Elmacık Kemiği Morfolojisi
Giriş
Arka Plan
Elmacık kemiği morfolojisi, bir bireyin elmacık kemiklerinin karakteristik şeklini, boyutunu ve belirginliğini ifade eder ve esas olarak altta yatan zigomatik kemikler tarafından belirlenir. Bu yüz özellikleri, genel yüz yapısının önemli bir bileşenidir ve bir bireyin görünümünü tanımlamada çok önemli bir rol oynar. Elmacık kemiği yapısındaki varyasyonlar, insan yüzlerinde görülen büyük çeşitliliğe katkıda bulunur.
Biyolojik Temel
Elmacık kemiklerinin gelişimi, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir süreçtir. Genetik yatkınlıklar, embriyonik gelişim sırasında ve çocukluk dönemi boyunca kraniyofasiyal kemiklerin oluşumunu ve büyümesini önemli ölçüde etkiler. Elmacık kemiklerinin tam hatlarını ve çıkıntısını doğrudan belirleyen spesifik genler hala aktif araştırma alanları olsa da, iskelet gelişimi, doku desenlenmesi ve büyüme regülasyonunda rol oynayan birden fazla genin bu poligenik özelliğe katkıda bulunduğu anlaşılmaktadır. Bu genler, osteogenez ve kondrogenez gibi hücresel süreçleri etkileyerek, orta yüzün nihai kemik mimarisini şekillendirir.
Klinik Önemi
Elmacık kemiği morfolojisindeki varyasyonlar, özellikle kraniyofasiyal anomaliler ve rekonstrüktif cerrahi bağlamında klinik öneme sahip olabilir. Tipik elmacık kemiği gelişiminden önemli sapmalar, yüz yapısını etkileyen altta yatan genetik sendromların veya doğuştan gelen durumların göstergesi olabilir. Örneğin, bazı durumlar hipoplastik (az gelişmiş) veya malforme elmacık kemikleri ile kendini gösterebilir. Plastik ve rekonstrüktif cerrahide, elmacık kemiği morfolojisini anlamak ve manipüle etmek; travma, hastalık veya doğuştan gelen durumlardan kaynaklanan deformiteleri düzeltmek ve estetik iyileştirmeler yapmak için esastır.
Sosyal Önem
Elmacık kemiği morfolojisi, farklı kültürlerde önemli sosyal ve estetik bir öneme sahiptir. Belirgin veya iyi tanımlanmış elmacık kemikleri, birçok toplumda güzellik, gençlik ve yüz dengesi ideallerine katkıda bulunarak sıklıkla arzu edilen bir yüz özelliği olarak algılanır. Bu özellikler, bir bireyin algılanan çekiciliğini etkileyebilir ve insan yüzünün kültürel ve sanatsal temsillerinde rol oynayabilir. Antropolojik çalışmalar, popülasyon genetiği, atalara ait soyları ve insan göç modellerini araştırmak için elmacık kemiği yapısı dahil olmak üzere kraniyofasiyal morfolojideki varyasyonları da kullanır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Elmacık kemiği morfolojisi üzerindeki orta düzey genetik etkileri tespit etme gücü, genellikle örneklem büyüklükleri ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında gerekli olan kapsamlı çoklu test ile sınırlanır.[1] Çalışmalar, fenotipik varyasyonun önemli bir kısmını açıklayan ilişkilendirmeleri tanımlamak için yeterli güce sahip olsa da, daha küçük genetik katkılar tespit edilemeyebilir.[1] Sonuç olarak, bildirilen birçok genetik ilişkilendirme hipotez üreten olarak kabul edilmeli ve geçerliliklerini doğrulamak için bağımsız kohortlarda replikasyon gerektirmektedir.[1] Çalışmalar arasındaki replikasyon farklılıkları; çalışma tasarımındaki farklılıklardan, değişen istatistiksel güçten veya aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyantın bulunmasından kaynaklanabilir; bu durumda farklı SNP'ler, farklı temel genetik sinyalleri işaretleyebilir.