Çocukluk Travması
Giriş
Çocukluk çağı travması, çocukluk ve ergenlik döneminde meydana gelen; fiziksel, duygusal veya cinsel istismar, ihmal, hane içi işlev bozukluğu (ebeveyn ruhsal hastalığı, madde bağımlılığı veya hapse girme gibi) ve şiddete maruz kalma dahil olmak üzere bir dizi olumsuz deneyimi ifade eder. Bu deneyimler, bir çocuğun gelişimini derinden etkileyebilir, dünya algılarını ve stresle başa çıkma yeteneklerini şekillendirebilir. Çocukluk çağı travmasının yaygınlığı önemli bir halk sağlığı sorunudur; yapılan çalışmalar, nüfusun önemli bir kısmının en az bir olumsuz çocukluk deneyimi yaşadığını göstermektedir.
Biyolojik Temel
Çocukluk travmasına maruz kalma, biyolojik sistemlerde kalıcı değişikliklere yol açabilir. Bu değişiklikler sıklıkla, vücudun stres yanıtını düzenleyen hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksenini içerir ve potansiyel olarak kortizol gibi hormon seviyelerinde düzensizliğe yol açabilir. Nörogelişimsel etkiler, beyin yapısında ve işlevinde, özellikle duygu düzenlemesi, hafıza ve yönetici işlevler için kritik olan prefrontal korteks, hipokampus ve amigdala gibi bölgelerde değişiklikleri içerebilir. Travmanın kendisi çevresel bir faktör olsa da, bireyin genetik yapısıyla etkileşime girebilir. Bu etkileşim, travmatik deneyimlerin altta yatan DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu modifiye edebildiği epigenetik mekanizmalar aracılığıyla gerçekleşebilir. Bu tür epigenetik değişiklikler, stres yanıtı, nörotransmisyon ve bağışıklık işlevinde yer alan genlerin aktivitesini etkileyebilir ve potansiyel olarak uzun vadeli sağlık sonuçlarına katkıda bulunabilir. Genetik varyasyonlar (SNP'ler) ayrıca bir bireyin travmanın etkilerine karşı duyarlılığını veya dayanıklılığını etkileyebilir.
Klinik Önemi
Çocukluk travmasının klinik önemi kapsamlıdır, çünkü yaşam boyu çok çeşitli ruhsal ve fiziksel sağlık sorunları için önemli bir risk faktörüdür. Ruhsal olarak, çocukluk travması öyküsü olan bireylerde duygu durum bozuklukları (örn. depresyon), anksiyete bozuklukları, travma sonrası stres bozukluğu (PTSD), madde kullanım bozuklukları ve kişilik bozuklukları geliştirme riski artmıştır. Fiziksel olarak, çocukluk travması, kardiyovasküler hastalık, diyabet, otoimmün bozukluklar ve kronik ağrı durumları dahil olmak üzere kronik hastalıkların daha yüksek insidansı ile ilişkilendirilmiştir. Bu deneyimlerin kümülatif yükü, bilişsel işlevi ve genel yaşam kalitesini de etkileyebilir.
Sosyal Önem
Çocukluk travmasının etkisini anlamak muazzam bir sosyal öneme sahiptir. Yaygın etkilerini tanımak; sağlık, eğitim ve sosyal hizmetler dahil olmak üzere çeşitli sektörlerde etkili önleme stratejileri, erken müdahale programları ve travma bilgili bakım yaklaşımları geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Çocukluk travmasını ele almak; geliştirilmiş halk sağlığı sonuçlarına, kronik hastalıklar ve ruh sağlığı sorunlarıyla ilişkili toplumsal maliyetlerin azalmasına ve topluluklar içinde dayanıklılığın teşvik edilmesine yol açabilir. Travmanın uzun vadeli sonuçlarını kabul ederek ve azaltarak toplum, bireylerin refahını ve gelişim potansiyelini daha iyi destekleyebilir ve bu da daha sağlıklı ve üretken toplulukların oluşmasını sağlayabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar
Çocukluk travması gibi karmaşık özellikleri inceleyen araştırmalar, büyük ölçekli genetik çalışmalara özgü önemli metodolojik ve istatistiksel engellerle sıklıkla karşılaşır. İlişkilendirmeleri tespit etme gücü, özellikle birçok küçük etkili genetik varyanttan etkilenen özellikler için, nispeten küçük kohortlara sahip çalışmalarda kabul edildiği gibi, örneklem büyüklüğü ile sınırlı olabilir.[1] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içinde analiz edilen genetik belirteçlerin kapsamlı sayısı, önemli bir çoklu test sorununu ortaya çıkararak, istatistiksel anlamlılık tanımını karmaşık hale getirir ve yanlış pozitiflerden kaçınmak için katı eşikler gerektirir.[2], [3] Bu durum, çalışmalar arasında ilişkilendirmelerin tekrarlanamamasına yol açabilir; özellikle bir gen veya bölge içindeki farklı SNP'ler rol oynadığında veya ilk bulgular sonraki araştırmalarda tutarlı bir şekilde gözlemlenmeyen şişirilmiş etki büyüklükleri gösterdiğinde.[1], [4] GWAS'ın doğasında olan tasarımı, genellikle mevcut tüm genetik varyasyonların bir alt kümesini kullanarak, eksik kapsama nedeniyle bazı nedensel genlerin veya varyantların gözden kaçabileceği anlamına da gelir; bu da çocukluk travması gibi karmaşık özelliklerin genetik mimarisi hakkında kapsamlı bir anlayışı sınırlar.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotip Tanımı
