Kolesterol Akış Kapasitesi
Kolesterol efflüks kapasitesi, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerinin hücrelerden, özellikle arter duvarlarında bulunan makrofajlardan, fazla kolesterolü alma ve uzaklaştırma yeteneğini ifade eder. Bu süreç, hücresel kolesterol homeostazını korumak ve arter plak oluşumuna yol açabilecek kolesterol birikimini önlemek için hayati bir yol olan ters kolesterol taşınımının (RCT) ilk ve genellikle hız sınırlayıcı adımını temsil eder. HDL kolesterolün toplam seviyesi kardiyovasküler sağlık için yaygın bir ölçüt olsa da, kolesterol efflüks kapasitesi giderek HDL’nin koruyucu rolünün daha doğrudan ve fonksiyonel bir göstergesi olarak kabul edilmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Lipidlerle ilişkili özellikler üzerine yapılan çalışmalar, özellikle mütevazı etkilere sahip genetik varyantları tespit etmek ve titiz genom çapında önem eşikleri için yeterli istatistiksel güce ulaşmak için genellikle çok büyük örneklem boyutları gerektirir. Küçük örneklem boyutları, yeni genetik lokusların keşfini sınırlayabilir ve yanlış negatif bulguların riskini artırabilir, bu da potansiyel olarak ilgili ilişkilerin kaçırılabileceği anlamına gelir.[1] Çoklu testlemenin boyutu bu zorluğu daha da artırarak, gerçek ilişkileri tesadüfi bulgulardan ayırmak için daha da fazla güç gerektirir.[2] Meta-analizler ve replikasyon aşamaları ilk keşifleri doğrulamak için çok önemli olsa da, bulguları bağımsız kohortlarda replike etme yeteneği çok önemlidir ve özellikle genetik varyasyonun kısmi kapsamına dayanıldığında bazen sınırlı olabilir.[2] Genomik kontrol gibi istatistiksel düzeltmelere rağmen, bazı orta derecede güçlü ilişkiler hala yanlış pozitif sonuçları temsil edebilir ve ilk istatistiksel desteğin ötesinde daha fazla doğrulama gerektirebilir.[1] Ek olarak, eksik genotipleri impute etme süreci, genellikle düşük olmasına rağmen, allel çağrılarının ve sonraki ilişkilendirme analizlerinin doğruluğunu etkileyebilen bir hata payı sunar.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar”Önemli bir sınırlama, birçok çalışmanın ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlara odaklanmasından kaynaklanmaktadır.[1] Bu dar demografik odaklanma, bulguların diğer popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir ve ataya özgü genetik etkileri veya gen-çevre etkileşimlerini maskeleyebilir.[3] Bazı çalışmalar çok ırklı kohortlara genişlemiş olsa da, farklı insan popülasyonlarında lipid ile ilişkili özellikleri etkileyen genetik varyasyonun tüm spektrumunu yakalamak için daha geniş bir temsil önemlidir.[1]Lipid özellikleri için genetik risk profilleri, lipid değerlerindeki ve kardiyovasküler hastalık prevalansındaki bilinen epidemiyolojik ve klinik varyasyonları yansıtarak erkekler ve kadınlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[1] Birçok çalışma bu cinse özgü farklılıkları tam olarak araştırmamıştır ve bu da önemli genetik içgörüleri potansiyel olarak gizlemektedir.[1] Ayrıca, farklı kohortlar arasında fenotipik tanım ve kovaryant ayarlamalarındaki (örneğin, yaş, yaşın karesi, diyabet durumu, lipit düşürücü tedavi dışlama) farklılıklar heterojeniteye neden olabilir ve meta-analizleri karmaşıklaştırarak sonuçların tutarlılığını ve yorumunu etkileyebilir.[1]
Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Etkiler”Genetik varyantların lipid ile ilişkili fenotipler üzerindeki etkisi genellikle bağlama özgüdür ve diyet veya yaşam tarzı gibi çevresel faktörler tarafından düzenlenir.[2] Örneğin, ACE ve AGTR2’nin sol ventrikül kütlesi ile ilişkilerinin, diyetle alınan tuz miktarına göre değiştiği bildirilmiştir ve bu da çevresel faktörleri dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.[2] Bununla birlikte, bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerine yönelik kapsamlı araştırmalar sıklıkla yapılmamaktadır ve genetik yatkınlıkların farklı çevresel koşullar altında nasıl ortaya çıktığını anlamada önemli bir boşluk bırakmaktadır.