Kolat

Giriş

Kolat, birincil bir safra asidi ve insan vücudunda hayati bir endojen metabolittir. Metabolomik olarak bilinen, bu tür metabolitlerin kapsamlı incelenmesi, hücrelerde veya vücut sıvılarında bulunan küçük moleküllerin tüm spektrumunu ölçmeyi ve anlamayı hedefler; bu da bir bireyin fizyolojik durumunun işlevsel bir çıktısını sağlar.^[1] Bu alan, ilaç toksisitesi ve gen fonksiyonu dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçleri araştırmak için bir platform görevi görür.^[2]

Biyolojik Temel

Kolat, bir metabolit olarak, vücudun devam eden metabolik aktivitelerini yansıtan karmaşık biyokimyasal yollar ağının bir parçasıdır. Metabolomik alanındaki araştırmalar, genetik varyantların lipidler, karbonhidratlar ve amino asitler dahil olmak üzere anahtar metabolitlerin homeostazisindeki değişikliklerle önemli ölçüde ilişkili olabileceğini göstermiştir.^[1] Bu genetik etkiler, insanlar arasında farklı metabolik fenotiplerin varlığına katkıda bulunur.^[3] Hayvan modellerinde kantitatif özellik lokusu haritalaması da dahil olmak üzere yapılan çalışmalar, genetik lokusları belirli metabolik fenotiplerle doğrudan ilişkilendirmiş, metabolit seviyelerinin genetik temellerini vurgulamıştır.^[4]

Klinik Önemi

Kolat düzeylerini ve diğer metabolitleri etkileyen genetik ve çevresel faktörlerin anlaşılması, önemli klinik öneme sahiptir. Metabolit profillerindeki varyasyonlar, çeşitli fizyolojik durumlar ve hastalık riskleri için biyobelirteç görevi görebilir. Metabolit düzeyleriyle ilişkili genetik varyantları belirleyerek, araştırmacılar kompleks hastalıkların altında yatan biyolojik mekanizmalar hakkında içgörü kazanabilirler. Bu yaklaşım, metabolizma, karaciğer fonksiyonu ve diğer sistemik süreçlerle ilişkili yolakları aydınlatmaya yardımcı olabilir.

Sosyal Önem

Genetiğin metabolomik ile entegrasyonu, sağlık ve hastalık hakkında daha kişiselleştirilmiş bir anlayışa katkıda bulunarak önemli sosyal önem sunmaktadır. Genetik varyantları metabolit profillerine eşleştirerek, araştırmacılar belirli durumlar için daha yüksek risk altındaki bireyleri belirleyebilir, bu da potansiyel olarak daha erken müdahalelere veya daha hedefe yönelik tedavi stratejilerine yol açabilir. Bu çalışmalar, hastalık yatkınlığını tahmin etme ve çevresel faktörlere bireysel yanıtları anlama yeteneğimizi artırarak, bir bireyin benzersiz genetik ve metabolik yapısını dikkate alan hassas tıp yaklaşımlarına zemin hazırlamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Birçok çalışma, bireysel kohortların orta büyüklükteki boyutlarının, mütevazı büyüklükteki genetik etkileri tespit etme istatistiksel gücünü sınırladığını ve kolat için yanlış negatif bulgu olasılığını artırdığını kabul etmektedir.^[5] Örneğin, bazı çalışmalar fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan ilişkilendirmeleri tespit etmek için yeterli güce sahipken, daha küçük genetik etkiler gözden kaçmış olabilir.^[6] Dahası, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırmakta, bu da başlangıçtaki keşifleri doğrulamak için katı istatistiksel eşikler ve güçlü replikasyon gerektirmektedir.^[5] Belirli HapMap yapılarına ve kalite kontrol eşiklerine (örn. RSQR ≥ 0.3) dayalı imputasyon analizlerine güvenilmesi, kolat’ı etkileyen tüm genetik varyasyonun tam olarak yakalanamamış olabileceği anlamına gelmektedir.^[7] Çeşitli çalışmalar arasında genotiplenmiş belirteç setlerindeki farklılıklar, imputasyonla bile, doğrudan karşılaştırma için zorluklar yaratmış ve ilişkilendirmelerin replike edilememesine katkıda bulunabilir.^[8] Ek olarak, mevcut SNP’lerin yalnızca bir alt kümesinin kullanılması veya dizi platformları tarafından kısmi kapsama, eksik genomik kapsama nedeniyle kolat için önemli bazı genlerin gözden kaçmış olabileceği anlamına gelmektedir.^[9] Replikasyon çabaları bazen çalışmalar arasında tutarsız etki yönleri veya farklı atasal gruplar arasındaki bağlantı dengesizliği kalıplarındaki farklılıklar nedeniyle engellenmiştir.^[7]

