar karaciğerde birleştirilir ve kan dolaşımına salgılanır; burada lipid yükleri lipoprotein lipaz (LPL) tarafından kademeli olarak hidrolize edilir.^[8] VLDL olgunlaşma ve katabolizma süreci, LPLaktivitesini inhibe ederek trigliserit temizlenmesini ve VLDL yarı ömrünü etkileyen önemli bir düzenleyici rol oynayan apolipoprotein C-III (APOC3) dahil olmak üzere, enzimler ve apolipoproteinler arasında karmaşık bir etkileşimi içerir.^{[2], [7]} VLDL içindeki kolesterol esterleri, kolesterol esterifikasyonu ve yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin (HDL) olgunlaşması için hayati bir enzim olan lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) etkisiyle oluşur ve aynı zamanda genel kolesterol dengesine de katkıda bulunur.^[8]

Lipit Regülasyonunda Temel Moleküler Oyuncular

Büyük VLDL’deki kolesterol esterlerinin seviyeleri, kritik proteinler, enzimler ve reseptörlerden oluşan bir ağ tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. LPL ve APOC3’ün yanı sıra, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR), VLDL kalıntılarının ve LDL partiküllerinin karaciğer tarafından alımı için esastır ve böylece kolesterolü dolaşımdan uzaklaştırır.^[8] LDLR’nin aktivitesi ve stabilitesi, LDLR yıkımını teşvik eden bir enzim olan proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) tarafından önemli ölçüde etkilenir ve bu da dolaşımdaki LDL kolesterol seviyelerinin yükselmesine yol açar.^{[9], [10], [11]} Ayrıca, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi kolesterol sentezinde hız sınırlayıcı bir enzimdir ve aktivitesi hücresel kolesterol havuzunu derinden etkileyerek VLDL üretimini ve bileşimini etkiler.^[12] Bu temel moleküllerdeki genetik varyantlar, büyük VLDL partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin konsantrasyonu dahil olmak üzere, lipit profillerinde önemli değişikliklere yol açabilir.

VLDL Kolesterol Ester Seviyelerinin Genetik Belirleyicileri

Büyük VLDL’deki kolesterol esterleri de dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarındaki bireysel farklılıklar, genetik faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenir ve aile çalışmaları önemli bir kalıtsal bileşen olduğunu düşündürmektedir.^[8] Poligenik dislipidemiye katkıda bulunan, VLDL’yi ve ilgili lipid özelliklerini etkileyen çok sayıda genetik lokus tanımlanmıştır. APOE, APOB ve LDLRgibi genlerdeki yaygın varyantlar, uzun süredir lipid seviyeleri ve koroner kalp hastalığı riski ile ilişkilendirilmektedir.^[8] Daha yakın zamanda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, VLDL bileşenlerini etkileyen ek lokuslar ortaya çıkarmıştır; bunlar arasında HDL kolesterol için MVK-MMAB ve GALNT2 yakınındaki varyantlar ile trigliseritler için SORT1, TRIB1, MLXIPL ve ANGPTL3 bulunmaktadır.^{[8], [13]} Bu genetik varyasyonlar, gen ekspresyonu modellerini, protein fonksiyonunu veya düzenleyici ağları etkileyerek, VLDL metabolizması ve lipid homeostazında yer alan karmaşık yolları topluca modüle edebilir.

Patofizyolojik Etkiler ve Sistemik Sağlık

Büyük VLDL’deki kolesterol esterlerinin homeostatik düzenlemesindeki bozulmalar, özellikle kardiyovasküler sağlık açısından önemli patofizyolojik sonuçlara sahiptir. Yüksek VLDL seviyeleri ve kolesterol ester içeriği, aterojenik bir lipid profiline katkıda bulunarak koroner arter hastalığı riskini artırır.^[8] APOC3’teki null mutasyonlar gibi olumlu lipid profilleri sağlayan genetik varyantlar, belirgin kardiyoproteksiyon ile ilişkilendirilmiş olup, bu lipoproteinlerin hastalık patogenezindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.^[7]VLDL sentezi ve temizlenmesi için birincil organ olan karaciğer, bu sistemik sonuçlarda merkezi bir rol oynar; ancak yağ dokusu ve kas (buradaLPLaktiftir) gibi diğer dokularla etkileşimler de genel lipid dengesine ve hastalık duyarlılığına katkıda bulunur.