[2] Bu etkileşimleri tam olarak karakterize etmek, kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları tipik olarak, nedensel varyantlar olmaktan ziyade, bunlarla bağlantı dengesizliğinde olan yaygın tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlar.[3] Kesin fonksiyonel varyantı belirlemek ve lipid metabolizmasını hangi kesin biyolojik mekanizmalarla etkilediğini açıklığa kavuşturmak, ilk ilişkilendirme bulgularının ötesinde kapsamlı takip çalışmaları gerektirir.[1] Bu zorluk, bu varyantların uzun ömür veya inme gibi ilgili sağlık sonuçları üzerindeki daha geniş etkisini anlamaya kadar da uzanır ve bu da genellikle ek özel araştırmalar gerektirir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin kolesterol atılım kapasitesini belirlemede önemli bir rol oynar; bu, hücrelerden fazla kolesterolü uzaklaştıran ters kolesterol taşınımında kilit bir süreçtir. Çeşitli genler ve bunlarla ilişkili varyantlar, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve trigliseritlerin seviyelerini etkileyerek karmaşık lipid metabolizması dengesini etkiler. Bu varyantları anlamak, dislipidemiye ve kardiyovasküler hastalığa genetik yatkınlıkları aydınlatmaya yardımcı olur.
APOE-APOC1 gen kümesindeki varyantlar, lipoproteinlerin nasıl işlendiğini ve kan dolaşımından nasıl temizlendiğini etkileyerek lipid metabolizmasının merkezinde yer alır. APOEgeni, lipoproteinlerin reseptörlere bağlanmasına aracılık eden çeşitli lipoproteinlerin bir bileşeni olan apolipoprotein E için talimatlar sağlarken,APOC1(apolipoprotein C-I) lipid transferini ve reseptör etkileşimlerini düzenler.APOC1-APOC1P1 bölgesindeki rs445925 ve rs141622900 gibi varyantlar, bu apolipoproteinlerin işlevini değiştirebilir, böylece LDL kolesterol konsantrasyonlarını ve genel kolesterol atılımını etkileyebilir. Örneğin, APOE/APOC kümesi, LDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve belirli varyantlar LDL kolesterolde önemli artışlarla bağlantılıdır.[1] Bu genetik farklılıklar, sonuç olarak kolesterolün periferik dokulardan uzaklaştırılmasının ve karaciğere geri taşınmasının etkinliğini etkiler.
LPL(Lipoprotein Lipaz) veLIPC(Hepatik Lipaz) enzimleri, trigliseritlerin parçalanması ve lipoprotein partiküllerinin yeniden modellenmesi için kritiktir.LPL, şilomikronlardaki ve çok düşük yoğunluklu lipoproteinlerdeki (VLDL) trigliseritleri hidrolize ederek yağ asitlerini dokulara kullanılabilir hale getirir ve HDL oluşumunu etkiler.[1] LPL’deki rs77069344 gibi varyantlar, bu enzimatik aktiviteyi değiştirebilir, trigliserit seviyelerini ve sonuç olarak HDL kolesterolü ve kolesterol atılım kapasitesini etkileyebilir. Benzer şekilde, LIPC, HDL kolesterol ve trigliserit metabolizmasında önemli bir rol oynar ve ters kolesterol taşınımı için çok önemli olan HDL partiküllerinin boyutunu ve bileşimini etkiler. ALDH1A2 ve LIPC’yi kapsayan bir bölgede bulunan rs2070895 varyantı, LIPC aktivitesini etkileyebilir, böylece HDL kolesterol seviyelerini ve kolesterol atılımını düzenleyebilir.[1] CETP(Kolesteril Ester Transfer Proteini), HDL’den diğer lipoproteinlere kolesteril esterlerin trigliseritler karşılığında değişimini kolaylaştıran lipid metabolizmasında bir diğer önemli oyuncudur. Bu süreç, ters kolesterol taşınımının dinamiğinin merkezinde yer alır ve kolesterol atılım kapasitesini doğrudan etkiler.HERPUD1-CETP bölgesindeki rs247616 gibi CETP’deki varyantlar, HDL kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilir.[1] Örneğin, belirli CETP varyantları, daha yüksek HDL kolesterol seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1] Ayrıca, ZPR1 ile ilişkili ve APOA5-APOA4-APOC3-APOA1 kümesinin yakınında bulunan rs964184 varyantı, artan trigliserit konsantrasyonlarıyla bağlantılıdır.[1] ZPR1 hücre çoğalması ve hayatta kalmasında rol oynarken, apolipoprotein A5 kümesine genetik yakınlığı, lipid işleme üzerinde potansiyel dolaylı etkiler olduğunu düşündürmektedir; bu da kolesterol atılımı için kritik olan genel lipid ortamını etkileyebilir.