Genellenebilirlik ve Fenotip Değerlendirmesi

Birkaç çalışmada dikkate değer bir sınırlama, çoğunlukla orta yaşlıdan yaşlıya Avrupa kökenli bireylerden oluşan kohortların kısıtlı demografik bileşimidir.^[5] Bu demografik homojenlik, kolata ilişkin bulguların daha genç popülasyonlara veya diğer etnik ve ırksal kökenlere sahip bireylere genellenebilirliğini sınırlar.^[5] Meta-analizlerde istatistiksel tutarlılığı hedeflerken, Avrupa kökenli olmayan bireyleri dışlama uygulaması, sonuçların uygulanabilirliğini daha da daraltır.^[10] Ayrıca, bazı kohortlarda DNA toplama zamanlaması, genellikle sonraki muayenelerde yapılması, bir sağkalım yanlılığına yol açabilir ve potansiyel olarak kolat için örneklemin temsil gücünü etkileyebilir.^[5] Fenotip tanımı ve ölçümü için kullanılan yöntemler de sınırlamalar taşımaktadır. Örneğin, LDL kolat sıklıkla Friedewald formülü kullanılarak hesaplanmış, yüksek trigliserit düzeylerine sahip bireyler için imputasyonlar yapılmış, bu da değişkenliğe yol açabilir.^[11] Lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması, tedavi edilmemiş genetik etkileri karakterize etmek için uygun olsa da, bulguların bu tür tedavilerin yaygın olduğu klinik bir bağlamda kolat üzerindeki genetik etkileri doğrudan yansıtmayabileceği anlamına gelir.^[11]Dahası, tiroid fonksiyonu için serbest tiroksinin doğrudan ölçümleri olmadan TSH gibi veya kardiyovasküler hastalık riskiyle de ilişkili olabilecek bir böbrek fonksiyonu belirteci olarak sistatin C gibi vekil belirteçlerin kullanılması,kolat ile ilişkili özelliklerin değerlendirilmesinde kesinlik veya karıştırıcı faktörler ortaya çıkarabilir.^[12]

Hesaba Katılmayan Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Çalışmalar öncelikli olarak doğrudan genetik ilişkilendirmeleri tanımlamaya odaklanmış ve genellikle gen-çevre etkileşimlerini incelememiştir; oysa bu etkileşimler, genetik varyantların kolat düzeylerini nasıl etkilediğini önemli ölçüde değiştirebilir.^[6]Diyet alımı gibi çevresel faktörlerin, fenotiplerle genetik ilişkilendirmeleri modüle ettiği gösterilmiştir; bu dakolat’ın kapsamlı bir şekilde anlaşılmasının bu karmaşık etkileşimlerin dikkate alınmasını gerektirdiğini düşündürmektedir.^[6] Gen-çevre etkileşimi incelenmeden, kolat’ın tam genetik mimarisi kısmen anlaşılmış kalır ve potansiyel olarak kritik düzenleyici mekanizmalar ile bağlama özgü etkiler gözden kaçırılabilir.

