Büyük LDL'de Kolesterol Esterleri
Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri, kan dolaşımında kolesterolün kritik taşıyıcılarıdır ve kolesterol esterleri bu partiküller içinde depolanan kolesterolün birincil formudur. LDL partiküllerinin boyutu ve bileşimi, kolesterol esteri içeriği de dahil olmak üzere, lipid metabolizmasında önemli faktörlerdir. Genetik varyasyonlar, LDL kolesterol (LDL-C) seviyelerindeki bireysel farklılıkların belirlenmesinde önemli bir rol oynar; bu, karmaşık bir genetik özelliktir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”LDL partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin metabolizması, bir gen ağı tarafından etkilenir. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazı (kolesterol sentezinde anahtar bir enzim) kodlayan HMGCRgenindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) LDL-C seviyelerini etkilediği gösterilmiştir. Bu SNP’ler,HMGCR ekson 13’ün alternatif eklemesini etkileyebilir.[1] Sentezin ötesinde, LDL partikül oluşumu, reseptör aracılı alım ve kolesterol ester transferinde rol oynayan genler de kritik roller üstlenir. APOB, LDLR ve PCSK9 gibi anahtar genler, LDL-C konsantrasyonlarının iyi bilinen düzenleyicileridir.[2] Örneğin, PCSK9’daki varyasyonların LDL kolesterol seviyeleri üzerinde güçlü etkileri olduğu bilinmektedir; belirli mutasyonlar daha düşük LDL-C’ye yol açar.[3] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL-C’nin genetik mimarisini daha da aydınlatmıştır. Kromozom 1p13 üzerindeki CELSR2, PSRC1 ve SORT1 gibi genlerin yakınındaki lokuslar, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş olup, rs599839 ve rs646776 gibi spesifik SNP’ler artmış LDL-C ile bağlantılıdır.[4] İlişkili diğer bölgeler arasında, CILP2 ve PBX4 arasındaki kromozom 19p13 üzerindeki intergenik bir alan bulunmaktadır.[3] ve CR1L ve AR içeren bölgelerde yeni ilişkilendirmeler tanımlanmıştır; ikincisi LDL üzerinde cinsiyete özgü etkiler göstermektedir.[2] Bu genetik bilgiler, LDL kolesterolü yöneten karmaşık yolları, bu lipoproteinler içindeki kolesterol esterlerinin dinamikleri de dahil olmak üzere vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yüksek LDL kolesterol düzeyleri, sıklıkla LDL partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin konsantrasyonunda yansıyan şekilde, kardiyovasküler hastalık (CVD) ve özellikle koroner arter hastalığı (CAD) için iyi bilinen bir risk faktörüdür.[4] Ulusal Kolesterol Eğitimi Programı (NCEP) Yetişkinlerde Yüksek Kan Kolesterolünün Saptanması, Değerlendirilmesi ve Tedavisi Uzman Paneli (Yetişkin Tedavi Paneli III), yüksek kolesterolün yönetilmesi için kapsamlı kılavuzlar sunarak, bunun klinik önemini vurgulamıştır.[5] LDL-C düzeylerini etkileyen, PSRC1 ve CELSR2genlerindekiler gibi genetik varyantlar, aynı zamanda koroner arter hastalığı riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilendirilmiştir.[4] Büyük LDL partiküllerindeki kolesterol ester metabolizmasının genetik temellerinin anlaşılması, dislipidemi için daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve tedavi stratejilerine katkıda bulunabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Büyük ölçüde dislipidemi ve yüksek kolesterolden kaynaklanan kardiyovasküler hastalıklar, önemli bir küresel sağlık yüküne katkıda bulunmakta olup, tahminler her yıl milyonlarca ölümün yüksek kolesterole atfedilebileceğini göstermektedir.[4]Büyük LDL partiküllerindeki kolesterol esterlerini etkileyen genetik faktörlere yönelik araştırmalar, hastalık yatkınlığı ve ilerlemesine dair anlayışımızı geliştirerek önemli sosyal öneme sahiptir. LDL-C ile ilişkili spesifik genetik varyantların tanımlanması, daha yüksek risk altındaki bireylerin erken teşhisine zemin hazırlayarak, hedeflenmiş müdahaleleri ve önleyici tedbirleri kolaylaştırabilir. Bu bilgi, dünya çapında kardiyovasküler hastalıkların yaygınlığını ve etkisini azaltmayı hedefleyen halk sağlığı girişimlerini desteklemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Araştırma, ek dizi varyantlarının tanımlanmasının, gen keşfi için daha büyük örneklem boyutları ve geliştirilmiş istatistiksel güçten fayda sağlayacağını vurgulamaktadır.[3] Meta-analiz, büyük bir başlangıç kohortu ve takip replikasyon analizleri dahil olmak üzere çeşitli genom çapında ilişkilendirme çalışmalarını (GWAS’lar) birleştirmesine rağmen, kümülatif örneklem boyutu, daha küçük etki büyüklüklerine sahip varyantları veya popülasyonda daha az yaygın olanları tespit etmek için hala yetersiz kalabilir. Bu durum, mevcut bulguların büyük LDL içindeki kolesterol esterlerini etkileyen genetik mimarinin yalnızca bir alt kümesini temsil edebileceğini, potansiyel olarak diğer önemli genetik katkıda bulunanları gözden kaçırdığını ima etmektedir.