Çocukluk travmasının genetik temellerini anlamadaki önemli bir sınırlama, genellenebilirlik ve fenotiplerin kesin tanımı konularıyla ilgilidir. Birçok genetik çalışma, tabakalaşma etkilerini en aza indirmek amacıyla melez soylu bireylerin dışlanması gayretleriyle ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmektedir.[5], [6] Bu tür önlemler, belirli kohortlar içinde sağlam istatistiksel sonuçlar sağlarken, genetik mimariler ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) kalıpları soylar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiği için bulguların farklı küresel popülasyonlara uygulanabilirliğini doğal olarak kısıtlamaktadır.[7] Popülasyon değerlendirmelerinin ötesinde, karmaşık özelliklerin doğru ve tutarlı ölçümü çok önemlidir; örneğin, fizyolojik belirteçler günün saati veya yaşam evresi gibi geçici faktörlerden etkilenebilir ve dikkatli bir kovaryat ayarlaması gerektirir.[5], [8] Ayrıca, cinsiyete özgü etkileri hesaba katmayan analizler, erkekler ve kadınlar arasında farklı şekilde ortaya çıkan genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırabilir ve çocukluk travması gibi özelliklere dair önemli biyolojik içgörüleri potansiyel olarak maskeleyebilir.[3]
Genetik ve Çevresel Faktörlerin Entegrasyonu
Genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim, çocukluk travması gibi özelliklerin etiyolojisini tam olarak aydınlatmak için önemli bir zorluk sunmaktadır. Farklı yaşam evrelerindeki vücut kitle indeksi (BMI) gibi çevresel faktörlerin genetik etkileri modifiye ettiği bilinmektedir ve bu karmaşık ilişkileri ortaya çıkarmak için gelişmiş etkileşim analizleri gerekmektedir.[1], [7] Bu çok sayıda çevresel karıştırıcı faktörü ve bunların genetik varyantlarla etkileşimlerini hesaba katmak kritiktir, çünkü bunlar özellik varyasyonunu ve genetik etkilerin tezahürünü önemli ölçüde etkileyebilir.[2], [5] Belirli genetik varyantlar tanımlandığında bile, bir özellikte gözlemlenen değişkenliğin genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıklarlar; bu da altta yatan etkilerin önemli bir kısmının, potansiyel olarak birçok küçük etkili varyantın kümülatif etkisi, ölçülmemiş çevresel faktörler veya mevcut GWAS metodolojileri tarafından yakalanamayan karmaşık epigenetik mekanizmalar nedeniyle karakterize edilmemiş kaldığını göstermektedir.[2], [5]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bir bireyin nörogelişimsel seyrini ve çocukluk travması da dahil olmak üzere çevresel stres faktörlerine karşı yatkınlığını veya direncini şekillendirmede hayati bir rol oynar. Beyin gelişimi, nöronal bağlantı ve stres yanıtı yollarında yer alan genlerdeki varyantlar, bireylerin travmatik deneyimleri nasıl işlediğini ve uzun vadeli psikolojik sonuçlarını etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık özelliklere ve hastalıklara katkıda bulunan bu genetik lokusları belirlemede kritik öneme sahiptir ve olumsuz deneyimlere karşı savunmasızlığın altında yatan genetik mimarisine dair içgörüler sunar.[9] FOXP1 ve FOXP2 genleri, varyantlarıyla birlikte, nörogelişimsel süreçleri anlamada önemlidir. FOXP1 (rs142346759) ve FOXP2 (rs1859100) gelişmekte olan beyinde yüksek oranda ifade edilen ve nöronal farklılaşma, devre oluşumu ve sinaptik plastisitenin kritik düzenleyicileri olan transkripsiyon faktörlerini kodlar. FOXP2 özellikle konuşma ve dil gelişimindeki rolüyle iyi bilinirken, FOXP1 daha geniş bilişsel işlevlere ve sosyal davranışlara katkıda bulunur. Bu genlerdeki değişiklikler, tek nükleotid polimorfizmleriyle ortaya çıkan ince değişiklikler bile, sinir ağlarının karmaşık dengesini etkileyebilir, bu da bir bireyin duygusal düzenleme, sosyal etkileşim ve bilişsel işleme kapasitesini potansiyel olarak etkileyebilir; ki bunlar erken yaşamdaki olumsuzluklardan sıklıkla etkilenir.[8] Bu tür genetik yatkınlıklar, çocukluk travması sonrası stresle ilişkili bozukluklar geliştirmeye karşı bir bireyin savunmasızlığını modüle edebilir.
