Chagas Kardiyomiyopatisi
Chagas kardiyomiyopatisi, protozoanTrypanosoma cruzi’nin neden olduğu paraziter bir enfeksiyon olan kronik Chagas hastalığının en şiddetli ve klinik olarak önemli tezahürüdür.[1]Bu hastalık, öncelikle 21 Latin Amerika ülkesinde yaklaşık 6 ila 7 milyon insanı etkilemektedir ve göç ve küreselleşme nedeniyle giderek artan bir şekilde küresel bir sağlık sorunu olarak kabul edilmektedir ve bu da Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa dahil olmak üzere endemik bölgelerin dışında bildirilen vakalara yol açmaktadır.[2] Chagas hastalığı, parazitin konağa girmesinden kısa bir süre sonra meydana gelen akut bir faz ve ardından yıllar hatta on yıllar sonra ortaya çıkabilen kronik bir faz yoluyla ilerler.[2]Birçok kişi kronik fazda asemptomatik kalırken, seropozitif hastaların yaklaşık %20-40’ı şiddetli kardiyak anormalliklerle karakterize bir durum olan kronik Chagas kardiyomiyopatisi (CCC) geliştirir.[3]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kronik Chagas kardiyomiyopatisinin patogenezi karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır, ancak kanıtlar Trypanosoma cruzi tarafından kalp dokusunun sürekli parazitlenmesinin, miyokardiyal doku hasarına katkıda bulunan T hücresi aracılı bir inflamatuar yanıtı tetiklediğini göstermektedir.[3] Otoimmünitenin de kalp hücrelerine ve kardiyak iletim sistemine verilen bu inflamatuar hasarda önemli bir rol oynadığına inanılmaktadır.[3]Bu, kalp yetmezliği, aritmiler, kalp bloğu, tromboembolizm, inme ve ani ölüm dahil olmak üzere bir dizi şiddetli klinik belirtiye yol açar.[3] Diğer kardiyomiyopatilere kıyasla, KKK şiddeti ve daha kötü prognozu ile dikkat çekmektedir.[3] İnsan genetik varyasyonunun, Chagas hastalığının kardiyak forma ilerlemesinde önemli bir belirleyici olduğu kabul edilmektedir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), binlerce genetik varyantı değerlendirmek ve KKK gibi karmaşık özelliklerin genetik temelini anlamayı ilerletmek için güçlü araçlar olarak ortaya çıkmıştır.[2] Chagas hastalığında yapılan önceki genetik çalışmalar, sağlam genetik ilişkilerin tanımlanmasını engelleyen küçük örneklem büyüklükleri gibi sınırlamalarla karşılaşmıştır.[2] Özellikle karışık Latin Amerika popülasyonlarında yapılan son büyük ölçekli GWAS ve meta-analizler, yeni yatkınlık lokuslarını belirlemek ve hastalığın moleküler mekanizmalarına daha derin içgörüler sağlamak için çok önemlidir.[2] Örneğin, SAC3D1 gen bölgesine yakın bir lokus, kronik Chagas kardiyomiyopatisinin gelişimi ile ilişkili olarak tanımlanmıştır.[2] Diğer akla yatkın sinyaller arasında, kardiyak mitokondriyal homeostaz ve nitrik oksit üretiminde rol oynayan KLF4’e yakın varyantlar ve SNX15, BAFT2 ve FERMT3gibi kardiyovasküler özelliklerle ilgili genler bulunmaktadır.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Chagas kardiyomiyopatisinin klinik tanısı tipik olarak, kardiyak tutulumu belirlemek ve diğer kardiyomiyopatilerden ayırmak için elektrokardiyogramlar, ekokardiyogramlar ve göğüs radyografisi dahil olmak üzere kapsamlı kardiyolojik değerlendirmeleri içerir.[2]CCC’ye karşı farklı duyarlılıkla ilişkili genetik varyantların tanımlanması, hastalık progresyonunu daha iyi anlamak ve potansiyel tanı ve prognostik araçlar geliştirmek için klinik olarak önemlidir.[2] Bu genetik bilgiler, bu ihmal edilmiş hastalığın patogenezini anlamak için önemli yeni ipuçları sağlamaktadır.[2]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Chagas hastalığı ve özellikle kardiyak belirtileri, hem endemik hem de endemik olmayan ülkelerde önemli bir sosyo-ekonomik yük taşımaktadır.[2]Yaygın etkisine rağmen, genellikle ihmal edilen bir hastalık olarak sınıflandırılır.[2] Genetik çalışmalar, özellikle Latin Amerika’daki yeterince temsil edilmeyen popülasyonlara odaklananlar, KKK gibi karmaşık hastalıkların anlaşılmasını genişletmek ve moleküler mekanizmalarına ilişkin bilgiyi derinleştirmek için kritik bir fırsat sunar ve nihayetinde hasta sonuçlarını iyileştirmeyi ve hastalığın toplumsal etkisini azaltmayı amaçlar.