Çalışma, Framingham Kalp Çalışması (FHS) kohortunda daha önce tanımlanmış çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için, örneğin LDL kolesterol içinSORT1 yakınındakiler ve trigliseritler için GCKR yakınındakiler gibi, ilişkilendirmeleri doğrulamak için yeterli güce sahipti.[3] Ancak, yedi GWAS’ın meta-analiziyle bile, başlangıç keşif aşaması, daha da büyük istatistiksel güç veya daha geniş bir genetik varyasyon yelpazesi gerektiren yeni ilişkilendirmeleri tespit etmede hala sınırlamalarla karşılaşabilir. Daha da büyük ve daha çeşitli kohortlarla yapılacak gelecekteki çalışmalar, yeni keşiflerin sağlamlığını sağlamak ve etki büyüklüklerini doğru bir şekilde tahmin etmek için çok önemli olacaktır.
Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Ölçüm
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Fenotipik Ölçüm”Önemli bir kısıtlama, çalışma kohortlarında, özellikle FHS ve London Yaşam Bilimleri Prospektif Popülasyon Kohortu’nda Avrupa kökenli bireylere ağırlıklı olarak odaklanılmasından kaynaklanmaktadır.[3] Bu dar köken odaklılık, genetik mimari, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği kalıpları farklı etnik gruplar arasında önemli ölçüde değişebileceğinden, bulguların diğer popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Sonuç olarak, tanımlanan genetik varyantlar, Avrupa dışı popülasyonlarda aynı etkilere sahip olmayabilir veya hatta bulunmayabilir; bu da, bu bulguların daha geniş uygulanabilirliğini anlamak için çeşitli küresel kohortlarda daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.
Araştırma, katılımcılarda özellikle “açlık kan lipit fenotiplerini” incelemiştir.[3]Bu, standartlaştırılmış ve yaygın olarak kabul görmüş bir yaklaşımı temsil etse de, bu özel ölçüm koşulu, lipit metabolizmasının dinamik aralığını veya yemek sonrası durumların büyük LDL’deki kolesterol esterleri üzerindeki etkisini tam olarak yansıtmayabilir. Kan örneklemesi sırasında yaşam tarzı, diyet veya diğer çevresel faktörlerdeki varyasyonlar da ölçülen fenotipleri hafifçe etkileyebilir ve bu durum, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerde tam olarak açıklanmayan bir değişkenlik potansiyel olarak ortaya çıkarabilir.
Eksik Kalıtılabilirlik ve Gelecekteki Genetik Keşifler
Section titled “Eksik Kalıtılabilirlik ve Gelecekteki Genetik Keşifler”Araştırma, daha büyük örneklemeler ve gen keşfi için geliştirilmiş istatistiksel güç ile ek dizi varyantlarının tanımlanabileceğini kabul etmektedir.[3] Bu durum, “eksik kalıtılabilirlik” kavramına işaret etmektedir; burada mevcut durumda tanımlanmış yaygın genetik varyantların kolektif etkisi, büyük LDL’deki kolesterol ester seviyelerinde gözlemlenen fenotipik varyasyonu tam olarak açıklamamaktadır. Bu GWAS’ın kapsamı dışında kalmış olabilecek nadir varyantların, yapısal genomik varyasyonların veya epigenetik modifikasyonların katkısı, bu karmaşık özelliğin genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak için gelecekteki araştırmalar için önemli bir alanı temsil etmektedir.
Çalışma, poligenik dislipidemiye katkıda bulunan yaygın varyantları başarıyla tanımlamış olsa da, ek gen keşfi için daha büyük örneklemlere ihtiyaç duyulduğu çıkarımı, kalan bilgi boşluklarını vurgulamaktadır.[3] Büyük LDL’deki kolesterol esterleri üzerindeki genetik etkilerin tam spektrumu, mevcut örneklem boyutlarında saptanabilen yaygın varyantların ötesine geçmektedir. Daha da büyük ve daha çeşitli kohortları içeren gelecekteki araştırmalar, ek genetik belirleyicileri ortaya çıkarmak ve bu fenotipin karmaşık genetik yapısını tam olarak aydınlatmak için hayati önem taşıyacak, böylece biyolojik temellerinin daha eksiksiz bir şekilde anlaşılmasına doğru ilerlenecektir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin lipid profilini, özellikle de büyük düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin seviyelerini ve kompozisyonunu belirlemede önemli bir rol oynar. Önemli bir gen kümesi, LDL kolesterolünün düzenlenmesini doğrudan etkiler.*rs11591147 * gibi _PCSK9_ yakınındaki varyantlar, değişmiş _PCSK9_ aktivitesi ile ilişkilidir ve bu da sırasıyla karaciğer hücrelerindeki LDL reseptörlerinin yıkımını etkiler. Daha yüksek _PCSK9_ aktivitesi, hücre yüzeyinde daha az _LDLR_ olmasına yol açar ve bunun sonucunda dolaşımdaki LDL kolesterol seviyeleri artar. Benzer şekilde, *rs6511720 * gibi _LDLR_ genindeki varyantlar, karaciğer tarafından LDL partikül alımının verimliliğini etkileyebilir ve LDL kolesterolünün genel konsantrasyonunu etkileyebilir.[2] *rs12916 *’nin bulunduğu _HMGCR_ geni, kolesterol sentezindeki hız sınırlayıcı enzimi kodlar ve varyasyonları kolesterol üretimini değiştirebilir, böylece LDL seviyelerini etkileyebilir. *rs563290 * ile ilişkili _APOB_ geni, LDL partikülleri için ana yapısal proteini sağlar ve _LDLR_ tarafından tanınmaları için kritik öneme sahiptir; buradaki varyantlar LDL partikül yapısını ve reseptör bağlanmasını etkileyebilir.[2] Ayrıca, *rs646776 * gibi varyantlar dahil olmak üzere _CELSR2_ ve _PSRC1_’i kapsayan bir lokus, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde bağlantılıdır; bu genellikle hepatik lipid metabolizması ve VLDL/LDL işlenmesinde rol oynayan yakındaki _SORT1_ geninin ekspresyonunu etkileyerek gerçekleşir.
