Klorpirifos

Giriş

Chlorpyrifos, mahsullerdeki çeşitli zararlıları kontrol etmek amacıyla ve ayrıca bazı tarım dışı uygulamalarda küresel olarak tarımda yaygın bir şekilde kullanılan organofosfatlı bir insektisittir. 1965 yılında geliştirilen Chlorpyrifos, geniş spektrumlu etkinliği sayesinde en yaygın uygulanan pestisitlerden biri haline geldi.

Biyolojik Temel

Klorpirifos’un etki mekanizmasının biyolojik temeli, nörotoksik özelliklerine dayanmaktadır. Bir asetilkolinesteraz inhibitörü olarak işlev görür. Vücuda emildikten sonra, klorpirifos, klorpirifos-oksona metabolize edilir ve bu madde daha sonra asetilkolinesteraz enzimine geri dönüşümsüz olarak bağlanır. Bu enzim, sinir sisteminde bir nörotransmiter olan asetilkolinin parçalanması için hayati öneme sahiptir. Asetilkolinesterazın inhibisyonu, asetilkolinin sinir sinapslarında aşırı birikimine yol açarak sinir hücrelerinin aşırı uyarılmasına neden olur. Bu aşırı uyarılma, normal sinir işlevini bozarak çeşitli nörolojik etkilere yol açar.

Klinik Önemi

Klorpirifos’a maruz kalma, özellikle insan sağlığı için önemli klinik öneme sahip olabilir. Akut zehirlenme; mide bulantısı, kusma, baş dönmesi, baş ağrıları, titremeler, kas zayıflığı, solunum felci gibi semptomlara ve ciddi vakalarda nöbetlere, komaya ve ölüme yol açabilir. Kronik veya düşük düzeyde maruziyet, özellikle kritik gelişim dönemlerinde, çocuklarda düşük IQ, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) benzeri semptomlar ve motor beceri gecikmeleri dahil olmak üzere olumsuz nörogelişimsel sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Diğer potansiyel sağlık endişeleri arasında endokrin sistem üzerindeki etkiler ve solunum sorunları bulunmaktadır.

Sosyal Önem

Klorpirifosun sosyal önemi, gıda üretiminde yaygın kullanımından ve bunu takip eden halk sağlığı ve çevresel tartışmalardan kaynaklanmaktadır. Zararlı kontrolü ve mahsul verimi için faydalı olsa da, güvenliği hakkındaki endişeler, özellikle çocuklar ve tarım işçileri gibi savunmasız popülasyonlar için, çeşitli ülkelerde önemli düzenleyici eylemlere ve kısıtlamalara yol açmıştır. Çevredeki kalıcılığı ve sürüklenme potansiyeli, hedef dışı türleri ve su kalitesini etkileyerek ekolojik kaygıları artırmaktadır. Klorpirifos etrafındaki süregelen tartışma, tarımsal verimlilik, çevre koruma ve halk sağlığı arasındaki karmaşık dengeyi vurgulamaktadır.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Hususlar

Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), bulguların güvenilirliğini ve yorumunu etkileyebilecek tasarım ve istatistiksel güçleriyle ilgili doğal sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Orta büyüklükte bir örneklem boyutu, yetersiz istatistiksel güce yol açarak, yanlış negatif bulgulara duyarlılığı artırabilir ve mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkilendirmeleri tespit etmeyi zorlaştırabilir.^[1] Tersine, GWAS’ta doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirme riskini artırabilir; bu da titiz istatistiksel eşikler ve doğrulama için dış replikasyon gerektirir.^[1] Affymetrix 100K gen çipi gibi mevcut genotipleme dizileri tarafından genetik varyasyonun kısmi kapsamı, bazı nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir ve bu da genetik keşfin kapsamlılığını sınırlar.^[2] Ayrıca, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon yöntemlerinin kullanılması, genomik kapsamı genişletirken, tanımlanan ilişkilendirmelerin doğruluğunu etkileyebilecek belirli bir tahmin hatası derecesi getirir.^[3] Replikasyon boşlukları önemli bir endişe kaynağıdır, zira bildirilen birçok fenotip-genotip ilişkilendirmesi, başlangıçtaki yanlış pozitif bulgular, çalışma popülasyonlarındaki farklılıklar veya replikasyon çalışmalarındaki yetersiz güç nedeniyle bağımsız kohortlarda replike edilememektedir.^[1] Ek olarak, yalnızca cinsiyet birleşik analizleri yapmak gibi çalışma tasarım seçimleri, belirli fenotipler üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri gözden kaçırabilir ve bu da tespit edilmemiş ilişkilendirmelere yol açabilir.^[2]