GWAS, yeni genetik lokusları keşfetmede etkili olsa da, kolat için tanımlanan istatistiksel ilişkilendirmeler, istatistiksel replikasyonun ötesinde daha fazla fonksiyonel doğrulama gerektiren ilk bulgulardır.^[5] Mevcut GWAS verilerinin kapsamı, imputasyonla bile, her aday geni kapsamlı bir şekilde incelemek veya gözlemlenen ilişkilendirmelerin temelini oluşturan kesin nedensel varyantları belirlemek için yeterli olmayabilir.^[9] Bu nedenle, kolat’ı etkileyen çok sayıda lokusun keşfedilmesine rağmen, kalıtımının önemli bir kısmı hala açıklanamamış olabilir; bu durum, daha büyük örneklem boyutları ve daha gelişmiş genetik ve fonksiyonel analizler dahil olmak üzere sürekli araştırma çabalarını gerektiren devam eden bilgi boşluklarını işaret etmektedir.^[11]

Varyantlar

Genetik varyantlar, yağ sindirimi ve emilimi için kritik öneme sahip birincil bir safra asidi olan kolat gibi maddelerin metabolizması da dahil olmak üzere karmaşık biyolojik süreçleri etkilemede temel bir rol oynamaktadır. Burada ele alınan genler ve bunlarla ilişkili varyantlar, temel metabolizma ve protein işlenmesinden karmaşık sinyalizasyon ve gelişimsel yollara kadar çeşitli hücresel işlevleri kapsamaktadır; bunların hepsi karaciğer fonksiyonunu ve genel metabolik sağlığı dolaylı veya doğrudan etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kolat metabolizmasıyla yakından iç içe geçmiş olan lipitler ve karaciğer enzimleri ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, çeşitli biyobelirteç özelliklerinin genetik mimarisine ışık tutarak bu tür varyantları sıklıkla tanımlar.^{[8], [13]} Birkaç varyant, temel hücresel metabolizma ve sinyal iletiminde rol oynayan genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır. rs10485720 varyantı, hormon yanıtları ve besin algılaması dahil olmak üzere çeşitli hücresel işlevleri düzenleyen ikincil haberciler üreterek hücre sinyalizasyonu için kritik bir gen olanPLCB1 (Fosfolipaz C Beta 1) ile ilişkilidir; buradaki bozukluklar karaciğerde veya bağırsakta metabolik sinyalizasyonu değiştirebilir, safra asidi sentezini etkileyebilir. Benzer şekilde, rs2768367 varyantı, metabolizma ve enzim aktivitesini düzenlemek için gerekli olan kalsiyum bağımlı sinyal yollarında yer alan CAMK1D (Kalsiyum/Kalmodulin Bağımlı Protein Kinaz ID) genini etkiler ve potansiyel olarak karaciğer fonksiyonunu ve lipit işlenmesini yöneten karmaşık ağları etkileyebilir. rs62039178 , protein katlanmasına yardımcı olan ve hücresel sağlığı koruyan bir şaperon proteini olan DNAJA3(DnaJ Isı Şok Proteini Ailesi (Hsp40) Üyesi A3) ile bağlantılıdır; burada uygun protein fonksiyonu, kolat sentezi ve taşınmasında rol oynayan enzimler için hayati öneme sahiptir. Son olarak,rs931493 ile ilişkili olan PGM5(Fosfoglukomutaz 5) geni, karbonhidrat metabolizmasında, özellikle glikojen sentezi ve glikolizde rol oynar ve varyasyonlar genel metabolik akışı ve karaciğer sağlığını etkileyebilir, ki bu kolat metabolizması için merkezi bir rol oynar.^{[7], [14]} Diğer varyantlar, gen regülasyonu, hücresel yapı ve gelişimsel yollarda rol oynayan genleri etkiler. rs931493 ve rs4132243 ile sırasıyla ilişkili olan uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (LINC01506 ve LINC01419), bilinen gen ekspresyonu düzenleyicileridir ve bu bölgelerdeki değişiklikler metabolik genlerin veya karaciğer fonksiyonu için kritik olan genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. LINC01419 yakınında yer alan bir psödojen olan TPM3P3 geni, potansiyel olarak mikroRNA aktivitesini modüle ederek ve ilgili fonksiyonel genlerin stabilitesini etkileyerek düzenleyici bir rol de oynayabilir. rs7250259 ile ilişkili olan CCDC8 (Coiled-Coil Domain Containing 8) ve PNMA8C (Paraneoplastik Antijen Ma8 ailesi üyesi C) gibi varyantlar, protein-protein etkileşimlerini veya hücresel mimariyi etkileyebilir, karaciğer metabolizması ve safra asitlerinin enterohepatik dolaşımı için hayati olan süreçleri bozabilir. rs12570292 varyantı, hücre-hücre iletişiminde rol oynayan ve metabolik homeostazi ile ilgili doku büyümesini ve endokrin fonksiyonları etkileyebilecek bir sinyal molekülü olan NRG3 (Nöregulin 3) ile bağlantılıdır. Ek olarak, rs6792170 , hücre şeklini ve hareketini düzenleyen bir molekül olan ARHGEF3(Rho Guanin Nükleotit Değişim Faktörü 3) genini etkiler; bu da karaciğer gibi metabolik olarak aktif organların ve safra asitlerini işleme kapasitesinin sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir.^{[5], [11]} SHH (Sonic Hedgehog) ve _Y_RNA ile ilişkili olan rs1233563 varyantı, karaciğer de dahil olmak üzere organ oluşumunda gelişimsel sinyalizasyonun önemini ve küçük kodlamayan RNA’ların metabolik süreçlerdeki potansiyel düzenleyici rollerini vurgular. Son olarak, rs6766256 , hücresel taşıma veya sinyalizasyonda potansiyel olarak rol oynayan bir gen olan ERICH6 (ERICH Domain Containing 6) ile ilişkilidir; bunlar karaciğer hücreleri içinde kolatın doğru sentezi ve taşınması için kritik öneme sahiptir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs931493	PGM5, LINC01506	cholate measurement
rs62039178	DNAJA3	cholate measurement
rs10485720	PLCB1	cholate measurement
rs2768367	CAMK1D	cholate measurement
rs4132243	LINC01419 - TPM3P3	cholate measurement
rs12570292	NRG3	acute myeloid leukemia cholate measurement
rs6792170	ARHGEF3	cholate measurement
rs7250259	CCDC8 - PNMA8C	cholate measurement
rs1233563	SHH - Y_RNA	cholate measurement
rs6766256	ERICH6	cholate measurement