[2]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kronik Chagas kardiyomiyopatisi için yapılan önceki genetik çalışmalar, genellikle düşük örneklem büyüklükleri ile sınırlı kalmıştır ve bu da daha düşük frekanslara veya daha küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etme istatistiksel gücünü kısıtlamaktadır.[2] Bu sınırlama, tanımlanan birçok ilişkinin kesin olarak anlamlı olmaktan ziyade düşündürücü olabileceği anlamına gelir ve validasyon için daha büyük kohortlar gerektirir.[2] Önceki çalışmalarda, genellikle olası biyolojik yollara dayalı olarak, sınırlı sayıda varyantın değerlendirilmesi de sağlam replikasyon çabalarını engellemiş ve genetik ilişkilerin doğrulanmasını zorlaştırmıştır.[2] Son zamanlarda yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) değerlendirilen varyant sayısını artırmış olsa da, sağlam genetik ilişkileri belirlemek ve hastalığın genetik temelini anlamayı geliştirmek için örneklem büyüklüğünü artırma ve çok ülkeli meta-analizler yapma çabası kritik önemini korumaktadır.[4]
Popülasyon Heterojenliği ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Heterojenliği ve Genellenebilirlik”Latin Amerika’dakiler gibi karışık kökenli popülasyonlardaki genetik çalışmalar, Afrika, Avrupa ve Yerli Amerika kökenlerinin değişen oranları nedeniyle doğal zorluklar sunar ve bu da genetik ilişkilendirme analizlerini karmaşıklaştırabilir.[2] Bu farklı köken oranları, yanıltıcı ilişkilerden kaçınmak için popülasyon katmanlaşmasına yönelik dikkatli bir ayarlama gerektirir ve bulguların genellenebilirliği, incelenen kohortların belirli demografik yapısından etkilenebilir.[4] Ayrıca, kan bağışı merkezlerinden alınan kontrolleri üçüncü basamak kardiyoloji kurumlarından alınan vakalarla karşılaştırmak gibi örneklem belirlemedeki farklılıklar veya coğrafi Trypanosoma cruzi genotiplerindeki farklılıklar, kohort yanlılığına neden olabilir ve sonuçların istatistiksel gücünü ve yorumlanabilirliğini etkileyebilir.[4]Temsil edilmeyen popülasyonların dahil edilmesi, Chagas kardiyomiyopatisi gibi karmaşık hastalıklar hakkındaki bilgiyi genişletmek için hayati öneme sahiptir, ancak aynı zamanda popülasyon yapısını hesaba katmak için sağlam yöntemlere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Fenotipik Tanım ve Çevresel Karmaşıklık
Section titled “Fenotipik Tanım ve Çevresel Karmaşıklık”Kronik Chagas kardiyomiyopatisinin fenotipik spektrumunu çeşitli kohortlarda doğru bir şekilde tanımlamak, genetik ilişkilendirme çalışmalarının kesinliğini etkileyen bir zorluk olmaya devam etmektedir. Örneğin, Chagas hastalığının belirsiz formuna sahip bireyler, vaka-kontrol çalışmalarında genellikle yetersiz temsil edilmektedir; bu da, asemptomatik evrelerden hastalık ilerlemesiyle ilişkili genetik faktörleri belirleme yeteneğini sınırlamaktadır.[4]Ayrıca, sol ventrikül sistolik fonksiyonu gibi belirli klinik parametrelere göre tabakalı analizler yapamamak, allel doz-yanıt ilişkilerini anlama veya belirli hastalık şiddetleri üzerindeki genetik etkileri belirleme kapasitesini kısıtlamaktadır.[4] İnsan genetik faktörlerinin ötesinde, konak genetiği ile enfeksiyöz ajan Trypanosoma cruzi’nin genetik çeşitliliği arasındaki karmaşık etkileşim, tam olarak anlaşılamayan önemli bir çevresel karıştırıcıyı temsil etmektedir ve hastalık patogenezini tam olarak aydınlatmak için insan-parazit genetik etkileşimleri konusunda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.[2] Genom çapında çalışmalar ilişkili lokusları tanımlarken, gözlemlenen ilişkilerden sorumlu kesin nedensel genetik varyantı veya belirli gen(ler)i belirlemek genellikle daha fazla derinlemesine fonksiyonel çalışmalar gerektirmektedir; bu da doğrudan translasyonel uygulamaları sınırlayan bir bilgi açığını temsil etmektedir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, kronik Chagas hastalığının şiddetli bir tezahürü olan Chagas kardiyomiyopatisine bireyin duyarlılığında ve hastalığın ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), konak genetiği ile Trypanosoma cruzienfeksiyonu arasındaki karmaşık etkileşime katkıda bulunan ve bağışıklık yanıtlarını, kalp fonksiyonunu ve hücresel süreçleri etkileyen çeşitli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ve bunlarla ilişkili genleri tanımlamıştır.