Temel lipid işleme genlerinin ötesinde, diğer genetik bölgeler de daha geniş metabolik veya hücresel işlevler yoluyla kolesterol atılım kapasitesine katkıda bulunabilir. CDKAL1 geni, rs118065692 ve rs117835232 gibi varyantlarla, öncelikle pankreas beta hücresi fonksiyonundaki ve tip 2 diyabete yatkınlıktaki rolüyle tanınır. Bu varyantlar, insülin sekresyonu ve glikoz homeostazı üzerindeki etkileri yoluyla lipid metabolizmasını dolaylı olarak etkileyebilir; bunlar lipid yollarıyla bağlantılıdır.[2] ALDH1A2, lipid metabolizmasında rol oynayanlar da dahil olmak üzere gen ekspresyonu üzerinde yaygın düzenleyici etkilere sahip güçlü bir sinyal molekülü olan retinoik asit sentezinde rol oynar. ALDH1A2’deki rs261290 varyantı, retinoik asit seviyelerini değiştirebilir, böylece kolesterol atılım yollarını hafifçe etkileyebilir.[1] Son olarak, rs4889908 varyantını içeren RBFOX3-MIR4739 bölgesi, sırasıyla nöronal gelişim ve mikroRNA düzenlemesinde rol oynar. Doğrudan kanonik lipid metabolik yollarının bir parçası olmasa da, bu tür bölgelerdeki genetik varyasyonlar, genel metabolik sağlık ve hücresel fonksiyon üzerinde pleiotropik etkilere sahip olabilir ve kolesterol homeostazını ve atılım kapasitesini dolaylı olarak etkileyebilir.
Araştırma materyali, ‘kolesterol atılım kapasitesi’nin sınıflandırılması, tanımı ve terminolojisi hakkında özel bilgiler içermemektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs118065692 | CDKAL1 | cholesterol efflux capacity measurement |
| rs117835232 | CDKAL1 | cholesterol efflux capacity measurement |
| rs964184 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs247616 | HERPUD1 - CETP | high density lipoprotein cholesterol measurement lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement coronary artery disease HDL cholesterol change measurement, response to statin phosphatidylcholine 34:3 measurement |
| rs445925 | APOE - APOC1 | coronary artery calcification atherosclerosis clinical ideal cardiovascular health lipoprotein-associated phospholipase A(2) measurement Red cell distribution width |
| rs261290 | ALDH1A2 | level of phosphatidylethanolamine level of phosphatidylcholine high density lipoprotein cholesterol measurement triglyceride measurement, high density lipoprotein cholesterol measurement VLDL particle size |
| rs141622900 | APOC1 - APOC1P1 | level of phosphatidylcholine triglyceride measurement diacylglycerol 36:4 measurement diacylglycerol 36:5 measurement diacylglycerol 36:3 measurement |
| rs77069344 | LPL | sphingomyelin measurement triglyceride measurement diacylglycerol 34:2 measurement diacylglycerol 34:1 measurement metabolic syndrome |
| rs2070895 | ALDH1A2, LIPC | high density lipoprotein cholesterol measurement total cholesterol measurement level of phosphatidylcholine level of phosphatidylethanolamine triglyceride measurement, depressive symptom measurement |
| rs4889908 | RBFOX3 - MIR4739 | cholesterol efflux capacity measurement |
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kolesterol çıkış kapasitesi, lipid metabolizmasının kritik bir bileşeni olarak, hücrelerin, öncelikle makrofajlardan, fazla kolesterolü uzaklaştırma yeteneğini temsil eder ve aterosklerotik plak oluşumunu önlemede önemli bir süreçtir. Bu karmaşık biyolojik özellik, vücutta kolesterol homeostazını toplu olarak düzenleyen karmaşık bir moleküler ve hücresel yolaklar, genetik mekanizmalar ve patofizyolojik süreçler ağı tarafından etkilenir. Bu altta yatan biyolojik yönleri anlamak, düzensiz kolesterol çıkışının sistemik sonuçlarını ve bunun insan sağlığı üzerindeki etkisini anlamak için çok önemlidir.