Doğrudan kolesterol sentezi ve alımının ötesinde, diğer genler lipid metabolizmasını ve taşınmasını etkiler ve böylece büyük LDL’deki kolesterol esterlerinin kompozisyonunu modüle eder. *rs4245791 * ile ilişkili _ABCG8_ geni, _ABCG5_ ile birlikte, sterollerin safraya atılımında ve bağırsak sterol emiliminin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar.[2] _ABCG8_’deki varyasyonlar, sterol dengesini değiştirebilir, genel kolesterol seviyelerini ve potansiyel olarak LDL partikülleri içindeki sterol içeriğini etkileyebilir. *rs174574 * gibi varyantlara sahip _FADS2_ geni, çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA’lar) sentezi için esansiyel olan bir yağ asidi desatüraz enzimini kodlar. _FADS2_’deki genetik farklılıklar, vücudun yağ asidi kompozisyonunu değiştirebilir ve bu da sırasıyla kolesterolün esterifikasyonunu ve büyük LDL dahil olmak üzere dolaşımdaki lipoproteinlerin lipid içeriğini etkiler.[2] _HMGCR_ yakınında bulunan ve *rs12916 * ile bağlantılı _CERT1_ geni, sfingolipid sentezi için önemli olan seramid transfer proteinini kodlar. Doğrudan kolesterol ile ilişkili olmasa da, sfingolipidler, hücre zarlarında kolesterol ile yoğun bir şekilde etkileşime girer ve lipid damlacık oluşumunu ve genel lipid homeostazını etkileyebilir.
Son olarak, birkaç başka genetik bölge, lipid özelliklerinin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. *rs635634 * gibi varyantlarla temsil edilen _ABO_kan grubu lokusu, trigliseritler ve LDL kolesterol dahil olmak üzere çeşitli lipid seviyeleri ve sonuç olarak kardiyovasküler risk ile tutarlı bir şekilde ilişkilidir.[2] Bu ilişkiler, _ABO_’nun lipoprotein lipaz gibi lipoprotein metabolizmasında rol oynayan proteinler üzerindeki etkisinden kaynaklanabilir.*rs73001065 *’nin bulunduğu _MAU2_ geni, esas olarak hücre bölünmesi sırasında kromozom ayrışmasında rol oynayan kohesin yükleme kompleksinin bir parçasıdır. Lipid metabolizmasındaki doğrudan rolü tam olarak karakterize edilmemiş olsa da, hücre biyolojisi için temel olan genlerdeki varyantlar, metabolik yolları dolaylı olarak etkileyen pleiotropik etkiler sergileyebilir.[2] Benzer şekilde, *rs181948526 * ile örneklendirilen _HNRNPA1P67_ ve _RNU4ATAC9P_ gibi psödogen bölgelerindeki varyantlar, yakındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu veya düzenlenmesini etkileyebilir, böylece lipid metabolizmasını ve büyük LDL partiküllerindeki kolesterol esterlerinin özelliklerini dolaylı olarak etkiler.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler ve Kolesterol İçerikleri
Section titled “Düşük Yoğunluklu Lipoproteinler ve Kolesterol İçerikleri”Düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL), insan plazmasındaki kritik bir lipoprotein sınıfı olup, başlıca vücut boyunca kolesterol taşınmasından sorumludur. Bu partiküllerin içinde, kolesterol ağırlıklı olarak kolesterol esterleri şeklinde bulunur ve bunlar partiküllerin yapısı ve işlevi için ayrılmaz bir parçadır.LDLkolesterolünün arter duvarlarında kümülatif birikimi, kardiyovasküler hastalığın başlıca nedeni olan aterosklerozun altında yatan temel bir patolojik süreçtir.[6] LDL partiküllerinin, kolesterol esteri içeriği de dahil olmak üzere, kesin bileşimi, metabolik rollerini anlamak için kritiktir. Özellikle, çalışmalar çeşitli bileşenler arasında ayrım yapar; “gerçek LDL”, kendi ilişkili kolesterolü olan ayrı bir lipoprotein partikülü olan lipoprotein(a) (Lp(a)) kolesterolünü içermemesi olarak özel olarak tanımlanır.[7]
Operasyonel Tanımlar ve LDL Kolesterol Ölçümü
Section titled “Operasyonel Tanımlar ve LDL Kolesterol Ölçümü”LDL kolesterol seviyelerinin araştırma ve klinik ortamlarda belirlenmesi, doğruluk ve karşılaştırılabilirliği sağlamak için belirli operasyonel tanımlamalara ve ölçüm kriterlerine uyar. Güvenilir LDL kolesterol değerlendirmesi için tipik olarak açlık lipid konsantrasyonları gereklidir ve lipid düşürücü tedavi gören bireyler, karıştırıcı etkilerden kaçınmak amacıyla analizlerden sıklıkla hariç tutulur.[3] Bu durum, gözlemlenen lipid seviyelerinin bireyin içsel metabolik durumunu yansıtmasını sağlar.