[2] Analitik metodolojinin seçimi de bulguları önemli ölçüde etkileyebilir; bu durum, farklı istatistiksel yaklaşımlardan elde edilen sonuçlar arasındaki örtüşme eksikliği ile gösterilmiştir.[1] Bu tür metodolojik varyasyonlar, genetik ilişkilendirmeleri yorumlamadaki karmaşıklığı ve bağlama özgü sonuçlar potansiyelini vurgulamaktadır. Ayrıca, çoklu test yükünü yönetmek için, çalışmalar sıklıkla cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapar; bu da elmacık kemiği morfolojisi ile ilgili cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri istemeden gizleyebilir.[3] Bu yaklaşım, özelliği yalnızca erkeklerde veya kadınlarda etkileyen belirli genetik varyantların gözden kaçırılabileceği ve dolayısıyla özelliğin genetik mimarisi hakkında eksik bir anlayışa yol açabileceği anlamına gelir.[3]
Fenotipik Karakterizasyon ve Genetik Kapsam
Elmacık kemiği morfolojisi gibi karmaşık özelliklerin doğru bir şekilde karakterize edilmesi, özellikle fenotipik veriler uzun süreler boyunca ortalaması alındığında veya farklı ölçüm teknikleri kullanılarak toplandığında doğasında zorluklar barındırır.[1] Bu tür bir ortalama alma işlemi, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir ve yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir, çünkü özelliğin altında yatan genetik ve çevresel etkiler zamanla sabit kalmayabilir.[1] Ek olarak, kantitatif özelliklerin istatistiksel analizleri, normalliğe yaklaşmak için genellikle belirli veri dönüşümlerini gerektirir ve çarpık sonuçları önlemek ve veri bütünlüğünü sağlamak için aşırı aykırı değerlerin dikkatli bir şekilde tanımlanması çok önemlidir.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında incelenen genetik varyantların kapsamı, tüm genomun yalnızca bir alt kümesini kapsayan kullanılan spesifik SNP dizileriyle doğası gereği sınırlıdır.[3] Bu kısmi kapsam, genotipleme çipinde temsil edilmeyen belirli nedensel genlerin veya düzenleyici bölgelerin gözden kaçırılabileceği ve bunun da elmacık kemiği morfolojisinin genetik mimarisine ilişkin eksik bir tabloya yol açabileceği anlamına gelir.[3] İmputasyon yöntemleri referans paneller kullanarak genotiplenmemiş SNP'ler için genotipleri tahmin edebilse de, bu imputasyonların doğruluğu, referans verilerin kalitesine ve kapsamlılığına bağlıdır ve potansiyel olarak daha az yaygın varyantlar veya düşük bağlantı dengesizliği bölgelerindeki varyantlar için belirsizlik ortaya çıkarabilir.[5] Sonuç olarak, imputasyonla bile, aday genlerin kapsamlı bir çalışması hala kısıtlı kalabilir.[3]
Genellenebilirlik ve Çevresel Etkileşimler
Önemli bir sınırlama, sıklıkla ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşan birçok çalışma kohortunun demografik homojenliğinden kaynaklanmaktadır.[1] Bu sınırlı soy, genetik mimariler ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebildiğinden, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Aykırı değerleri dışlayarak veya temel bileşen analizi gibi yöntemler kullanarak, yanıltıcı ilişkilere yol açabilecek potansiyel bir karıştırıcı faktör olan popülasyon tabakalaşmasını azaltmak için çaba gösterilse de, kalıntı tabakalaşma sonuçları yine de etkileyebilir.[6] Dikkatli ayarlama yapılsa bile, gözlemlenen ilişkiler daha çeşitli popülasyonlarda geçerli olmayabilir veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir.