Hücresel Kolesterol Dinamikleri ve Effluks Mekanizmaları
Section titled “Hücresel Kolesterol Dinamikleri ve Effluks Mekanizmaları”Hücresel kolesterol homeostazı, sentez, alım ve effluks arasındaki hassas bir denge yoluyla korunur. Kolesterol effluksu için birincil mekanizma, kolesterol ve fosfolipitlerin hücrelerden lipit açısından fakir apolipoproteinlere, öncelikle apolipoprotein A-I (APOA1)’e transferini kolaylaştıran ATP bağlayıcı kaset taşıyıcısıABCA1’i içerir ve yeni yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) partiküllerini oluşturur.[1] Bu süreç, kolesterolün periferik dokulardan atılım için karaciğere geri döndürüldüğü ters kolesterol taşınımı için hayati öneme sahiptir. Eş zamanlı olarak, enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), endojen kolesterol sentezi için birincil yol olan mevalonat yolunu düzenlerken, düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü (LDLR), kolesterolün plazmadan hücrelere alımını aracılık eder.[3] Bu birbirine bağlı moleküler yollar, hücre içi kolesterol seviyelerinin sıkı bir şekilde kontrol edilmesini sağlar; HMGCR aktivitesindeki bir azalma, daha düşük hücresel senteze ve dengeyi korumak için LDLR aracılı alımda telafi edici bir artışa yol açar.[3]
Lipid Metabolizmasının Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Lipid Metabolizmasının Genetik Düzenlenmesi”Kolesterol atılım kapasitesi dahil olmak üzere lipid profillerinin karmaşık düzenlenmesi, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir ve aile çalışmaları, bu özelliklerdeki varyasyonun yaklaşık yarısının genetik olarak belirlendiğini göstermektedir.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ABCA1, APOB, CETP, HMGCR, LDLR, LIPC, LPL ve PCSK9gibi genler dahil olmak üzere, lipid konsantrasyonları ve koroner arter hastalığı riski ile ilişkili çok sayıda genetik varyant ve lokus tanımlamıştır.[1] Gen varlığının ötesinde, düzenleyici elementler ve gen ekspresyon örüntüleri önemli bir rol oynamaktadır; buna hepatik gen ekspresyonunun, lipid homeostazının ve safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasının düzenlenmesi için gerekli olan hepatosit nükleer faktör 4alfa (HNF4A) ve hepatosit nükleer faktör-1alfa (HNF1A) gibi transkripsiyon faktörleri örnek olarak verilebilir.[5] Ayrıca, HMGCR’de (ekson13’ü etkileyen) veya APOB’de (ekson27’yi etkileyen) gözlemlenen gibi alternatif uçbirleştirme, enzim aktivitesini ve kolesterol düzenlemesi için kritik olan fonksiyonel proteinlerin üretimini etkileyerek, transkripsiyon sonrası ek bir kontrol katmanı sağlar.[3]
Lipoprotein Dinamikleri ve Yeniden Şekillenmesinde Kilit Proteinler
Section titled “Lipoprotein Dinamikleri ve Yeniden Şekillenmesinde Kilit Proteinler”Birkaç temel biyomolekül, lipoproteinlerin oluşumu, yeniden şekillenmesi ve temizlenmesi için ayrılmaz öneme sahiptir ve kolesterol çıkışı ve genel lipid taşınmasını doğrudan etkiler. Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT), HDL partiküllerinde kolesterolün esterifikasyonu için kritik bir enzimdir; bu süreç, olgun HDL oluşumu ve etkili ters kolesterol taşınması için hayati öneme sahiptir; balık gözü hastalığında görüldüğü gibi, LCAT aktivitesindeki kusurlar, şiddetli dislipidemiye yol açar.[6] Kolesterol ester transfer proteini (CETP), lipoproteinler arasında kolesteril esterleri ve trigliseritlerin değişimini kolaylaştırır, HDL ve LDL partiküllerinin bileşimini ve boyutunu etkiler.