Ölçümdeki daha fazla iyileştirme, lipoprotein konsantrasyonlarının cinsiyet, yaş ve yaşın karesi (age2) gibi demografik faktörlere göre ayarlanmasını içerir.[3] Genetik ilişkilendirme çalışmaları için bu ayarlanmış konsantrasyonlar, genotip-fenotip analizlerinde fenotip olarak hizmet etmek üzere sıklıkla ortalaması sıfır ve standart sapması bir olacak şekilde standartlaştırılır.[3] Açlık protokollerine uyum da kritik öneme sahiptir; aç kalmamış veya diyabetik olan bireyler lipid özelliği analizlerinden tipik olarak hariç tutulur.[2]
Klinik Eşikler ve Patolojik Önem
Section titled “Klinik Eşikler ve Patolojik Önem”LDL kolesterol düzeylerinin klinik sınıflandırması, başlıca Ulusal Kolesterol Eğitim Programı kılavuzları tarafından sağlananlar gibi belirlenmiş eşik değerler tarafından yönlendirilir; bu kılavuzlar LDL kolesterol için 60–129 mg/dl arasında normal bir aralık tanımlar.[7]Bu aralığı aşan konsantrasyonlar, artmış kardiyovasküler risk ile ilişkilidir. YüksekLDLkolesterol konsantrasyonları, artmış koroner arter hastalığı riski (CAD) ile tutarlı bir şekilde bağlantılıdır.[6] LDLkolesterolün klinik önemi, düzeyleri ile kardiyovasküler sonuçlar arasındaki nicel ilişki ile daha da vurgulanmaktadır; özellikle,LDLkolesterol konsantrasyonlarındaki %1’lik bir azalmanın, koroner kalp hastalığı riskini yaklaşık %1 oranında azalttığı tahmin edilmektedir.[6] Bu durum, LDL kolesterolü, anormal lipid profilleri ile karakterize bir durum olan dislipideminin daha geniş bağlamında anahtar bir biyobelirteç ve değiştirilebilir bir risk faktörü olarak vurgulamaktadır.[6]
LDL Kolesterol Regülasyonunun Genetik Temelleri
Section titled “LDL Kolesterol Regülasyonunun Genetik Temelleri”Büyük LDL’deki kolesterol esterlerinin regülasyonu, hem mütevazı etkilere sahip yaygın varyantları hem de daha nadir, daha etkili mutasyonları kapsayan genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından önemli ölçüde etkilenir. PSRC1, CELSR2 ve SORT1 gibi genleri içeren kromozom 1p13.3 üzerindeki önemli bir bölge, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü ilişkilendirmeler göstermiştir; bu bölgedeki yaygın alleller artmış açlık ve tokluk serum LDL’si ile bağlantılıdır.[4]Bu genler, lipoprotein metabolizmasındaki rollerinin daha fazla araştırılması için yüksek öncelikli hedefleri temsil etmektedir. Benzer şekilde,NCAN geninin yakınındaki varyantlar, nonsinonim kodlayıcı bir SNP (rs2228603 ) dahil olmak üzere, NCAN’ın sinir sistemindeki birincil rolüne rağmen, hem trigliseritler hem de LDL kolesterol ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[6] Yeni tanımlanan bu lokusların ötesinde, çok sayıda yerleşik gen, LDL kolesterol regülasyonunun poligenik mimarisine katkıda bulunmaktadır. APOB ve LDLR gibi genler sırasıyla LDL partikül oluşumu ve temizlenmesi için temel öneme sahipken, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekson13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL kolesterol seviyelerini etkiler.[2] Diğer önemli katkıda bulunanlar arasında ABCA1, APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 ve APOE-APOC kümeleri, CETP, GCKR, LPL, LIPC, LIPG ve PCSK9 yer alır; bunların hepsi lipid metabolizmasında güçlü bir şekilde rol oynayan varyantları barındırır.[6] Daha etkili bir genetik varyantın dikkate değer bir örneği, uygun bir plazma lipid profili sağladığı ve belirgin kardiyoproteksiyon sunduğu gözlemlenen APOC3’teki bir null mutasyondur.[8] FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi de, gen ekspresyonunu modüle eden ve lipid profillerini etkileyen spesifik alleller aracılığıyla hem HDL kolesterolü hem de trigliseritleri etkileyerek bir rol oynar.[3] Benzer şekilde, O-bağlı glikozilasyonda rol oynayan bir enzim olan GALNT2, enzimatik aktivitesi aracılığıyla HDL kolesterol ve trigliserit metabolizmasını etkileyebilir.[3]Bu tür birçok varyantın tanımlanmasına rağmen, her biri tipik olarak mütevazı bir etki gösterir ve toplu olarak lipoprotein seviyelerindeki bireylerarası değişkenliğin yalnızca küçük bir kısmını açıklar; bu da poligenik dislipideminin karmaşıklığını vurgular.[3]