Protocadherin Gamma (PCDHG) gen kümesi, PCDHGA10, PCDHGC4, PCDHGC5, PCDHGB2, PCDHGA12, PCDHGA5, PCDHGA4, PCDHGB7, PCDHGA1, PCDHGA11, PCDHGB5, PCDHGB1, PCDHGA3, PCDHGA2, PCDHGA7, PCDHGB4, PCDHGC3, PCDHGB3, PCDHGA9, PCDHGA6, PCDHGA8 ve PCDHGB6 genlerini içeren, rs147084289 varyantı ile ilişkilidir. Bu genler, nöronal bağlantıları belirlemek ve beyindeki sinaptik bütünlüğü sürdürmek için kritik olan hücre adezyon moleküllerini kodlar. Alternatif ekleme (splicing) yoluyla oluşan bu küme içindeki kapsamlı çeşitlilik, sinir devrelerinin hassas bir şekilde bağlanması için temel olan son derece spesifik hücre-hücre tanınmasına olanak tanır. Bu bölgedeki varyantlar, beyin mimarisini ve plastisitesini etkileyebilir, beynin şiddetli strese nasıl adapte olduğunu veya ondan nasıl etkilendiğini potansiyel olarak etkileyebilir. Bu tür genetik faktörler, başa çıkma mekanizmalarındaki bireysel farklılıklara ve çocukluk travmasına maruz kalma sonrası nöropsikiyatrik semptomların ortaya çıkmasına katkıda bulunabilir.[9] Diğer varyantlar, örneğin CEP112'deki rs186204465, PLA2R1'deki rs116708930, SFMBT2'deki rs145009935, LNCTSI - SIM2 yakınındaki rs192955819 ve uzun kodlamayan RNA genlerindeki varyantlar, örneğin rs917577 (LINC02826 - LINC02359), rs184779992 (LINC02852 - LETR1) ve rs143738752 (LINC01016), biyolojik yanıtlardaki bireysel farklılıklara da katkıda bulunur. CEP112, beyin gelişimi için temel süreçler olan sentrozom fonksiyonunda ve hücre bölünmesinde rol oynar. PLA2R1, stresle ilişkili bozukluklarda aracı olarak giderek daha fazla tanınan enflamatuar yanıtlarda yer alır. SFMBT2, gen ekspresyonunu etkileyen bir kromatin düzenleyicisidir; SIM2 ise nörogelişimde rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür. LINC varyantlarıyla ilişkili olanlar gibi uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar), gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileridir ve çeşitli hücresel süreçleri etkiler. Bu genlerdeki ve lncRNA'lardaki varyasyonlar, hücresel stres, enflamasyon ve epigenetik düzenleme ile ilgili moleküler yolları modüle edebilir; ki bunların tümü erken yaşamdaki olumsuzluklardan derinden etkilenir ve bir bireyin uzun vadeli sağlığını ve psikolojik iyiliğini etkileyebilir.[8]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs142346759 | FOXP1 | childhood trauma measurement |
| rs917577 | LINC02826 - LINC02359 | childhood trauma measurement |
| rs1859100 | FOXP2 | childhood trauma measurement pain |
| rs186204465 | CEP112 | childhood trauma measurement |
| rs184779992 | LINC02852 - LETR1 | childhood trauma measurement |
| rs192955819 | LNCTSI - SIM2 | childhood trauma measurement |
| rs143738752 | LINC01016 | childhood trauma measurement |
| rs145009935 | SFMBT2 | childhood trauma measurement |
| rs147084289 | PCDHGA10, PCDHGC4, PCDHGC5, PCDHGB2, PCDHGA12, PCDHGA5, PCDHGA4, PCDHGB7, PCDHGA1, PCDHGA11, PCDHGB5, PCDHGB1, PCDHGA3, PCDHGA2, PCDHGA7, PCDHGB4, PCDHGC3, PCDHGB3, PCDHGA9, PCDHGA6, PCDHGA8, PCDHGB6 | childhood trauma measurement |
| rs116708930 | PLA2R1 | childhood trauma measurement |
Lipid ve Ürat Homeostazının Metabolik Düzenlemesi