[7]Lipoprotein lipaz (LPL) ve hepatik lipaz (LIPC), dolaşımdaki lipoproteinlerdeki trigliseritlerin hidrolizinde rol oynayan ve böylece HDL ve trigliserit seviyelerini düzenleyen önemli enzimlerdir.[8] Ek olarak, proprotein konvertaz subtilisin/keksin tip 9 (PCSK9), LDLR seviyelerini düzenlemede önemli bir rol oynar, degradasyonunu hızlandırır ve sonuç olarak plazma LDL kolesterol konsantrasyonlarını etkiler.[9]
Düzensiz Kolesterol Akışının Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Düzensiz Kolesterol Akışının Patofizyolojik Sonuçları”Kolesterol akışını ve metabolizmasını yöneten karmaşık yollardaki bozulmalar, poligenik dislipidemi ve koroner arter hastalığı (CAD) riskinde artış dahil olmak üzere çeşitli patofizyolojik durumlara yol açabilir.[9] Örneğin, LDLR ve APOB genlerindeki nadir varyantlar ve APOE’deki yaygın varyantlar, yüksek LDL kolesterol ve KAH’a karşı artmış duyarlılık ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[8] Genelleştirilmiş dislipideminin ötesinde, kolesterol taşınmasındaki spesifik defektler, diyetle alınan kolesterolün birikmesine neden olan ABC taşıyıcılarındaki mutasyonların neden olduğu sitosterolemi gibi farklı hastalıklara yol açabilir.[10] Benzer şekilde, hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır.[11] Vücut bu bozulmaları telafi etmeye çalışır, ancak genetik varyantlar bu yanıtları etkileyebilir; örneğin, HMGCR’deki yaygın varyantlar, statin tedavisinin azalmış etkinliği ile ilişkilendirilmiştir ve genetik faktörlerin terapötik sonuçları nasıl modüle edebileceğini vurgulamaktadır.[1] Bu genetik ve moleküler faktörlerin etkileşimi, nihayetinde bir bireyin lipidle ilişkili hastalıklara yatkınlığını belirler; karaciğer ve pankreas gibi organlardaki doku düzeyindeki etkiler, sistemik lipid homeostazında merkezi roller oynar.[12]
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Kolesterol çıkış kapasitesi, ters kolesterol taşınımının önemli bir bileşeni olarak, sistemik lipid homeostazını toplu olarak koruyan sinyal kaskadları, metabolik yollar ve düzenleyici mekanizmaların karmaşık bir etkileşimini içerir. Bu süreçler, gen ekspresyonundan protein aktivitesine kadar birçok düzeyde sıkı bir şekilde kontrol edilir ve bunların düzensizliği kardiyovasküler sağlığı önemli ölçüde etkileyebilir.
Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü
Section titled “Lipid Homeostazının Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü”Kolesterol efüzyon kapasitesi, güçlü transkripsiyonel ve post-translasyonel düzenleyici mekanizmalar tarafından karmaşık bir şekilde yönetilir. Hepatosit Nükleer Faktörleri (HNF) gibi transkripsiyon faktörleri merkezi bir rol oynar; HNF4α hepatik gen ekspresyonunu ve genel lipid homeostazını sürdürmek için esastır, HNF1α ise özellikle safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenler.[5] Bu faktörler, lipid işlenmesinde yer alan çok sayıda genin ekspresyonunu yöneterek, metabolik yollar üzerinde hiyerarşik kontrol uygular. Ayrıca, sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2), izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını etkileyen önemli bir düzenleyicidir ve kolesterol biyosentezi ve ilgili yollardaki rolünü vurgular.