Yaşam Tarzı, Demografik ve Farmakolojik Etkiler
Section titled “Yaşam Tarzı, Demografik ve Farmakolojik Etkiler”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, demografik değişkenler ve farmakolojik müdahalelerle birlikte, büyük LDL’deki kolesterol esterleri üzerinde önemli bir etki gösterir. Yaş ve cinsiyet, lipoprotein konsantrasyonlarının temel demografik modülatörleri olarak kabul edilmektedir ve araştırma çalışmaları, diğer katkıda bulunan faktörleri izole etmek için bu değişkenleri tutarlı bir şekilde ayarlamaktadır.[3] Beslenme düzenleri de kritik bir rol oynamaktadır; örneğin, omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerinin tüketiminin daha düşük plazma trigliserit düzeylerine katkıda bulunduğu bilinmektedir.[3] Farmakolojik müdahaleler, özellikle statinler gibi lipid düşürücü tedaviler, LDL kolesterol düzeylerini doğrudan etkiler. Bu ilaçların kullanımı, gözlemlenen lipid profillerinin tedavi etkilerinden ziyade doğal biyolojik varyasyonları yansıttığından emin olmak için çalışmalarda genellikle spesifik bir dışlama kriteridir.[3] Ayrıca, coğrafi ve etnik kökenler lipid profillerindeki varyasyonlara katkıda bulunur. Mikronezyalılar ve Çinliler, Hintliler ve Malaylar gibi belirli etnik gruplar dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda yapılan çalışmalar, LDL kolesterol üzerindeki popülasyona özgü etkileri anlamak için farklı soylarda genetik varyasyonun kapsamlı bir şekilde araştırılmasının önemini vurgulamaktadır.[1]
Gen-Çevre Etkileşimi
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimi”Bireyin genetik yatkınlığı ile çevresel faktörler arasındaki etkileşim, büyük LDL’deki kolesterol esterlerinin düzeylerini önemli ölçüde şekillendirir. Önemli bir örnek, çoklu doymamış yağ asitlerinin işlenmesi için kritik olan yağ asidi desatürazlarını kodlayan FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesidir. Bu küme içinde FADS1 ve FADS3’ün ekspresyonunu artıran belirli alleller, daha yüksek HDL kolesterol ve daha düşük trigliseritler ile ilişkilidir.[3]Bu enzimler, diyetle alınan omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerini doğrudan substrat olarak kullanır; bu da genetik varyantların bireylerin belirli diyet bileşenlerini nasıl metabolize ettiğini ve bunlara nasıl yanıt verdiğini etkilediği açık bir gen-diyet etkileşimini göstermektedir.[3] Sunulan bağlamda açıkça bir gen-çevre etkileşimi olarak detaylandırılmasa da, yaygın SNP’leri alternatif splicing’i etkileyerek LDL kolesterol düzeylerini etkileyen HMGCR geni, statin ilaçları için moleküler hedeftir.[1] Bu durum, bireyin HMGCR’deki genetik varyantlarının kolesterolü düşürmeyi amaçlayan farmakolojik müdahalelere yanıtlarını modüle edebileceği ve böylece statin tedavisinin etkinliğini etkileyebileceği potansiyel bir etkileşimi düşündürmektedir. Bu tür etkileşimler, lipid metabolizmasının kişiselleştirilmiş doğasını ve genetik arka plana bağlı olarak çevresel ve terapötik etkilere verilen çeşitli yanıtları vurgulamaktadır.
Komorbiditeler ve Daha Geniş Sağlık Bağlamı
Section titled “Komorbiditeler ve Daha Geniş Sağlık Bağlamı”Büyük LDL’deki kolesterol esterleri dahil olmak üzere LDL kolesterolünün yüksek düzeyleri, genel sağlığı etkileyen çeşitli önemli komorbiditeler için köklü bir risk faktörüdür. Sanayileşmiş ülkelerde koroner arter hastalığı (CAD) ve inme, morbidite, mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenleri arasındadır ve yüksek LDL kolesterolü, bunların gelişimine birincil katkıda bulunan faktördür.[6] Araştırmalar, artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili genetik varyantların, kontrol gruplarına kıyasla KAH tanısı konmuş bireylerde daha yüksek sıklıkta bulunduğunu sürekli olarak göstermektedir.[6]Bu güçlü ilişki, kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde LDL kolesterolünün kritik rolünü vurgulamakta ve nedensel faktörlerini daha geniş bir sağlık bağlamında anlamanın önemini pekiştirmektedir.