Elmacık kemiği morfolojisi gibi karmaşık özelliklere genetik katkı sıklıkla çevresel faktörler tarafından modüle edilir, ancak birçok çalışma bu gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde incelememektedir.[1] Bu tür etkileşimler, bir genetik varyantın etkisinin yaşam tarzı, beslenme veya diğer çevresel maruziyetlere göre değişen, bağlama özgü olabileceğini ima eder.[1] Bu karmaşık ilişkileri hesaba katmamak, gerçek genetik etkilerin hafife alınmasına ve önemli biyolojik yolların gizlenmesine yol açabilir.[1] Dahası, birçok özellik için önemli kalıtım kanıtlarına rağmen, tanımlanan genetik varyantlar genellikle gözlemlenen fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta, bu da karmaşık gen-çevre etkileşimi, nadir varyantlar veya standart GWAS tasarımları tarafından yakalanamayan epigenetik faktörlere atfedilebilecek önemli bir "eksik kalıtım" kısmını işaret etmektedir.[1]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, elmacık kemiği morfolojisi gibi belirgin yüz özelliklerini de içeren karmaşık insan özelliklerini şekillendirmede kritik bir rol oynamaktadır. Birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve ilişkili genleri, bu özelliklerin temel genetik mimarisine katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır. Bu varyantlar, kalsiyum sinyalizasyonundan gen ekspresyonu düzenlemesine kadar çeşitli hücresel ve gelişimsel süreçleri etkileyebilir ve bunların hepsi birlikte kraniyofasiyal kemiklerin büyümesini ve gelişimini etkiler.
Ryanodin reseptör 2 geni, _RYR2_, hücre içi kalsiyum seviyelerini düzenlemek için kritiktir; bu, hücre sinyalizasyonu, kas kasılması ve kemik gelişimi için temel bir süreçtir. _RYR2_ içinde veya yakınında bulunan rs3753629 gibi bir varyant, kalsiyum dinamiklerini hassas bir şekilde değiştirebilir ve böylece kraniyofasiyal bölgede kemik oluşumunu ve bakımını yöneten karmaşık hücresel süreçleri etkileyerek elmacık kemiği belirginliğini potansiyel olarak etkileyebilir.[7] Benzer şekilde, _RPL29P19_ ve _LINC02947_'yi kapsayan bölgede yer alan rs72639047 varyantı, bir ribozomal protein psödojenini ve uzun intergenik kodlamayan bir RNA'yı içerir. Ribozomal proteinler protein sentezi için esastır ve hem psödojenler hem de _LINC02947_ gibi lncRNA'lar, yüz kemiği gelişimi için kritik olan protein üretiminin kesin zamanlamasını ve seviyelerini etkileyerek gen ekspresyonunu modüle edebilir.[3] Bu tür genetik varyasyonlar, iskelet gelişimi sırasında hücresel proliferasyon, migrasyon ve hücre dışı matrisin birikimini etkileyerek elmacık kemiği morfolojisindeki farklılıklara katkıda bulunabilir.
Diğer bir etkili varyant olan rs58823488, Serin/treonin açısından zengin transmembran protein 1'i ve bir gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz psödojenini içeren _SERTM1_ - _GAPDHP34_ lokusu ile ilişkilidir. _SERTM1_, doku gelişimi ve yapısal bütünlük için hayati olan protein modifikasyonu ve hücre sinyalizasyon süreçlerinde rol oynarken, _GAPDHP34_ psödojeni gen ekspresyonu üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir.[8] Ek olarak, rs845923, küçük nükleer RNA U6 ve küçük nükleer RNA 7SK için psödojenleri içeren _RNU6-985P_ - _RN7SKP31_ bölgesinde yer almaktadır. Bu küçük RNA'lar, özellikle RNA eklenmesi (splicing) ve transkripsiyon gibi süreçlerde gen düzenlemesi için hayati öneme sahiptir ve bunlar kondrogenez ile osteogenezi düzenlemek için temeldir. Buradaki varyasyonlar, elmacık kemiklerini oluşturan zigomatik kemikler gibi kıkırdaksı ve kemiksi yapıların büyümesini ve morfolojisini etkileyebilir.