Metabolik yolların karmaşık dengesi, genel fizyolojik sağlığın korunmasında çok önemli bir rol oynar; belirli genetik varyasyonlar enerji metabolizması ve biyosentezin temel bileşenlerini etkiler. Çalışmalar, lipid konsantrasyonlarıyla ilişkili çok sayıda lokus tanımlayarak metabolik düzenlemenin genetik mimarisini vurgulamıştır.[4] Örneğin, kolesterol biyosentezinde hız sınırlayıcı bir enzim olan 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktazı kodlayan HMGCR genindeki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleriyle ilişkilendirilmiş, ekson 13'ün alternatif eklenmesini (splicing) etkileyerek enzim aktivitesini belirlemiştir.[10] Benzer şekilde, MLXIPL genindeki varyasyonlar plazma trigliserit seviyeleriyle ilişkilidir ve yağ asidi metabolizması ile akış kontrolündeki rolünü vurgulamaktadır.[11] Bu genetik bilgiler, gen düzenlemesindeki ince değişikliklerin metabolik yollar boyunca nasıl basamaklanarak temel biyomoleküllerin sentezini ve katabolizmasını etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.
Lipitlerin ötesinde, ürat metabolizmasının düzenlenmesi de genetik olarak etkilenmekte, biyosentezini ve atılımını etkilemektedir. Glikoz taşıyıcı benzeri bir proteini kodlayan SLC2A9 geni, serum ürat konsantrasyonunu ve idrarla ürat atılımını önemli ölçüde etkileyen kritik bir ürat taşıyıcısı olarak tanımlanmıştır.[12] SLC2A9 içindeki genetik varyasyonlar, gut gibi durumların riskine katkıda bulunarak, belirli taşıma mekanizmalarının metabolik düzenleme ve ara fenotiplerin korunması için ne kadar entegre olduğunu göstermektedir.[12] Bu tür spesifik genetik lokusların tanımlanması, reseptör aktivasyonu ve hücre içi sinyal şelalelerinin çeşitli metabolitlerin mevcudiyetini ve işlenmesini nihayetinde belirleyebileceği metabolik yolların moleküler bileşenleri ve fonksiyonel önemi hakkında ayrıntılı bilgiler sağlar.[13]
Sinyalizasyon ve Enflamatuar Yolların Genetik Modülasyonu
Enflamatuar yanıtlar, reseptör aktivasyonu, hücre içi kaskatlar ve transkripsiyon faktörü regülasyonunu içeren karmaşık sinyalizasyon yolları aracılığıyla sıkı bir şekilde düzenlenir. Genetik faktörler, C-reaktif protein (CRP), interlökin-6 (IL-6) ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP1) gibi anahtar enflamatuar biyobelirteçlerin temel seviyelerini ve duyarlılığını önemli ölçüde etkiler.[9] Bu enflamatuar medyatörleri veya bunların düzenleyici elementlerini kodlayan genlerdeki polimorfizmler, sinyalizasyonun verimliliğini değiştirerek, enflamatuar yanıtın büyüklüğünü ve süresini etkileyebilir. Örneğin, genetik varyasyonlar, sitokin üretiminde yer alan genlerin transkripsiyon faktörü regülasyonunu etkileyerek, genel sistemik enflamatuar durumu modüle edebilir.[9] Bu düzenleyici mekanizmalar, sinyal moleküllerinin aktivitesini ve stabilitesini hassas bir şekilde ayarlayan protein modifikasyonu ve translasyon sonrası regülasyonun çeşitli yönlerini kapsar. Bu bileşenlerin etkileşimi, immün homeostazı sürdürmek için gerekli olan karmaşık geri bildirim döngüleri oluşturur. Bu genetik olarak etkilenen enflamatuar yollardaki düzensizlik, birçok hastalık durumunun bilinen bir katkıda bulunanı olan kronik düşük dereceli enflamasyona yol açabilir. Bu spesifik genetik modülatörleri anlamak, vücudun enflamatuar zorlukları nasıl yönettiğine dair içgörüler sağlar ve kronik enflamasyonla karakterize durumlar için potansiyel müdahale noktalarını vurgular.[9]
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Ağ Etkileşimleri
Biyolojik sistemler, bireysel yolların izole çalışmadığı, aksine kapsamlı bir çapraz etkileşime girdiği yüksek düzeyde entegre ağlar aracılığıyla işler. Bu sistem düzeyi entegrasyonu, dislipidemi gibi karmaşık özelliklerin poligenik doğasında belirgindir; burada çok sayıda lokustaki yaygın varyantlar fenotipe topluca katkıda bulunur.[14] Bu genetik faktörler ve ilgili yolları arasındaki etkileşim, sistemin genel lipid profilleri veya inflamatuar durumu gibi ortaya çıkan özelliklerini yöneten ağ etkileşimleri yaratır. Örneğin, lipid metabolizmasının farklı yönleri üzerindeki genetik etkiler (HMGCR, MLXIPL ve diğer lokuslar), bir bireyin koroner arter hastalığına yatkınlığını belirlemek üzere birleşir.