Fenotip Değerlendirmesi ve Kohort Özgüllüğü

Fenotiplerin kesin tanımı ve ölçümü kritiktir ve bu yöntemlerdeki farklılıklar önemli sınırlamalar getirebilir. Biyobelirteç özelliklerinin uzun süreler boyunca, birden fazla yıla yayılan ve farklı ekipmanlar kullanılarak ortalamasının alınması, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir; zira benzer genlerin ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediği varsayımı geçerli olmayabilir.^[4] Belirli fizyolojik işlevler için vekil ölçütlere güvenilmesi, örneğin serbest tiroksin seviyeleri olmadan TSH’yi tiroid fonksiyonunun bir göstergesi olarak kullanmak gibi, fenotip değerlendirmesinin özgüllüğünü ve doğruluğunu sınırlayabilir.^[5] Ayrıca, çalışma kohortunun özellikleri yanlılıklara yol açabilir. Çalışmalar genellikle ağırlıklı olarak orta yaşlıdan yaşlıya kadar olan veya belirli sağlık profillerine sahip kohortları dahil eder; bu durum, DNA toplama işleminin sonraki muayenelerde gerçekleşmesi halinde hayatta kalma yanlılığına yol açabilir.^[1] Bu özgüllük, bulguların daha genç popülasyonlara veya farklı sağlık durumlarına sahip bireylere doğrudan genellenebilir olmayabileceği, dolayısıyla tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin geniş uygulanabilirliğini etkilediği anlamına gelir.

Genellenebilirlik ve Gen-Çevre Etkileşimleri

Pek çok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, genellikle ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşan çalışma popülasyonlarının kısıtlı çeşitliliğidir. Bu etnik çeşitlilik eksikliği, genetik yapılar ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiği için bulguların diğer ırksal veya etnik gruplara genellenebilir olmayabileceği anlamına gelir.^[1] Sonuç olarak, tanımlanan genetik varyantların farklı popülasyonlara uygulanabilirliği belirsizliğini korumakta, potansiyel olarak sağlık eşitsizliklerine katkıda bulunmaktadır.

Dahası, genetik varyantlar fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebilir, etkileri çevresel etkilerle modüle edilebilir.^[4] Pek çok çalışma, gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı incelemelerini yapmamaktadır, bu da kritik çevresel karıştırıcı veya değiştirici faktörlerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelir. Gen-çevre etkileşimi analizinin bu eksikliği, özelliklerin karmaşık etiyolojisinin eksik anlaşılmasına yol açabilir, genetik yatkınlık ve çevresel maruziyetler arasındaki etkileşime ilişkin önemli bilgi boşlukları bırakarak ve “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunarak.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, klorpirifos gibi toksik maddeler de dahil olmak üzere çevresel faktörlere karşı bireysel yatkınlıkta kritik bir rol oynamaktadır. Nörogelişim, hücresel bakım ve gen regülasyonunda yer alan genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), biyolojik yolları değiştirebilir ve bir bireyin bu tür maruziyetlere nasıl tepki verdiğini potansiyel olarak modüle edebilir. Bu varyantları anlamak, genetik ve çevresel sağlık sonuçları arasındaki karmaşık etkileşimi aydınlatmaya yardımcı olur.