[9] rs17868256 ile ilişkili _NRXN1-DT_ genetik lokusu, nöronal gelişim ve sinaptik fonksiyondaki rolüyle bilinen bir gen olan _NRXN1_ yakınında bulunan kodlamayan bir transkripttir. Esas olarak beyinle bağlantılı olsa da, bu bölgedeki kodlamayan RNA'lar, kraniyofasiyal yapıları etkileyenler de dahil olmak üzere daha geniş gelişimsel yolları etkileyebilir. Ayrıca, rs73789544, hücresel proliferasyon ve farklılaşmada yer alan bir proteini kodlayan _NREP_ geni ile bağlantılıdır; bu süreçler doku büyümesi ve yeniden şekillenmesi için esastır ve böylece yüz kemiklerinin boyutunu ve şeklini etkiler. Son olarak, rs695371, bir ribozomal protein psödojenini ve Zinc Finger NFX1-Type Containing 2 genini kapsayan _RPS27P16_ - _ZNRF2_ bölgesinde bulunur. _ZNRF2_, protein stabilitesi ve hücresel sinyalizasyon için kritik bir düzenleyici mekanizma olan protein ubikuitinasyonunda rol oynar ve bu da uygun iskelet gelişimi için vazgeçilmezdir. Topluca, bu genetik varyasyonlar, hücresel büyümeyi, farklılaşmayı ve kemik ile kıkırdağın kesin oluşumunu modüle ederek elmacık kemiği morfolojisindeki bireysel farklılıkları belirleyen karmaşık etkileşime katkıda bulunur.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3753629 | RYR2 | cheekbone morphology measurement |
| rs72639047 | RPL29P19 - LINC02947 | cheekbone morphology measurement brain attribute |
| rs58823488 | SERTM1 - GAPDHP34 | cheekbone morphology measurement |
| rs845923 | RNU6-985P - RN7SKP31 | cheekbone morphology measurement |
| rs17868256 | NRXN1-DT | cheekbone morphology measurement |
| rs73789544 | NREP | cheekbone morphology measurement |
| rs6953710 | RPS27P16 - ZNRF2 | cheekbone morphology measurement |
Genetik Mimari ve Poligenik Katkılar
Elmacık kemiklerinin morfolojisi, birçok karmaşık insan özelliği gibi, sıklıkla birden fazla kalıtsal varyantı içeren karmaşık bir genetik mimari tarafından etkilendiği anlaşılmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanan araştırmalar, çeşitli insan özellikleriyle ilişkili genetik lokusları belirlemede etkili olmuştur.[5] Bu çalışmalar sıklıkla, özelliklerin poligenik olduğunu, yani birden fazla lokusta bulunanlar gibi çok sayıda yaygın genetik varyantın fenotipik ifadeye toplu olarak katkıda bulunduğunu ortaya koymaktadır.[10] Bazı spesifik özellikler, TF ve HFE gibi belirli genlerin varyasyonun önemli bir kısmını açıkladığı nispeten daha basit bir genetik temel sergileyebilirken, GWAS'tan elde edilen daha geniş anlayış, karmaşık morfolojik özellikler için tek Mendelyen formlar yerine bir gen-gen etkileşimleri ağı olduğunu öne sürmektedir.[11] Genotip imputasyonu gibi gelişmiş teknikler, genetik kapsamı genişletmek ve genotiplenmemiş tek nükleotid polimorfizmleri ile ilişkileri belirlemek amacıyla bu araştırmalarda rutin olarak kullanılmakta, insan özelliklerinin karmaşık genetik temellerini daha da aydınlatmaktadır.[12]
Çevresel, Yaşam Tarzı ve Gelişimsel Modülatörler
Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, insan özelliklerini şekillendirmede önemli bir rol oynamakta, bireyin genetik yapısıyla etkileşime giren kritik modülatörler olarak işlev görmektedir. Çalışmalar, yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), sigara içme durumu, alkol alımı, hormon tedavisi kullanımı ve menopozal durum dahil olmak üzere bu faktörlerin birçoğunu sürekli olarak ayarlamakta, bu da onların biyolojik sonuçlar üzerindeki bilinen etkilerini göstermektedir.[12] Bu kovaryatlar, coğrafi ana bileşenlerle birlikte, genetik etkilerin analizini iyileştirmek için istatistiksel modellere dahil edilmekte ve özellik ifadesi üzerindeki doğrudan etkilerini vurgulamaktadır.[12] Ayrıca, "yaşa bağlı gen etkileri" kabul edildiğinden, bireyin gelişimsel yörüngesi önemlidir, bu da hem genetik hem de çevresel faktörlerin etkisinin zamanla değişebileceğini ima etmektedir.[1] Bu durum, elmacık kemikleri gibi yapıların morfolojisinin, bu dinamik etkileşimlerden etkilenerek yaşam boyunca ilerleyici oluşum ve yeniden şekillenmeye tabi olabileceğini düşündürmektedir.