APOC3 ve Plazma Lipidleri Üzerindeki Etkisi
Section titled “APOC3 ve Plazma Lipidleri Üzerindeki Etkisi”APOC3geni, plazma lipidlerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynayan apolipoprotein C-III proteinini kodlar. İnsanAPOC3’teki bir null mutasyonun, olumlu bir plazma lipid profili ile sonuçlandığı gösterilmiştir.[8] Bu durum, APOC3 gen ürününün normal işlevinin, kan dolaşımında dolaşan çeşitli lipidlerin düzeylerini ve bileşimini modüle etmede rol oynadığını ve böylece genel lipid homeostazını etkilediğini göstermektedir. Proteinin varlığı ve aktivitesi, vücudun yağları nasıl işlediği ve dağıttığının kritik belirleyicileridir.
Lipid Profili Bileşenleri Üzerindeki Etkisi, Kolesterol Esterleri Dahil
Section titled “Lipid Profili Bileşenleri Üzerindeki Etkisi, Kolesterol Esterleri Dahil”APOC3’teki bir null mutasyon ile ilişkili olan uygun plazma lipid profili, farklı lipid bileşenlerinde faydalı değişikliklere işaret etmektedir.[8]Bu değişiklikler, büyük düşük yoğunluklu lipoproteinler (LDL) gibi çeşitli lipoprotein partikülleri içindeki kolesterol esterlerinin dağılımını ve miktarını içerecektir. Genel lipid profilindeki değişiklik, lipid taşıma mekanizmalarının yeniden dengelenmesine işaret etmektedir; bu da kolesterol esterlerinin bu lipoprotein partikülleri tarafından vücut boyunca nasıl paketlendiğini ve iletildiğini etkileyebilir.
Kardiyovasküler Sağlık Üzerindeki Sonuçları
Section titled “Kardiyovasküler Sağlık Üzerindeki Sonuçları”APOC3’teki, olumlu bir plazma lipid profili sağlayan bir null mutasyon, belirgin kardiyoproteksiyon ile de ilişkilidir.[8]Bu durum, lipid metabolizmasındaki olumlu değişikliklerin kardiyovasküler hastalıklar için azalmış bir riske katkıda bulunduğunu göstermektedir. Gelişmiş lipid ortamı, büyük LDL’daki kolesterol esterlerinin özelliklerini potansiyel olarak etkileyerek, kardiyovasküler sağlığın korunmasına yardımcı olur ve ateroskleroz gibi durumların ilerlemesini hafifletir. Bu sistemik sonuç, genetik faktörler, lipid metabolizması ve uzun vadeli kalp sağlığı arasındaki kritik bağlantıyı vurgulamaktadır.
Kolesterol Homeostazı ve Biyosentezi
Section titled “Kolesterol Homeostazı ve Biyosentezi”Kolesterolün sentezi ve düzenlenmesi, büyük LDL partiküllerindeki kolesterol esterlerinin bulunabilirliği için temeldir. 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi, de novo kolesterol biyosentezinden sorumlu olan mevalonat yolunda önemli bir düzenleyici noktadır.[9] HMGCRgenindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, kısmen ekson13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek dolaşımdaki LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[1] Ayrıca, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT), lipoproteinlerdeki serbest kolesterolü esterleyerek lipid metabolizmasında kritik bir rol oynar. Bu süreç, kolesterol eflüksü ve HDL’ın olgunlaşması için esastır ve nihayetinde diğer lipoproteinlere transfer için mevcut kolesterol havuzunu etkiler.[6]Bu enzimlerin ve yolların koordineli aktivitesi, esterifikasyon için serbest kolesterol arzını doğrudan etkiler ve vücut içindeki genel kolesterol dengesine katkıda bulunur.
Lipoprotein Yeniden Şekillenmesi ve Katabolizma
Section titled “Lipoprotein Yeniden Şekillenmesi ve Katabolizma”Lipoprotein yeniden şekillenmesi ve katabolizmasının dinamik süreçleri, büyük LDL içindeki kolesterol esterlerinin konsantrasyonunu ve bileşimini belirlemede merkezi bir rol oynar. Proprotein konvertaz subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9), düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) endoplazmik retikulum sonrası bir kompartmanda yıkımını hızlandırarak LDL seviyelerini önemli ölçüde etkiler.[10] Hücre yüzeyindeki LDLR bulunabilirliğindeki bu azalma, LDL’nin dolaşımdan temizlenmesinin azalmasına yol açar ve böylece plazma LDL kolesterolünü yükseltir.[11] Tersine, PCSK9’da işlevini bozan dizi varyasyonları, daha düşük LDL seviyeleri ile ilişkilidir ve koroner kalp hastalığına karşı koruma sağlar. Apolipoprotein CIII (APOC3) başka bir önemli düzenleyicidir; null mutasyonlar olumlu bir plazma lipid profiline ve belirgin kardiyoproteksiyona yol açar.[8]Çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) partikülleri üzerindeki yüksekAPOC3, azalmış bir VLDL fraksiyonel katabolik hızı ile bağlantılı olup, LDL için öncü havuzunu ve kolesterol esteri içeriğini etkiler.[12]
Lipit Metabolizması ve Bileşimsel Belirleyiciler