Lipoprotein Montajı ve Katabolizması

Kolesterol esterlerinin, özellikle büyük çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri içindeki karmaşık metabolizması, bir dizi hassas şekilde düzenlenen montaj ve katabolik yolak tarafından yönetilir. Apolipoprotein CIII (APOC3) bu süreçte kritik bir rol oynar; aşırı ekspresyonu, kısmen lipoprotein partikülleri üzerindeki azalmışAPOE nedeniyle VLDL’in fraksiyonel katabolik hızını azaltarak hipertrigliseridemiye yol açar.^[2] Tersine, APOC3’te doğal olarak oluşan bir null mutasyona sahip bireyler, son derece uygun bir plazma lipid profili sergiler ve koroner kalp hastalığına karşı belirgin bir koruma gösterir.^[7]Trigliserit hidrolizi için anahtar enzim olan lipoprotein lipaz (LPL), aynı zamanda düzenleyici kontrol altındadır; angiopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4) aktivitesinin güçlü bir inhibitörü olarak hareket ederek dolaşımdaki trigliserit seviyelerini etkiler.^[2] Daha sonra VLDL paketlemesi için trigliseritlere esterifiye edilen yağ asitlerinin sentezi, belirli enzimatik yolakları içerir. Örneğin, trigliseritlerle ilişkili bir bölgede yer alan açil-malonil yoğunlaştırma enzimi 1-benzeri 2 (AMAC1L2), bakteriyel benzerlerini yansıtarak yağ asidi sentezinde işlev görür.^[2] Ayrıca, transkripsiyon faktörü MLXIPL, plazma trigliserit konsantrasyonlarını düzenlemedeki önemli rolüyle tanınır.^[14] Kolesterolün, başlıca kolesterol esterlerine uygun esterifikasyonu, aynı zamanda lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT) tarafından kolaylaştırılır ve bu enzimin işlevindeki bozukluklar, LCAT eksikliği sendromlarında gözlenen belirgin moleküler patolojilere yol açar.^[15]

Kolesterol Homeostazı ve Düzenleyici Yollar

Hücresel ve sistemik kolesterol dengesini sürdürmek, hepsi karmaşık düzenleyici mekanizmalara tabi olan, sentez, alım ve atılımı kapsayan sıkı kontrol edilen yollara dayanır. De novo kolesterol biyosentezindeki hız sınırlayıcı enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), mevalonat yolunda önemli bir kontrol noktasıdır ve aktivitesi hücresel talepleri karşılamak üzere titizlikle düzenlenir.^[16] Genetik varyantların, özellikle HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), bireysel LDL-kolesterol seviyelerini etkilediği ve ekson 13’ün alternatif eklenmesini (splicing) etkileyerek sonuç olarak enzimin işlevini etkilediği gösterilmiştir.^[1]Dolaşımdaki lipoproteinlerden, özellikle LDL’den kolesterol alımı, yüzey ifadesi sıkı düzenleme altında olan düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR) aracılığıyla gerçekleşir. Proprotein konvertaz subtilizin/kexin tip 9 (PCSK9), endoplazmik retikulum sonrası bir kompartmanda LDLR’nin yıkımını hızlandıran önemli bir negatif düzenleyicidir.^[2] PCSK9 tarafından sağlanan bu transkripsiyon sonrası kontrol, plazma LDL kolesterol konsantrasyonlarını doğrudan etkiler; PCSK9’daki spesifik varyantlar daha düşük LDL seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir.^[2]Ek olarak, ATP bağlayıcı kaset taşıyıcılarıABCG5 ve ABCG8, bağırsak ve karaciğerden diyet kolesterolünün ve diğer kolesterol dışı sterollerin atılımı için hayati önem taşıyan fonksiyonel bir heterodimer oluşturarak,ABCG5’teki mutasyonların neden olduğu sitosterolemide görüldüğü gibi, bunların patolojik birikimini önler.^[17]