Gen-Çevre Etkileşimi ve Popülasyon Heterojenitesi
Genetik yatkınlıklar ile çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşim, morfolojik özellikler de dahil olmak üzere karmaşık özelliklerin temel belirleyicisidir. Bu etkileşim, genetik analizlerde çeşitli çevresel ve demografik kovaryatlar için yapılan titiz ayarlamalar aracılığıyla araştırmalarda örtük olarak tanınmaktadır.[12] Bu tür ayarlamalar, çevresel bağlamların genetik olarak etkilenen özelliklerin tezahürünü nasıl değiştirebileceğini ayırt etmeyi amaçlamaktadır. Dahası, araştırma bulgularının genellenebilirliği, popülasyon çeşitliliği ışığında sıkça dikkate alınmakta olup, çalışmalar "beyaz ve Avrupa kökenli" olanlar gibi belirli etnik gruplardan elde edilen sonuçların "diğer etnik kökenlere" doğrudan uygulanamayabileceğini belirtmektedir.[1] Bu durum, farklı coğrafi bölgelerdeki belirgin genetik arka planların ve değişen çevresel maruziyetlerin etkisini vurgulayarak, popülasyona özgü gen-çevre etkileşimlerinin insan morfolojisindeki gözlemlenen heterojeniteye önemli ölçüde katkıda bulunduğunu öne sürmektedir.
Kemik Bileşenlerinin Genetik Düzenlenmesi
Elmacık kemikleri gibi yapılar da dahil olmak üzere, kemiğin karmaşık oluşumu ve bakımı, çeşitli proteinlerin ekspresyonu ve düzenlenmesini içeren hassas genetik kontrol altındadır. Kemik sağlığında anahtar bir protein, kemik metabolizması ve matriks mineralizasyonu için kritik öneme sahip olan _Osteocalcin_'dir.[13] _Osteocalcin_'in uygun fonksiyonu, özellikle K Vitamini durumuna bağlıdır; bu durum, K Vitamini metabolizmasını veya _Osteocalcin_ aktivitesini etkileyen genetik yatkınlıkların kemik bütünlüğünü etkileyebileceği kritik bir moleküler yolu vurgulamaktadır.[14] Bu tür genetik mekanizmalar, belirli protein fonksiyonları ve düzenleyici ağlar üzerindeki etkileri aracılığıyla, iskelet elementlerinin yapısal özelliklerini ve genel sağlığını belirlemede temel bir rol oynar.
Mineralizasyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Moleküler düzeyde, elmacık kemiklerini oluşturan zigomatik kemikler de dahil olmak üzere kemiklerin sağlam yapısı, temel minerallerin birikimine büyük ölçüde bağlıdır. Kalsiyum ve fosfor, kemik matrisinin birincil yapısal bileşenleri olarak işlev gören kritik biyomoleküllerdir.[15] Bu mineraller, kemik oluşumundan ve hücre dışı matrisin sentezinden sorumlu olan osteoblastlar tarafından gerçekleştirilen karmaşık hücresel işlevler aracılığıyla kemik dokusuna aktif olarak dahil edilir. Bu metabolik süreçlerin ve hücresel aktivitelerin hassas düzenlenmesi, uygun mineralizasyonu sağlayarak kemiklerin yoğunluğuna, gücüne ve genel morfolojisine önemli ölçüde katkıda bulunur.