Section titled “Lipit Metabolizması ve Bileşimsel Belirleyiciler”Lipoproteinlerin, kolesterol esterlerinin yağ asidi bileşenleri de dahil olmak üzere kesin lipit bileşimi, belirli metabolik yollar tarafından etkilenir. Yağ asidi desatüraz gen kümesi (FADS1-FADS2-FADS3), çoklu doymamış yağ asitlerini arakidonik asit gibi çeşitli hücre sinyal metabolitlerine dönüştürmede önemli rol oynar.[3] Bu küme içindeki genetik varyasyonlar hem HDL kolesterol hem de trigliserit seviyeleri ile ilişkilidir ve bu SNP’ler FADS1 ve FADS3’ün ekspresyonunu modüle edebilir.[13] Bu desatürazlar, fosfolipitlerin yağ asidi profilini doğrudan etkiler; bu da sırasıyla kolesterolün esterifikasyon sürecini ve büyük LDL partikülleri içindeki kolesterol esterleri de dahil olmak üzere lipoproteinlerin genel lipit bileşimini etkiler. Ayrıca, Anjiyopoietin benzeri protein 4 (ANGPTL4), lipoprotein lipazın (LPL) güçlü bir inhibitörü olarak işlev görür, lipoproteinler içindeki trigliseritlerin hidrolizini ve sonuç olarak bunların yeniden şekillenmesini ve ardından kolesterol esteri açısından zengin partiküllerin oluşumunu etkiler.[14]
Genetik ve Translasyon Sonrası Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Translasyon Sonrası Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik ve translasyon sonrası mekanizmalar, büyük LDL’deki kolesterol ester seviyelerini düzenleyen yollar üzerinde sofistike bir kontrol sağlar. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekson13’ün alternatif eklenmesini değiştirerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyenHMGCR genindeki varyantlarla gösterildiği gibi, bu regülasyonun önemli aracılarıdır.[1] Benzer şekilde, hepatik lipaz (LIPC) promoter varyantları, ekspresyonunu etkileyerek enzim aktivitesinde değişikliklere yol açar ve dolayısıyla HDL kolesterol konsantrasyonlarını etkiler.[3] Transkripsiyonel kontrolün ötesinde, translasyon sonrası regülasyon, PCSK9’un artırılmış yıkım yoluyla LDLR protein seviyelerini transkripsiyon sonrası düzenleyen etkisiyle örneklendirilmektedir.[10]Bu karmaşık moleküler ağ, lipoprotein sentezi, katabolizması ve dolaşımdaki lipoproteinlerdeki kolesterol esterlerinin nihai içeriği üzerinde hassas kontrol sağlar.
Yol Ağı Etkileşimi ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Yol Ağı Etkileşimi ve Hastalık İlişkisi”Büyük LDL’deki kolesterol esterlerinin düzenlenmesi, izole bir fenomen değil, aksine çeşitli metabolik ve sinyal yolakları arasındaki karmaşık yol ağı etkileşiminin ortaya çıkan bir özelliğidir. Trigliserit metabolizması ( APOC3, LPL ve MLXIPL gibi faktörlerden etkilenen) ile LCAT gibi enzimleri içeren kolesterol esterifikasyonu arasındaki etkileşim, LDL parçacıklarının bileşimini ve boyutunu doğrudan şekillendirir.[8]Bu birbiriyle bağlantılı yolaklardaki düzensizlik, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanan yaygın genetik varyantlardan sıkça etkilenerek, poligenik dislipidemiye ve koroner arter hastalığı riskinin artmasına önemli ölçüde katkıda bulunur.[15] Bu karmaşık ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik düzenlenmelerini anlamak, lipid bozukluklarının patofizyolojisine dair kritik bilgiler sağlar ve LDL kolesterolünü düşürmek için PCSK9 gibi veya mutasyonları sitosterolemi gibi durumlara neden olan ABCG5/ABCG8 taşıyıcıları gibi potansiyel terapötik hedefleri vurgular.[11]
LDL Kolesterol ve Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu
Section titled “LDL Kolesterol ve Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu”Yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleri, koroner arter hastalığı (CAD) ve inmenin temelini oluşturan aterosklerozun gelişimi ve ilerlemesi için köklü ve önemli bir risk faktörüdür. LDL kolesterolün arter duvarlarında kümülatif birikimi, bozulmuş kan akımı, miyokard enfarktüsü veya inmeye yol açan birincil patolojik mekanizmadır.[6]Klinik olarak, bu güçlü ilişki kritik prognostik değer sağlar, zira araştırmalar LDL kolesterol konsantrasyonlarındaki %1’lik bir azalmanın bile koroner kalp hastalığı riskinde yaklaşık %1’lik bir düşüşe yol açabileceğini göstermektedir.[6] Bu doğrudan ilişki, yüksek riskli bireyleri belirlemede ve önleyici stratejilere rehberlik etmede LDL kolesterol ölçümlerinin önemini vurgulamaktadır.
Ayrıca, kardiyovasküler hastalık için risk stratifikasyonu, LDL kolesterol dahil olmak üzere kapsamlı lipid profillerinin genetik bilgilerle entegre edilmesiyle geliştirilebilir. Çalışmalar, genetik risk profillerinin, yaş, BMI ve cinsiyet gibi geleneksel klinik risk faktörleriyle birleştirildiğinde, bir bireyin koroner kalp hastalığı riskinin sınıflandırılmasını iyileştirebileceğini öne sürmektedir.[15] Bu yaklaşım, bir bireyin ateroskleroza ve komplikasyonlarına olan yatkınlığının daha incelikli bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanıyarak, daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine doğru ilerlemektedir.