Lipid Metabolizmasının Genetik ve Post-Translasyonel Kontrolü

Doğrudan enzimatik etkilerin ötesinde, lipid metabolizması, protein bolluğunu, aktivitesini ve lokalizasyonunu belirleyen çoklu genetik ve post-translasyonel düzenleme katmanları tarafından hassas bir şekilde ayarlanır. Hepatocyte nükleer faktör 4-alfa (HNF4A) ve hepatocyte nükleer faktör 1-alfa (HNF1A) gibi transkripsiyon faktörleri, plazma kolesterol seviyelerini modüle etmede rol oynamaktadır; fare modellerinde yapılan çalışmalar, bu faktörlerin yokluğunda değişmiş lipid profillerini göstermektedir.^[2] Bu transkripsiyonel düzenleyiciler, lipid metabolize eden enzimler ve reseptörler için uygun gen ekspresyonunu sağlar. Post-translasyonel modifikasyonlar da önemli bir rol oynar; bunun bir örneği, LDLR degradasyonunu kolaylaştırma işlevi için bir ön koşul olan PCSK9’un zimojen ayrılmasıdır.^[2] Alternatif ekleme (splicing), ekson 13’ün ekleme paternini etkileyen HMGCR’deki yaygın SNP’ler tarafından gösterildiği gibi başka bir kritik düzenleyici mekanizma sağlar; bu durum, ortaya çıkan protein izoformunu ve onun katalitik verimliliğini potansiyel olarak değiştirebilir.^[1] Yağ asidi desatüraz (FADS) gen kümesi, FADS1 ve FADS2 dahil olmak üzere, yağ açil zincirlerine çift bağlar ekleyen enzimleri kodlar; böylece, membran bütünlüğü ve çeşitli sinyal süreçleri için gerekli olan fosfolipitlerdeki çoklu doymamış yağ asitlerinin kritik bileşimini düzenler.^[18] Ayrıca, VLDL reseptörü gibi belirli reseptörlerin stabilitesi ve hücresel salınımı, O-bağlı glikozilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlardan etkilenebilir.^[3]

Entegre Metabolik Ağlar ve Hastalık İlişkileri

Lipid metabolizması, tek bir yoldaki düzensizliğin sistem boyunca yayılabildiği, poligenik dislipidemi gibi karmaşık bozukluklara yol açan, yüksek oranda birbirine bağlı bir ağ olarak işlev görür.^[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu ağı aydınlatmada etkili olmuş, plazma lipid konsantrasyonlarını topluca etkileyen, APOA kümesi (APOA1/A4/A5/C3) ve CEACAM16-TOMM40-APOE bölgesi içindeki lokuslar da dahil olmak üzere çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.^[17] Bu araştırmalar genellikle, ilişkili genler arasında zenginleşmiş biyolojik yolları ve ağ etkileşimlerini tanımlamak için genom çapında ilişkilendirme ağı analizi (GWANA) kullanır ve lipid regülasyonunun ve onun ortaya çıkan özelliklerinin sistem düzeyinde anlaşılmasını sağlar.^[17] Bu entegre yolların kapsamlı bir şekilde anlaşılması, hastalıkla ilişkili mekanizmaların belirlenmesi ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için çok önemlidir. Örneğin, MLXIPL gibi genlerin düzensizliği, değişen plazma trigliserit seviyeleriyle doğrudan bağlantılıdır; oysa ABCG5genindeki mutasyonlar, aşırı diyet sterol emilimi ile karakterize bir bozukluk olan sitosterolemianın genetik temelini oluşturur.^[17] Statinlerin HMGCR’yi hedefleyerek kolesterolü düşürmedeki başarısı ve belirli PCSK9 varyantlarının gözlemlenen kardiyoprotektif etkileri, anahtar enzimleri ve düzenleyici proteinleri modüle etmenin terapötik potansiyelini vurgulamaktadır.^[1]Yeni tanımlanan genetik lokuslar ve bunlarla ilişkili yollar üzerindeki devam eden araştırmalar, dislipidemiyi yönetmek ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak amacıyla yeni farmakolojik müdahalelerin geliştirilmesi için umut vaat etmektedir.^[2]