Sistemik Faktörler ve İskelet Homeostazı
Kemik sağlığı, sistemik faktörlerden etkilenen, kemik oluşumu ve rezorpsiyonu arasındaki sürekli bir dengeyi içeren dinamik homeostatik süreçlerle korunur. Besin eksiklikleriyle ilgili olanlar gibi bu hassas dengedeki bozulmalar, kemik bütünlüğünü etkileyebilir; örneğin, yetersiz K Vitamini durumu, kemik metabolizmasında anahtar bir protein olan _Osteokalsin_'in işlevini bozabilir.[14] Kalsiyum ve fosfor gibi sistemik biyobelirteçlerin ölçümleri, genel kemik metabolik sağlığının önemli göstergeleridir.[15] Bu sistemik sonuçlar, kraniyofasiyal kemikler dahil tüm iskelet dokularını etkiler ve böylece vücudun fizyolojik durumunun elmacık kemikleri gibi yapıların gelişimini ve korunmasını derinden etkilemesini sağlar.
İskelet Matrisi Gelişiminde Genetik Düzenleme ve Sinyalleşme
Elmacık kemikleri de dahil olmak üzere iskelet yapılarının gelişimini ve sürdürülmesini yöneten karmaşık süreçler, hassas genetik düzenleme ve hücresel sinyalleşme yolları aracılığıyla koordine edilir. Osteokalsin gibi kemik matrisi oluşumunda yer alan anahtar proteinler, yapısal bütünlük için çok önemlidir; uygun işlevleri genellikle karboksilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonlara dayanır, bu da K vitamini durumundan etkilenen bir süreçtir.[13] Genetik varyantlar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) dahil olmak üzere, gen düzenlemesini, protein modifikasyonunu önemli ölçüde etkileyebilir veya alternatif splaysing gibi mekanizmalar aracılığıyla mRNA işlenmesini değiştirebilir, böylece iskelet bütünlüğü için gerekli yapısal ve düzenleyici proteinlerin ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir.[16], [17] Kemik hücresi proliferasyonu, farklılaşması ve matris birikimini belirleyen hücresel yanıtlar, reseptör aktivasyonu, hücre içi sinyal molekülleri ve transkripsiyon faktörü düzenlemesini içeren karmaşık sinyalleşme kaskatları aracılığıyla koordine edilir ve sıklıkla mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu gibi yolları kapsar.[1], [18]
Metabolik Homeostazi ve İskelet Sağlığı Üzerindeki Etkisi
Metabolik yollar, iskelet dokusunun sürekli oluşumu ve yeniden şekillenmesi için gerekli enerji ve biyosentetik öncülleri sağlamada temel bir role sahiptir. Enerji metabolizması, kompleks moleküllerin biyosentezi ve katabolik süreçlerin hassas dengesi, optimal hücresel işlevi ve doku homeostazını sağlamak için sıkı bir şekilde düzenlenir.[19] Örneğin, SLC2A9 gibi proteinler aracılığıyla (urat taşınımında da rol oynayan) lipid konsantrasyonlarının ve glikoz taşınımının düzenlenmesi, genel fizyolojik sağlık için kritik öneme sahiptir ve bu yollardaki sistemik düzensizlik, doku sağlığı üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir.[10], [20], [21], [22] Metabolomik aracılığıyla sıklıkla elde edilen bu metabolik profillerin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, vücudun fizyolojik durumunun işlevsel bir göstergesini sunarak, iskelet elementleri dahil olmak üzere çeşitli dokuların sağlığını ve morfolojisini dolaylı olarak etkiler.[19]
Doku Bakımında Birbiriyle Bağlantılı Düzenleyici Ağlar
Biyolojik sistemler, çeşitli yolakların çapraz konuşma yaptığı ve birbirleri üzerinde hiyerarşik düzenleme uyguladığı, sofistike ve birbiriyle bağlantılı bir düzenleyici mekanizmalar ağı ile karakterizedir. Gen düzenlemesi, protein modifikasyonu ve allosterik kontrol mekanizmaları, hücresel süreçlerin çeşitli fizyolojik sinyallere yanıt olarak dinamik olarak ayarlanmasını sağlar. Örneğin, MC4R gibi genlerin yakınındaki genetik varyasyonlardan etkilenen insülin direncinin düzenlenmesi, kapsamlı metabolik ağları etkileyebilir ve sonrasında vücut genelindeki çok sayıda fizyolojik parametreyi etkileyebilir.[17] Bu karmaşık ağ etkileşimleri ve bunların hiyerarşik organizasyonu, dokuya özgü özellikleri ve iskelet bütünlüğü ve gelişimi ile ilgili olanlar dahil olmak üzere genel fizyolojik işlevi yöneten ortaya çıkan özelliklere yol açar.[2]