Kolatın Tanımı ve Niteliği

Kolat, önemli bir lipid biyobelirteci olarak, genel olarak kolesterolü ve vücutta dolaşan çeşitli formlarını ifade eder.^[13]Temel bir sterol olup, hücresel işlevde hayati bir rol oynar; hücre zarlarının temel bir bileşeni ve steroid hormonları ile safra asitlerinin sentezi için bir öncü görevi görür. Klinik ve araştırma bağlamlarında ilgili olan kolatın başlıca formları; total kolat, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolat ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolatını içerir.^[7]Total kolatın HDL kolata oranı (TC/HDL) da önemli bir metrik olup, kardiyovasküler risk değerlendirmesinde sıkça kullanılmaktadır.^[5]

Sınıflandırma ve Klinik Önemi

Kolat, özellikle kardiyovasküler hastalık (CVD) üzerine odaklanan çalışmalarda, tutarlı bir şekilde anahtar bir serum biyokimya değişkeni ve öne çıkan bir biyobelirteç özelliği olarak sınıflandırılır.^[13]Dislipidemi veya hiperlipidemi gibi durumları kapsayan anormal kolat seviyeleri, KVH için önemli risk faktörleri olarak kabul edilir ve sıklıkla metabolik sendromun ayrılmaz bileşenleridir.^[13]Geniş fizyolojik etkisi göz önüne alındığında, kolat seviyeleri; enflamasyon, oksidatif stres ve karaciğer fonksiyonu dahil olmak üzere çeşitli biyolojik süreçleri araştıran analizlerde rutin olarak ayarlanır.^[5]LDL ve HDL kolat gibi spesifik kolat sınıflandırmaları arasında ayrım yapmak kritiktir, çünkü bunlar lipit taşınımının farklı yönlerini ve aterosklerotik plak oluşumuna ve vücudun kolesterol temizleme mekanizmalarına olan ilgili katkılarını yansıtır.