[13] Post-translasyonel modifikasyonlar ve protein etkileşimleri de kolesterol dinamiklerini önemli ölçüde etkiler. Örneğin, kolesterol biyosentezi için mevalonat yolunda hız sınırlayıcı bir enzim olan enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), hücresel kolesterol homeostazını ve plazma kolesterol seviyelerini etkileyebilen ekson13’ünün alternatif splaysı dahil olmak üzere düzenlemeye tabidir.[3] Benzer şekilde, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9), düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörünün (LDLR) endoplazmik retikulum sonrası bir kompartımanda yıkımını hızlandırır, LDLR protein seviyelerini etkin bir şekilde azaltır ve böylece LDL kolesterol alımını etkiler.[14] Lesitin-kolesterol açiltransferazda (LCAT) bir amino asit değişimi, alfa aktivitesinin seçici olarak kaybına yol açabilir ve balık gözü hastalığı gibi durumlara neden olarakHDL-aracılı kolesterol efüzyonunu bozabilir.[15]
Kolesterol Dinamiğindeki Temel Metabolik Enzimler ve Taşıyıcılar
Section titled “Kolesterol Dinamiğindeki Temel Metabolik Enzimler ve Taşıyıcılar”Kolesterol ve diğer lipidlerin doğrudan hareketi ve işlenmesi, bir dizi özel enzim ve taşıyıcı tarafından kolaylaştırılır. ATP bağlayıcı kaset taşıyıcılarıABCG5 ve ABCG8, hem bağırsaktan hem de karaciğerden diyet kolesterolü ve kolesterol dışı sterollerin dışa akışı için gerekli olan fonksiyonel bir heterodimerik kompleks oluşturur ve aşırı sterol emilimini önlemede önemli bir rol oynar.[1] Bu taşıyıcılardaki işlevsiz varyantlar, sitosterolemide görüldüğü gibi anormal sterol birikimine yol açar ve sistemik lipid dengesini korumadaki önemlerini vurgular.[1]Lipoprotein lipaz (LPL) ve hepatik lipaz (LIPC) gibi enzimler sırasıyla lipoproteinler içindeki trigliseritlerin katabolizması ve yüksek yoğunluklu lipoproteinlerin (HDL) yeniden şekillendirilmesi için temeldir ve kolesterolün dışa akış için kullanılabilirliğini doğrudan etkiler.[8]Kolesteril ester transfer proteini (CETP), kolesterol esterlerinin ve trigliseritlerin lipoproteinler arasında dağılımını daha da düzenler, HDL kolesterol seviyelerini ve ters kolesterol taşınmasının genel verimliliğini etkiler.[7] Doğrudan enzimatik etkinin ötesinde, SORT1(Sortilin 1) gibi proteinler, lipoprotein lipazın endositozunu ve yıkımını aracılık eder, böylece lipid akışını ve hücresel süreçler için yağ asitlerinin kullanılabilirliğini dolaylı olarak kontrol eder.[16] Bu metabolik yollar, etkili kolesterol dışa akış kapasitesi için hayati öneme sahip olan kontrollü lipid hareketi ve işlenmesini sağlamak için birlikte çalışır.
Lipoprotein Dinamiklerinin Sistem Düzeyinde Regülasyonu
Section titled “Lipoprotein Dinamiklerinin Sistem Düzeyinde Regülasyonu”Kolesterol efflüks kapasitesi izole bir süreç değil, lipoprotein metabolizmasının daha geniş, birbirine bağlı bir ağının ayrılmaz bir bileşenidir. Yolak etkileşimi,LDL reseptör seviyelerinin düzenlenmesinde belirgindir; burada PCSK9, LDLR degradasyonunu doğrudan etkiler, böylece dolaşımdan LDL kolesterolün temizlenmesini etkiler ve lipid ağı içindeki kritik bir geri bildirim mekanizmasını gösterir.[17] APOE-APOC kümesi ve APOA5-APOA4-APOC3-APOA1kümesi gibi önemli lipoprotein gen kümelerindeki genetik varyantlar, sırasıyla değişenLDL kolesterol ve trigliserit seviyeleriyle ilişkilendirilerek karmaşık ağ etkileşimleri gösterir.