Çeşitli varyantlar nörogelişimsel ve sinyal yollarında rol oynamaktadır.rs10491442 varyantı, beyin gelişimi, nöronal plastisite ve bilişsel işlev için temel bir yol olan hücre içi siklik AMP (cAMP) sinyalizasyonunu düzenlemek için kritik bir enzim olan fosfodiesteraz 4D’yi kodlayan PDE4D geni içinde yer almaktadır. Bu varyanta bağlı olarak değişen PDE4D aktivitesi, cAMP seviyelerini ve aşağı akış süreçlerini etkileyerek nörolojik ve davranışsal bozukluklara yatkınlığı etkileyebilir. Benzer şekilde, FGF12 (Fibroblast Büyüme Faktörü 12) nöronal uyarılabilirlik ve sinaptik işlev için hayati öneme sahiptir ve rs72607877 onun ekspresyonunu veya protein yapısını etkileyerek beyin devresi gelişimini modüle edebilir. Başka bir varyant olan rs7867688 , lipid metabolizması ve nöronal migrasyonda rol oynayan bir gen olan PLPPR1(Fosfolipid Fosfataz İlişkili 1) ile ilişkilidir ve potansiyel olarak nörogelişimsel yörüngeleri etkileyebilir. Klorpirifos’un bilinen nörotoksik etkileri, özellikle gelişmekte olan beyinler üzerindeki etkileri göz önüne alındığında, bu yollardaki genetik varyasyonlar, bireysel hassasiyeti bilişsel ve nörolojik sağlık üzerindeki zararlı etkilerine karşı değiştirebilir. DNA, RNA’ya transkribe edilir ve RNA, proteine çevrilir; proteinlerdeki değişiklikler insan hastalıklarını etkileyebilir.^[6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, son zamanlarda insan hastalıklarını etkileyen birçok yeni DNA varyantını ortaya çıkarmıştır.^[6] Diğer varyantlar, temel hücresel işlevleri ve yapısal bütünlüğü etkiler. rs17122597 varyantı, hücre döngüsü regülasyonunda ve silya bakımında rol oynayan bir fosfataz olan CDC14A (Hücre Bölünme Döngüsü 14A) ile ilişkilidir; buradaki değişiklikler hücresel proliferasyonu veya doku onarımını etkileyebilir. USH2A (Usherin), iç kulak ve retinanın gelişimi ve işlevi için gerekli büyük bir yapısal proteini kodlar ve rs114726772 gibi varyantlar, Usher sendromu gibi durumlarla ilişkilendirilebilir. rs8021014 varyantı, mitokondriyal solunum zinciri montajı için kritik bir gen olan COX16 (Sitokrom C Oksidaz Montaj Faktörü 16) içeren SYNJ2BP-COX16 lokusunda bulunur ve hücresel enerji üretimi üzerinde potansiyel etkiler düşündürmektedir. COMMD1 (COMM Domain Containing 1), bakır homeostazı ve NF-κB inflamatuar yolunun düzenlenmesi için önemlidir ve rs7607266 bu süreçleri etkileyerek potansiyel olarak inflamatuar yanıtları ve böbrek fonksiyonunu etkileyebilir. Mitokondriyal sağlık ve inflamatuar yanıtlar dahil olmak üzere bu hücresel süreçler, klorpirifos gibi çevresel toksik maddelerin sıklıkla hedefidir, bu da bu genetik varyasyonların bir bireyin bu tür maruziyetlere karşı direncini veya hassasiyetini modüle edebileceğini düşündürmektedir. Tek nükleotid polimorfizmleri gibi yaygın genetik varyasyonlar, çeşitli özelliklerle ilişkileri açısından rutin olarak incelenmektedir.^[7] Bu tür çalışmalar genellikle, cis- veya trans-etkili düzenleyici varyantların fenotipik varyasyonun en büyük oranını açıklayıp açıklamadığını netleştirmeyi amaçlar.^[1] Son olarak, düzenleyici elementlerdeki ve transkripsiyon faktörlerindeki varyantlar gen ekspresyonunu geniş ölçüde etkileyebilir. TSHZ2 (Teashirt Çinko Parmak Homeobox 2) geni, gelişimsel süreçlerde rol oynayan bir transkripsiyon faktörünü kodlar ve rs6022454 onun düzenleyici kapasitesini değiştirerek, potansiyel olarak çok sayıda aşağı akış hedef geninin ekspresyonunu etkileyebilir. LINC00607 (rs72942461 ) ve LINC02462 (EEF1A1P35 yakınındaki rs115347967 ile) gibi uzun intergenik kodlama yapmayan RNA’lar (lincRNA’lar), kromatin yapısını, transkripsiyonu ve transkripsiyon sonrası işlemeyi etkileyerek gen ekspresyonunun önemli düzenleyicileri olarak ortaya çıkmaktadır. Bu kodlama yapmayan bölgelerdeki varyantlar, gen düzenleyici ağları hassas ancak önemli ölçüde değiştirerek hücresel yanıtları ve gelişimsel yörüngeleri etkileyebilir. Klorpirifos gibi çevresel ajanların epigenetik değişikliklere yol açabildiği ve gen ekspresyonunu bozabildiği göz önüne alındığında, bu düzenleyici elementlerdeki ve transkripsiyon faktörlerindeki polimorfizmler, bir bireyin bu tür bozulmalara karşı duyarlılığını modüle ederek gelişim ve hastalıkla ilgili sonuçları etkileyebilir. DNA varyasyonu, mRNA ekspresyon seviyelerini etkileyebilir ve bu tür lokuslara “eQTL” denir.^[6] Bu genetik ilişkilendirmeler, genellikle birden fazla özellik üzerinde yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında araştırılır.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10491442	PDE4D	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs17122597	CDC14A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs114726772	USH2A	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs72607877	FGF12	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement
rs8021014	SYNJ2BP-COX16, COX16	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs6022454	TSHZ2	cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement azinphos methyl measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs7607266	COMMD1	environmental exposure measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement
rs72942461	LINC00607	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 4,6-dinitro-o-cresol measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs7867688	PLPPR1	lipid measurement cadmium chloride measurement chlorpyrifos measurement DDT metabolite measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement
rs115347967	LINC02462 - EEF1A1P35	environmental exposure measurement DDT metabolite measurement cadmium chloride measurement 2,4,5-trichlorophenol measurement aldrin measurement

References

[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S11.

[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S9.

[3] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[4] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S2.

[5] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S10.

[6] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[7] Chambers, John C., et al. “Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance.”Nature Genetics, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716-18.