Ölçüm ve Tanı Kriterleri

Kolatın kantitatif değerlendirmesi, tipik olarak serum veya plazma olmak üzere kan örneklerindeki konsantrasyonlarının ölçülmesini içerir.^[13]Bazı araştırma ortamları açlık dışı örnekler kullanabilse de, birçok çalışma, özellikle LDL ve HDL kolat gibi spesifik lipit özelliklerini analiz edenler, genellikle diyabetik bireyler için dışlama kriterleri ile birlikte açlık kanı alımını gerektirir.^[13]Popülasyon tabanlı çalışmalar, tipik ortanca serum kolat düzeylerinin yaklaşık 5,6 mMol/l olduğunu, ortalama LDL kolat düzeylerinin yaklaşık 3,47 mMol/l ve HDL kolat düzeylerinin yaklaşık 1,64 mMol/l olduğunu bildirmektedir.^[13] Bu ölçülen değerler, belirlenmiş eşik değerler ve kesme noktalarıyla karşılaştırıldığında, dislipidemi tanısı koymak ve lipit düşürücü ilaçların reçetelenmesi de dahil olmak üzere uygun tedavi stratejilerine rehberlik etmek için temeldir.^[15]

Safra Asidi Sentezi ve Hepatik Düzenleme

Primer bir safra asidi olan Kolat, biyosentezi esas olarak karaciğerde kolesterolden gerçekleşerek lipid metabolizmasının merkezinde yer alır. Bu karmaşık süreç, genel lipid homeostazını sürdürmek için sıkı bir düzenleyici kontrol altındadır. 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi, safra asitleri için temel bir öncü olan kolesterolü sentezlemekten sorumlu olan mevalonat yolunda önemli bir rol oynar.^[16] HMGCR geni içindeki varyantlar, sonuç olarak LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir ve safra asidi üretimi için substratın mevcudiyetini doğrudan etkileyebilir.^[17] Karaciğerin safra asidi ve lipid metabolizması üzerindeki hassas kontrolü, spesifik transkripsiyon faktörleri tarafından önemli ölçüde düzenlenir. Örneğin, bir nükleer reseptör olan hepatosit nükleer faktör 4 alfa (HNF4A), hepatik gen ekspresyonunu sürdürmek ve lipid homeostazını korumak için hayati öneme sahiptir.^[18] Benzer şekilde, hepatosit nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), hem safra asidi hem de plazma kolesterol metabolizmasının önemli bir düzenleyicisi olarak işlev görür.^[19] Bu düzenleyici ağlar, safra asitlerinin üretiminin ve geri dönüşümünün dengede kalmasını sağlayarak sistemik metabolik bozuklukları önler.

Kolatın Lipid Transportu ve Sistemik Homeostazdaki Rolü

Sentezinin ötesinde, kolat ve diğer safra asitleri, vücut genelinde lipid sindirimi, emilimi ve taşınmasının daha geniş süreçlerinin ayrılmaz bir parçasıdır ve sistemik lipid profillerini etkiler. Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi, yüksek yoğunluklu lipoproteinler (HDL) içindeki kolesterolün esterifikasyonu için kritiktir; bu, ters kolesterol taşınımı için temel bir süreçtir. Balık gözü hastalığında görülenler gibi LCAT aktivitesindeki eksiklikler, alfa-LCAT aktivitesinin seçici kaybı nedeniyle belirgin anormal lipid profillerine yol açar.^[11]Bu durum, safra asidi yolları ile genel lipoprotein metabolizması arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.

Kolesterol efleksi ve taşınmasında başka bir önemli bileşen ATP-bağlayıcı kaset taşıyıcı G8 (ABCG8)‘dir. Bu protein, kolesterolün karaciğerden safraya hareketinde rol oynar ve insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır.^[20]Ayrıca, komşu ABC taşıyıcılarındaki mutasyonlar, diyet kolesterolünün birikimi ile karakterize edilen sitosterolemi gibi durumlara yol açabilir.^[21] Bu taşıyıcılar, safra asitleri ve kolesterolün enterohepatik dolaşımı için temeldir, verimli sindirimi sağlar ve patolojik lipid birikimini önler.