[8]Bu kümeler, lipoprotein yapısı ve metabolizmasında farklı rollere sahip çoklu apolipoproteinlerin toplu olarak genel lipid profilini belirlediği hiyerarşik bir regülasyonu temsil eder. Örneğin,APOC3’teki bir null mutasyonunun, olumlu bir plazma lipid profili ve belirgin kardiyoproteksiyon sağladığı gösterilmiştir ve bu da bu entegre sistemler içindeki genetik varyasyonların ortaya çıkan özelliklerini ortaya koymaktadır.[18] Ayrıca, anjiyopoietin benzeri proteinler, örneğin ANGPTL3 ve ANGPTL4, lipid metabolizmasını düzenler; ANGPTL4’teki varyasyonlar özellikle trigliseritleri azaltır ve HDL’yi artırır, bu da bu düzenleyici proteinlerin lipoprotein dinamikleri ve dolayısıyla kolesterol efflüks kapasitesi üzerindeki geniş sistemik etkisini vurgular.[19]
Genetik Varyasyon ve Hastalık İlişkisi
Section titled “Genetik Varyasyon ve Hastalık İlişkisi”Genetik varyasyonlar, kolesterol atılım kapasitesindeki bireysel farklılıklara ve dislipidemiye yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunur. HMGCR gibi genlerdeki yaygın SNP’ler, alternatif uçbirleştirmeyi etkileyebilir, hücresel kolesterol homeostazını ve nihayetinde plazma kolesterol seviyelerini etkileyerek statinler için iyi tanımlanmış bir terapötik hedef haline getirir.[3] Benzer şekilde, FADS gen kümesi (FADS1, FADS2, FADS3) içindeki varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimi ile ilişkilidir ve değişen lipid profillerine genetik bir yatkınlığı vurgular.[20] Bu yolların düzensizliği doğrudan çeşitli lipid bozukluklarıyla bağlantılıdır; örneğin, ABCG5’teki mutasyonlar, kolesterol ve diğer sterollerin anormal emilimi ile karakterize nadir bir monogenik bozukluk olan sitosterolemiye neden olur.[1] Aksine, spesifik genetik varyasyonlar koruma sağlayabilir; PCSK9’daki dizi varyasyonları daha düşük LDL seviyeleri ve koroner kalp hastalığına karşı koruma ile ilişkilidir ve PCSK9’ı önemli bir terapötik hedef olarak konumlandırır.[21]Kolesterol atılım kapasitesini iyileştirmeyi ve kardiyovasküler riski azaltmayı amaçlayan yeni terapötik stratejileri belirlemek için, telafi edici yanıtlar ve yolak düzensizlikleri dahil olmak üzere bu hastalığa özgü mekanizmaları anlamak çok önemlidir.
Kardiyovasküler Hastalık için Genetik Risk Değerlendirmesi ve Prognoz
Section titled “Kardiyovasküler Hastalık için Genetik Risk Değerlendirmesi ve Prognoz”Genetik risk profilleri, özellikle Total Kolesterol (TC) ile ilişkili çoklu lokusları kapsayanlar, kardiyovasküler sağlığı değerlendirmede önemli prognostik değer göstermektedir. Bu kapsamlı profiller, klinik olarak tanımlanmış hiperkolesterolemi ve intima media kalınlığının (IMT) yaş, cinsiyet ve Vücut Kitle İndeksi (BMI) gibi geleneksel risk faktörleriyle elde edilebilenin ötesindeki ilerlemesinin tahminini geliştirir.[1]Bu genetik skorlar, dislipidemi için ayırıcı doğruluğu artırırken ve insidental Koroner Kalp Hastalığı (CHD) ile ilişkiliyken, bazı çalışmalar KKH ile olan ilişkinin büyük ölçüde dolaşımdaki lipid seviyeleri aracılığıyla aracılık edildiğini öne sürmektedir.[1]Bununla birlikte, genetik bilginin risk değerlendirmelerine entegrasyonu, dislipidemi ve sonraki kardiyovasküler komplikasyonlar için daha yüksek risk altında olan bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir, böylece daha erken ve daha hedefe yönelik önleyici stratejileri kolaylaştırır.