VLDL Metabolizması ve Ateroskleroz Riski Hakkında Genetik Bilgiler

Çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (VLDL) bileşimi ve metabolizması, kolesterol ester içerikleri de dahil olmak üzere, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir ve bu da bireyin kardiyovasküler hastalık riskini belirler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), trigliseritler ve VLDL kolesterolü dahil olmak üzere plazma lipid konsantrasyonlarındaki varyasyonlarla ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır; bunlar VLDL partikülleri içinde taşınan kolesterol esterlerinin yüküyle yakından ilişkilidir.^[13] Örneğin, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve TRIB1 gibi genlerin yakınındaki varyantlar, trigliserit seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş, böylece genel VLDL partikül yükünü ve kolesterol ester kargosunu etkilemiştir.^[3] Bu genetik belirleyicileri anlamak, daha iyi risk sınıflandırmasına olanak tanır; dislipidemiye ve VLDL kalıntılarının LDL kolesterolle birlikte plak oluşumuna katkıda bulunduğu bir süreç olan ateroskleroza yatkınlığı olabilecek bireylerin belirlenmesini sağlar.^[3]Spesifik genetik varyantlar, koroner arter hastalığı (CAD), miyokard enfarktüsü ve inme gibi durumlar için artan riskin güçlü göstergeleri olarak hizmet edebilir. Örneğin, insanAPOC3’teki bir null mutasyonun, olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir; bu durum, APOC3’ün VLDL trigliserit ve kolesterol ester metabolizmasındaki kritik rolünü ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki doğrudan etkisini vurgulamaktadır.^[7] Benzer şekilde, artan LDL kolesterol konsantrasyonlarıyla ilişkili alleller, sıklıkla CAD riskinin artmasıyla bağlantılıdır ve tüm CAD ile ilişkili varyantlar lipid konsantrasyonlarını doğrudan etkilemese de, önemli bir kısmı etkilemektedir; bu da VLDL kolesterol esterleri de dahil olmak üzere lipid metabolizmasının genetik temellerini anlamanın prognostik değerini vurgulamaktadır.^[3] Bu genetik bilgi, geleneksel risk faktörlerini güçlendirerek, klinik sonuçları tahmin etme hassasiyetini artırabilir ve önleyici stratejilere rehberlik edebilir.

Risk Değerlendirmesi ve Kişiselleştirilmiş Tıpta Klinik Fayda

VLDL kolesterol esterleri ve ilişkili lipid özelliklerinin genetik etkilerini incelemekten elde edilen bilgiler, risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesi için önemli klinik uygulamalar sunmaktadır. Çeşitli lipid özellikleri için birden fazla ilişkili genden oluşturulan genetik risk skorları, ateroskleroz ve CAD tahmininde açıklayıcı değer göstermiş, hatta lipid değerleri, yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörlerine eklendiğinde risk sınıflandırmasını iyileştirmiştir.^[17] Bu skorlar, belirgin dislipidemi klinik olarak ortaya çıkmadan önce bile, daha erken veya daha yoğun müdahalelerden fayda görebilecek yüksek riskli bireyleri klinisyenlerin belirlemesine yardımcı olabilir. Ayrıca, VLDL kolesterol esterlerini etkileyenler gibi, lipid seviyelerini etkileyen genetik lokusların belirlenmesi, bu genleri farmakolojik müdahaleler için daha fazla araştırma yapılacak öncelikli hedefler olarak aday göstermektedir.^[2] Bu fayda, bir bireyin genetik profilinin lipid düşürücü tedavi seçimini bilgilendirebileceği veya yanıtı tahmin edebileceği tedavi seçimi ve izleme stratejilerine kadar uzanmaktadır. Örneğin, bir hastanın yüksek VLDL kolesterol esterlerine genetik yatkınlığını, belki de APOC3 veya TRIB1gibi genlerdeki varyantlar aracılığıyla anlamak, VLDL üretimini azaltmak veya temizlenmesini artırmak için tasarlanmış kişiye özel diyet önerilerine veya farmakolojik tedavilere rehberlik edebilir.^[3]Bazı lokuslar erkekler ve kadınlar arasında farklı etkiler gösterse de, genetik profilleme, kardiyovasküler hastalık yönetimine yönelik tek tip yaklaşımın ötesine geçerek, daha bireyselleştirilmiş önleme stratejilerine giden bir yol sunmaktadır.^[17]