Safra Asidi Metabolizmasını Etkileyen Genetik Mekanizmalar

Genetik varyasyonlar, kolat ve genel lipid metabolizmasında yer alan moleküler ve hücresel yolları düzenlemede önemli bir rol oynamaktadır. Çok sayıda lokusta bulunan yaygın genetik varyantlar, kandaki lipidlerin anormal konsantrasyonları ile karakterize bir durum olan poligenik dislipidemiye katkıda bulunur.^[11] Bu genetik yatkınlıklar, anahtar enzimlerin ve taşıyıcıların ifadesini veya işlevini etkileyerek, safra asidi sentezini, taşınmasını ve kolesterol homeostazını etkileyebilir.

Safra asidi sentezi ve lipid işlenmesinde yer alan genlerin ifadesinin düzenlenmesi de dahil olmak üzere, gen ifadesinin düzenlenmesi aynı zamanda genetik kontrol altındadır. HNF4A ve HNF1A gibi transkripsiyon faktörleri kendileri genler tarafından kodlanır ve genetik dizilerindeki veya düzenleyici elementlerindeki varyasyonlar, aktivitelerini değiştirerek hepatik gen ifadesi ve lipid profilleri üzerinde aşağı yönlü etkilere yol açabilir.^[22] Bu genetik mekanizmaları anlamak, safra asidi konsantrasyonları ve ilgili metabolik özelliklerde gözlemlenen bireysel değişkenlik hakkında içgörü sağlamaktadır.

Kolat Disfonksiyonunun Patofizyolojik Etkileri

Kolat metabolizmasındaki ve ilişkili lipid yollarındaki disfonksiyon, çeşitli patofizyolojik durumlara ve homeostatik bozukluklara yol açabilir. Örneğin, safra taşı hastalığı, safra kompozisyonundaki dengesizliklerle doğrudan bağlantılıdır ve bu dengesizliklerdeABCG8 varyantları duyarlılığı etkiler.^[20] Bu tür dengesizlikler, safra kesesinde kolesterolün presipitasyonuna yol açarak taş oluşumuna neden olabilir. Ayrıca, HMGCRaktivitesini etkileyenler gibi kolesterol metabolizmasındaki bozukluklar, çeşitli hiperkolesterolemi ve dislipidemi formlarına katkıda bulunarak kardiyovasküler sağlığı etkileyebilir.^[17]Bozulmuş safra asidi ve lipid regülasyonunun sistemik sonuçları, genellikle organa özgü etkilerle, özellikle de karaciğerde yansıtılır. Aspartat aminotransferaz ve alkalen fosfataz gibi karaciğer enzimleri, karaciğer fonksiyonunun kritik biyobelirteçleridir ve bunların plazma seviyeleri yaygın genetik varyantlardan etkilenir.^[7]Bu enzim seviyelerindeki anormallikler, altta yatan karaciğer disfonksiyonuna işaret edebilir; bu da sırasıyla safra asidi sentezini ve salgısını tehlikeye atarak lipid dengesizliklerini daha da şiddetlendirebilir ve potansiyel olarak koroner arter hastalığı gibi hastalıkların riskini artırabilir.^[5]

Metabolik Yollar ve Safra Asidi Homeostazı

Kolat, birincil bir safra asidi olarak, lipid sindirimi ve emiliminde kritik bir rol oynar ve sentezini doğrudan genel enerji metabolizması ve metabolik düzenlemeye bağlar. Kolatın biyosentezi, kendisi de mevalonat yoluyla sentezlenen kolesterol ile başlar. Bu yol, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) gibi anahtar enzimler tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir; bu enzimlerin düzenlenmesi, kolesterol homeostazını ve dolayısıyla safra asidi sentezi için öncülerin mevcudiyetini sürdürmek için çok önemlidir. Bu araştırmalar, farklı fizyolojik durumları ayırt edebilecek metabolik profilleri tanımlamaktadır.^[3]Eş zamanlı olarak, aspartat aminotransferaz (AST), alanin aminotransferaz (ALT), alkalen fosfataz (ALP) ve gama-glutamil transferaz (GGT) gibi karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri, karaciğer fonksiyonunun anahtar göstergeleri olarak kabul edilmektedir.^[5] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bu enzim seviyelerini etkileyen belirli gen lokuslarını tanımlamıştır; yaş, cinsiyet, sigara ve alkol alımı gibi faktörlere göre ayarlanmış analizler, karaciğer sağlığının genetik ve çevresel belirleyicilerinin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.^[7] Bu ilişkileri anlamak, karaciğer sağlığını değerlendirmek ve hepatik disfonksiyon riski taşıyan bireyleri belirlemek için çok önemlidir.