Hastalıkla İlişkili Mekanizmalar ve Sistemik Sağlık Sonuçları
Bu karmaşık metabolik ve sinyal yollarındaki düzensizlik, sistemik etkileri aracılığıyla iskelet morfolojisini dolaylı olarak etkileyebilen çeşitli hastalık durumlarına yol açabilir. Değişmiş glikoz ve lipid metabolizması ile karakterize olan tip 2 diyabet ve dislipidemi gibi durumlar, yol düzensizliğinin birden fazla vücut sisteminde nasıl geniş çapta ortaya çıkabileceğini örneklemektedir.[10], [18] Bu metabolik bozukluklara yönelik genetik yatkınlıklar üzerine yapılan araştırmalar, belirli genetik varyantların yol düzensizliğine nasıl katkıda bulunduğunu ve bazen organizma içinde telafi edici mekanizmaları tetiklediğini ortaya koymaktadır.[17], [18] Hastalıkla ilişkili bu mekanizmalara, ürat taşınımını veya lipid homeostazını etkileyenler de dahil olmak üzere, dair bilgi edinmek; sistemik metabolik dengeyi yeniden sağlamayı amaçlayan, böylece genel doku sağlığını destekleyen ve morfolojik sonuçları potansiyel olarak etkileyen terapötik müdahaleler için kritik hedefler sunmaktadır.[5], [21], [22]
References
[1] Vasan, Ramachandran S. et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S2.
[2] Sabatti, C., et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics. 2008.
[3] Yang, Qiong, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S7.
[4] Melzer, David, et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, May 2008, p. e1000072.
[5] Dehghan, Abbas et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1959-65.
[6] Pare, Guillaume, et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, July 2008, p. e1000118.
[7] Wilk, J. B., et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S8.
[8] O'Donnell, Christopher J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S11.
[9] Benjamin, Emelia J et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, S11.
[10] Kathiresan, Sekar, et al. "Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia." Nature Genetics. 2008.
[11] Benyamin, B., et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." American Journal of Human Genetics. 2009.
[12] Yuan, Xin, et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." American Journal of Human Genetics. 2008.
[13] Gundberg, C. M. et al. "Osteocalcin: isolation, characterization, and detection." Methods Enzymol, vol. 107, 1984, pp. 516-44.
[14] Gundberg, C. M. et al. "Vitamin K status and bone health: an analysis of methods for determination of undercarboxylated osteocalcin." J Clin Endocrinol Metab, vol. 83, no. 9, 1998, pp. 3258-66.
[15] Hwang, Shih-Jen, et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S10.
[16] Burkhardt, Ralf et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-85.
[17] Chambers, John C et al. "Common genetic variation near MC4R is associated with waist circumference and insulin resistance." Nat Genet, vol. 40, no. 6, 2008, pp. 716-8.
[18] Saxena, Richa et al. "Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels." Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-6.
[19] Gieger, Christian et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[20] McArdle, Patrick F. et al. "Association of a common nonsynonymous variant in GLUT9 with serum uric acid levels in old order amish." Arthritis Rheum, vol. 58, no. 9, 2008, pp. 2874-81.
[21] Vitart, Veronique et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-6.
[22] Willer, Cristen J. et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-9.