[4] Hiyerarşik düzenleme, bu entegre sistemleri daha da karakterize eder; burada bazı genetik varyantlar yukarı akış bileşenlerini veya düzenleyici merkezleri etkileyerek daha geniş etkiler gösterebilirken, diğerleri belirli aşağı akış süreçlerini ince ayar yapar. Metabolit profillerine ilişkin genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), birçok genetik varyantın belirli ara fenotipleri etkilediğini göstererek, etkilenen yollar ve bunların karşılıklı bağlantıları hakkında daha ayrıntılı bir anlayış sağlamıştır.[13] Bu ağ perspektifi, genetik yatkınlıkların fizyolojik düzeyde nasıl ortaya çıktığını anlamak için çok önemlidir; biyobelirteç homeostazını ve metabolik sağlığı sürdüren veya bozan karmaşık etkileşim ağını ortaya koyar.[1]
Yolak Düzensizliği ve Hastalık İlişkisi
Bu entegre metabolik ve sinyal yolları içindeki düzensizlik, çeşitli hastalıkların altında yatan temel bir mekanizma oluşturur. HMGCR gibi genlerin normal işlevini değiştiren genetik varyasyonlar, yüksek LDL-kolesterol seviyelerine yol açarak dislipidemiye ve artan koroner arter hastalığı riskine katkıda bulunabilir.[10] Benzer şekilde, SLC2A9 genindeki varyantlara bağlı bozulmuş ürat taşınımı, bireyleri doğrudan hiperürisemi ve guta yatkın hale getirir.[12] Bu örnekler, spesifik yolak düzensizliğinin fizyolojik dengeyi nasıl bozabileceğini ve patolojik süreçleri nasıl başlatabileceğini göstermektedir.
Yolak düzensizliğine yanıt olarak sıklıkla kompansatuvar mekanizmalar ortaya çıkar ve homeostaziyi yeniden sağlamaya çalışır; ancak bunlar zamanla aşırı yüklenebilir veya hastalık ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu hastalıkla ilişkili mekanizmaların, sıklıkla protein kantitatif özellik lokusları (pQTL'ler) ve diğer biyobelirteç ilişkileri çalışmaları aracılığıyla belirlenmesi, potansiyel terapötik hedefler hakkında kritik bilgiler sağlar.[8] Örneğin, HMGCR, kolesterol düşürücü ilaçlar için iyi bilinen bir hedeftir ve spesifik yolak bileşenlerini ve genetik değiştiricilerini anlamanın, metabolik sağlığı geri kazandırmayı ve hastalık riskini azaltmayı amaçlayan müdahalelerin geliştirilmesini doğrudan nasıl bilgilendirebileceğini göstermektedir.[10]
References
[1] Sabatti, C. et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-46.
[2] Wallace, C. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." Am J Hum Genet. PMID: 18179892.
[3] Yang, Q. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet. PMID: 17903294.
[4] Willer, C. J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[5] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet. PMID: 19084217.
[6] Pare, G., et al. "Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women's Genome Health Study." PLoS Genet. PMID: 19096518.
[7] Dehghan, A. et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1953-1961.
[8] Melzer, D. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, PMID: 18464913.
[9] Benjamin, E. J. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, PMID: 17903293.
[10] Burkhardt, R. et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 12, 2008, pp. 2291-2298.
[11] Kooner, J. S. et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 149-151.
[12] Vitart, V. et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-437.
[13] Gieger, C. et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, p. e1000282.
[14] Kathiresan, S. et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.