Lipid Metabolizması ve Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesi

Lipid metabolizmasındaki, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (LDL), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterolü (HDL) ve trigliserit düzeyleri ile karakterize edilen değişiklikler, kardiyovasküler hastalık için iyi bilinen risk faktörleridir.^[11]Genetik çalışmalar, bu lipid düzeylerini etkileyen çok sayıda lokus tanımlamıştır; genetik risk skorları dislipidemi için prediktif değer ve koroner kalp hastalığı riskinin sınıflandırılmasında iyileşme göstermektedir.^[23]Bu tür genetik profiller, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi gibi geleneksel klinik risk faktörleriyle entegre edildiğinde, dislipidemilere ve ilişkili kardiyovasküler komplikasyonlara karşı erken teşhis ve önleyici stratejiler için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını geliştirebilir.^[23]

Prognostik Değer ve Komorbidite İlişkileri

Metabolik parametrelerin ve karaciğer enzim seviyelerinin değerlendirilmesi, hastalık ilerlemesinin ve tedavi yanıtının tahmin edilmesine yardımcı olarak önemli prognostik değere sahiptir. Örneğin, anormal karaciğer enzim seviyeleri, normal aralıkta bile olsa, çeşitli komorbiditelere katkıda bulunabilecek veya onlarla ilişkili olabilecek altta yatan metabolik bozukluklara işaret edebilir.^[7] Dislipidemi, özellikle yüksek trigliseritler ve düşük HDLkolesterol, kronik böbrek hastalığının bilinen bir korelasyonu ve özellikle yaşlı popülasyonlarda olumsuz kardiyovasküler olayların ve mortalitenin bir öngörücüsüdür.^[12] Kapsamlı biyobelirteç analizi yoluyla istenmeyen lipid profillerine ve karaciğer fonksiyon anormalliklerine sahip bireylerin belirlenmesi, gelişmiş risk sınıflandırması ve hedeflenmiş önleme ve izleme stratejilerinin geliştirilmesini sağlar.

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet (2008): 19043545.

[2] Nicholson, Jeremy K., et al. “Metabonomics: A Platform for Studying Drug Toxicity and Gene Function.” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 1, no. 2, 2002, pp. 153-61.

[3] Assfalg, M., et al. “Evidence of different metabolic phenotypes in humans.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, 2008, pp. 1420–1424.

[4] Dumas, Marc E., et al. “Direct Quantitative Trait Locus Mapping of Mammalian Metabolic Phenotypes in Diabetic and Normoglycemic Rat Models.” Nature Genetics, vol. 39, no. 5, 2007, pp. 666-72.

[5] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.

[6] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.

[7] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, Nov. 2008, pp. 520-528.

[8] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 161–169.

[9] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.

[10] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.

[11] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 2, Feb. 2008, pp. 189–197.

[12] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, S10.

[13] Wallace C. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, Jan. 2008, pp. 139–149.

[14] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, May 2008, p. e1000072.

[15] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[16] Goldstein, J. L. and Brown, M. S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature 343 (1990): 425–430.

[17] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol (2008): 18802019.

[18] Hayhurst, G. P. et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol. Cell. Biol. 21 (2001): 1393–1403.

[19] Shih, D. Q. et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nat. Genet. 27 (2001): 375–382.

[20] Buch, S. et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nat. Genet. 39 (2007): 995–999.

[21] Berge, K. E., et al. “Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters.” Science, vol. 290, no. 5497, 2000, pp. 1771–1775.

[22] Odom, D. T. et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science. 303 (2004): 1378–1381.

[23] Aulchenko, Y. S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2008, pp. 47–55.