Kardiyovasküler Morbidite ve Tedavi Hedefleri ile İlişkiler

Yüksek VLDL kolesterol ester seviyeleri, başlıca ateroskleroza katkıları aracılığıyla, kardiyovasküler morbiditelerin daha geniş yelpazesiyle doğrudan ilişkilidir. KAH ve inme gibi durumların altında yatan patoloji olan ateroskleroz, VLDL kalıntıları ve LDL kolesterol dahil olmak üzere lipoproteinlerin arter duvarlarında kümülatif birikimini içerir.^[3]Genetik çalışmalar, lipoproteinle ilişkili lipid konsantrasyonları ile küresel kardiyovasküler hastalık insidansı arasında tutarlı bir şekilde güçlü ilişkiler göstermiştir.^[3]Örneğin, yüksek LDL kolesterol iyi bilinen bir risk faktörü iken, trigliseritleri ve toplam kolesterolü etkileyen genetik lokuslar—her ikisi de VLDL kolesterol esterlerini kapsar—aynı zamanda ateroskleroz ve CHD için güçlü belirleyicilerdir.^[17] Doğrudan lipid ölçümlerinin ötesinde, genetik bilgiler ilgili biyolojik yolların daha derinlemesine anlaşılmasını sağlayarak, potansiyel olarak yeni terapötik hedeflere yol açar. PCSK9gibi genler, lipid seviyeleriyle ikna edici bir şekilde ilişkili allellerin aynı zamanda kardiyovasküler hastalık riskini de etkileyebileceğini zaten göstermiştir; bu lokuslar için geçerli farmakolojik hedefler olarakin vivo insan kanıtı sunmaktadır.^[2] Benzer şekilde, lipid konsantrasyonları ile belirgin bir ilişkisi olmayan ancak trigliseritler ve LDL kolesterol ile güçlü ilişki gösteren NCANgibi genlerin tanımlanması, VLDL kolesterol ester metabolizmasını modüle etmek ve kardiyovasküler riski azaltmak için yeni terapötik yollar için keşfedilebilecek karmaşık düzenleyici ağlar önermektedir.^[3]

References

[1] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 10, 2008, pp. 1824-31.

[2] Kathiresan, S, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189-97.

[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[4] Wallace, C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.

[5] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1396-1402.

[6] Sandhu, M. S., et al. “LDL-Cholesterol Concentrations: A Genome-Wide Association Study.” Lancet, vol. 371, 2008, pp. 483–491.

[7] Pollin, T. I. et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2008, pp. 1702–1705.

[8] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, 2017, pp. 161–169.

[9] Maxwell, K. N., Fisher, E. A., and Breslow, J. L. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 102, 2005, pp. 2069–2074.

[10] Park, S. W., Moon, Y. A., and Horton, J. D. “Post-transcriptional regulation of low density lipoprotein receptor protein by proprotein convertase subtilisin/kexin type 9a in mouse liver.”J. Biol. Chem., vol. 279, 2004, pp. 50630–50638.

[11] Benjannet, S. et al. “NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.”J. Biol. Chem., vol. 279, 2004, pp. 48865–48875.

[12] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2009.

[13] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[14] Kooner, Jaspal S, et al. “Genome-Wide Scan Identifies Variation in MLXIPL Associated with Plasma Triglycerides.” Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-51.

[15] Kuivenhoven, Jan A, et al. “The Molecular Pathology of Lecithin:Cholesterol Acyltransferase (LCAT) Deficiency Syndromes.” Journal of Lipid Research, vol. 38, no. 2, 1997, pp. 191-205.

[16] Goldstein, Joseph L, and Michael S Brown. “Regulation of the Mevalonate Pathway.” Nature, vol. 343, no. 6256, 1990, pp. 425-30.

[17] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1412-1420.

[18] Gieger, Christian, et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, pp. e1000282.