Genetik Belirleyiciler ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi”Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), LDL kolesterol seviyelerini önemli ölçüde etkileyen çok sayıda yaygın genetik varyantı tanımlamış, böylece metabolizması ve ilişkili hastalık riski hakkında daha derinlemesine bilgiler sunmuştur. Tanımlanan ana lokuslar arasında kromozom 1p13 üzerindekiler yer almaktadır; bunlarCELSR2, PSRC1, MYBPHL ve SORT1 gibi genleri kapsar ve burada rs599839 ve rs646776 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[3] Diğer önemli bir lokus, CILP2 ve PBX4 arasındaki kromozom 19p13 üzerindeki intergenik bir bölgedir ve rs16996148 SNP’si LDL kolesterol seviyeleriyle bağlantılıdır.[3] Bu yeni tanımlanan bölgelerin ötesinde, APOB, LDLR, HMGCR ve PCSK9 gibi yerleşik genlerdeki varyantlar da LDL kolesterol ile güçlü ilişkilendirmeler göstermekte, dislipidemiye neden olan karmaşık genetik mimariyi daha da aydınlatmaktadır.[6] Bu genetik keşifler, belirli genleri ve yolları daha fazla araştırma için yüksek öncelikli hedefler olarak belirlemekte, potansiyel olarak yeni farmakolojik müdahalelerin geliştirilmesine yol açmaktadır.[3] Bir bireyin yüksek LDL kolesterole genetik yatkınlığını anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesini bilgilendirebilir ve hastalığın klinik belirtileri ortaya çıkmadan önce bile özel müdahalelere olanak tanır.
Tedavi Seçimi ve İzlenmesinde Klinik Fayda
Section titled “Tedavi Seçimi ve İzlenmesinde Klinik Fayda”LDL kolesterolün kardiyovasküler hastalıktaki rolünün, özellikle genetik içgörüler aracılığıyla kapsamlı bir şekilde anlaşılması, tedavi seçimi ve izleme stratejileri de dahil olmak üzere klinik uygulama için önemli çıkarımlara sahiptir. LDL kolesterol seviyelerini etkileyen genetik varyantların tanımlanması, bir bireyin lipit düşürücü tedavilere yanıtını tahmin etmeye potansiyel olarak yardımcı olabilir veya belirli müdahalelerden en çok fayda görecek kişileri belirleyebilir. Örneğin,PCSK9 gibi lokusların LDL kolesterolle güçlü bir şekilde ilişkili olduğunun belirlenmesi, bu proteini inhibe eden hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine zaten yol açmıştır.[6] Bu bilgi, tedavi rejimlerinin bireyin genetik yapısına ve spesifik lipit profiline göre optimize edildiği hassas tıbba doğru bir geçişi desteklemektedir.
Ayrıca, LDL kolesterol seviyelerinin sürekli izlenmesi, kardiyovasküler riski yönetmenin temel taşlarından biri olmaya devam etmektedir. Geleneksel lipit panelleri esas olmakla birlikte, genetik risk skorlarından elde edilen içgörüleri dahil etmek, özellikle erken kardiyovasküler hastalık aile öyküsü olan bireyler veya genetik yatkınlığın daha agresif bir yönetime doğru dengeyi değiştirebileceği sınırda lipit seviyeleri olanlar için izleme stratejilerini iyileştirebilir. Bu genetik belirteçler, uzun vadeli kardiyovasküler komplikasyonları hafifletmeyi hedefleyerek, klinisyenlerin lipit düşürücü tedavilerin yoğunluğu ve süresi hakkında karar verirken dikkate alması için ek bilgi katmanları sağlar.
References
Section titled “References”[1] Burkhardt, R et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, 2008, pp. 2076–2084.
[2] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.
[3] Kathiresan, S et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 157–161.
[4] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[5] Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). “Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III).” JAMA, 2001.
[6] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[7] Ober, C., et al. “Genome-wide association study of plasma lipoprotein(a) levels identifies multiple genes on chromosome 6q.”Journal of Lipid Research, vol. 50, no. 3, 2009, pp. 570-577.
[8] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, no. 5906, 12 Dec. 2008, pp. 1702-05.
[9] Goldstein, JL, and Brown MS. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.
[10] Maxwell, KN, Fisher EA, and Breslow JL. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA., vol. 102, 2005, pp. 2069–2074.
[11] Cohen, JC et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”N. Engl. J. Med., vol. 354, 2006, pp. 1264–1272.
[12] Aalto-Setala, K et al. “Mechanism of hypertriglyceridemia in human apolipoprotein (apo) CIII transgenic mice. Diminished very low density lipoprotein fractional catabolic rate associated with increased apo CIII and reduced apo E on the particles.”J. Clin. Invest., vol. 90, 1992, pp. 1889–1900.
[13] Schaeffer, L et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.
[14] Yoshida, K et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.”J. Lipid Res., vol. 43, 2002, pp. 1770–1772.
[15] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 47-55.