Tanısal Yararlılık ve Kişiselleştirilmiş Önleme Stratejileri
Section titled “Tanısal Yararlılık ve Kişiselleştirilmiş Önleme Stratejileri”Genetik risk skorları, geleneksel klinik risk faktörleriyle birlikte değerlendirildiğinde Koroner Kalp Hastalığı (CHD) riskinin sınıflandırılmasını iyileştirerek değerli tanısal yararlılık sunar.[1]Bu genetik profiller, yüksek Total Kolesterol (TK), Düşük Yoğunluklu Lipoprotein (LDL) kolesterolü, Yüksek Yoğunluklu Lipoprotein (HDL) kolesterolü veya trigliseritler dahil olmak üzere çeşitli dislipidemilere yatkın bireylerin belirlenmesine yardımcı olur.[1], [8], [9]Poligenik dislipidemisi olanlar da dahil olmak üzere bu yüksek riskli grupların erken tanımlanması, kardiyovasküler hastalığın ileri evreleri gelişmeden önce daha erken yaşam tarzı müdahaleleri veya farmakoterapinin uygulanmasını içeren kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin uygulanmasını sağlar.[1], [9]Örneğin, sürekli olarak artmış LDL kolesterol konsantrasyonları ile ilişkili alleller, Koroner Arter Hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla bağlantılıdır ve bu da bunların rafine edilmiş risk sınıflandırması için potansiyel belirteçler olduğunu vurgulamaktadır.[8]
Tedavi Yanıtı ve Komorbidite Değerlendirmeleri
Section titled “Tedavi Yanıtı ve Komorbidite Değerlendirmeleri”Genetik varyantlar, bireyin lipid düşürücü tedavilere, özellikle statinlere yanıtını önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, kolesterol sentezi için hız sınırlayıcı enzimi kodlayan ve statinlerin birincil hedefi olan HMGCR genindeki yaygın varyantlar, pravastatin tedavisinin azalmış etkinliği ile ilişkilendirilmiştir ve statin tedavisine LDL kolesterol yanıtındaki değişikliklere katkıda bulunur.[1], [3] Bu farmakogenetik içgörü, kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletmek için kritik öneme sahiptir, çünkü tedavi seçimini yönlendirebilir ve hastalar için terapötik sonuçları optimize edebilir. Ayrıca, lipid seviyeleri üzerindeki genetik etkiler, HMGCR ve NCANgibi genler için gözlemlenen farklılıklarla cinsiyete özgü etkiler gösterebilir; bu da lipid değerlerinde ve erkekler ve kadınlar arasındaki kardiyovasküler hastalık prevalansında bilinen epidemiyolojik farklılıkları yansıtır.[1] Bu genetik ilişkileri ve bunların fenotipik varyasyonlarını anlamak, hasta bakımında izleme stratejilerini uyarlamak ve örtüşen lipid ile ilişkili komorbiditeleri tanımak için çok önemlidir.
References
Section titled “References”[1] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47–55.
[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S11.
[3] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 29, no. 1, 2009, pp. 153-160.
[4] Heller, D.A., et al. “Genetic and environmental influences on serum lipid levels in twins.” N Engl J Med, vol. 328, 1993, pp. 1150–1156.
[5] Hayhurst, G. P., et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Molecular and Cellular Biology, vol. 21, 2001, pp. 1393–1403.
[6] “A molecular defect causing fish eye disease: an amino acid exchange in lecithin-cholesterol acyltransferase (LCAT) leads to the selective loss of alpha-LCAT activity.”Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 88, 1991, pp. 4855–4859.
[7] Hiura, Y., et al. “Identification of genetic markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol by genome-wide screening in a Japanese population: the Suita study.”Circ J, vol. 73, no. 5, 2009, pp. 886-892.
[8] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–169.
[9] Kathiresan, S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1419-1427.
[10] Berge, K. E., et al. “Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters.” Science, vol. 290, 2000, pp. 1771–1775.
[11] Buch, S., et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nat. Genet., vol. 39, 2007, pp. 995–999.
[12] Odom, D. T., et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science, vol. 303, 2004, pp. 1378–1381.
[13] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 355, 2007, pp. 359–364.
[14] Maxwell, K. N., et al. “Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic reticulum compartment.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 102, 2005, pp. 2069–2074.
[15] Kuivenhoven, J. A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” Journal of Lipid Research, vol. 38, 1997, pp. 191–205.
[16] Nielsen, M. S., et al. “Sortilin/neurotensin receptor-3 binds and mediates degradation of lipoprotein lipase.”The Journal of Biological Chemistry, vol. 274, 1999, pp. 8832–8836.
[17] Benjannet, S., et al. “NARC-1/PCSK9 and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol.”The Journal of Biological Chemistry, vol. 279, 2004, pp. 48865–48875.
[18] Pollin, T. I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2008, pp. 1702–1705.
[19] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nature Genetics, vol. 30, 2002, pp. 151–157.
[20] Malerba, G., et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.
[21] Cohen, J. C., et al. “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease.”The New England Journal of Medicine, vol. 354, 2006, pp. 1264–1272.