Bağışıklık düzenlemesi ve hücresel adezyon ile ilişkili varyantlar, özellikle Chagas kardiyomiyopatisi için önemlidir. Örneğin,NAALADL1 geninin intronik bir bölgesinde bulunan rs2458298 , durumla güçlü bir ilişki göstermektedir.[2] Bu varyant aynı zamanda lenfoblastoid hücrelerde FERMT3için bir ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) görevi görmektedir; bu gen, trombozu düzenlemek ve eritrositlerin sitoskeletonunu korumak için kritik öneme sahiptir ve kardiyovasküler sağlık ve kan hücresi fonksiyonu üzerinde bir etkiye sahip olduğunu düşündürmektedir.[2] Başka bir varyant olan rs34238187 , psödogen PPIAP14 ve uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA LINC01892’nin yakınında bulunur ve çeşitli kan proteini özellikleri ile bağlantılıdır ve adipoz ve özofagus kası gibi dokularda gen ekspresyonunu etkiler.[4]Bu yaygın etkiler, Chagas kardiyomiyopatisi gelişiminde merkezi olan sistemik inflamasyon veya doku yeniden şekillenmesinde bir rolü olduğunu ima etmektedir.[4] Ek olarak, rs115444978 , eozinofiller ve mast hücreleri üzerinde eksprese edilen bir immün düzenleyici reseptör olan SIGLEC8 ile ilişkilidir ve bunun modülasyonu, Chagas hastalığının karakteristik inflamatuar yanıtını etkileyebilir. rs11586446 varyantı, immün hücre adezyonu ve hareketinde rol oynayan bir gen olan RIIAD1’in ve psödogen RNU6-662P’nin yakınında bulunur; bu da buradaki varyasyonların immün hücrelerin kardiyak dokuya infiltrasyonunu etkileyebileceğini düşündürmektedir ve bu da Chagas kardiyomiyopatisinin önemli bir özelliğidir.[3] Diğer varyantlar doğrudan kardiyak fonksiyonu ve sinyal yollarını etkiliyor gibi görünmektedir. Düşündürücü bir sinyal olan rs10759240 , kardiyak mitokondriyal homeostaz ve nitrik oksit (NO) üretiminde rolleri olan bir transkripsiyon faktörü olan KLF4’ün yakınında bulunur.[2]Artan NO üretimi, daha şiddetli kronik Chagas kardiyomiyopatisi ile ilişkilendirilmiştir ve bu varyantın hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğu potansiyel bir mekanizmayı göstermektedir.[2] rs115656580 varyantı, NPR3 ve LINC02120 ile bağlantılıdır. NPR3, kardiyovasküler sağlık için hayati hormonlar olan natriüretik peptitleri temizleyerek kan basıncını ve sıvı dengesini düzenleyen natriüretik peptit reseptörü 3’ü kodlar.[4] Bu yoldaki değişiklikler, Chagas kardiyomiyopatisinde kardiyak yeniden şekillenmeyi ve disfonksiyonu etkileyebilir. Ayrıca, rs11020751 , yetim bir G proteinine bağlı reseptör olan GPR83 ve IZUMO1R ile ilişkilidir.[4]G proteinine bağlı reseptörler, bağışıklık yanıtları ve kardiyovasküler sinyalleşme dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçler için çok önemlidir, bu da varyasyonların kardiyak patoloji ile ilgili hücresel iletişimi etkileyebileceği anlamına gelir.[3]Tanımlanan tüm varyantlar, tüm çalışmalarda Chagas kardiyomiyopatisi ile açık bir ilişki göstermemektedir. Örneğin,CYP4F26P ve ANKRD18B psödogenlerini içeren bir bölgede bulunan rs62559910 , belirli bir çalışmada Chagas kardiyomiyopatisi ile anlamlı bir ilişki göstermedi.[4] rs10472156 varyantı, tipik olarak kardiyak sağlıkla ilgili gen ekspresyon yollarında düzenleyici bir rol oynayan uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA olan LINC02100 ile ilişkilidir.[4] Son olarak, rs2764472 , psödogen PSMC1P12’nin ve embriyonik gelişim ve adipogenezde yer aldığı bilinen transkripsiyon faktörü TBX15’in yakınında bulunur. Chagas kardiyomiyopatisi ile doğrudan bağlantısı daha fazla araştırma gerektirse de,TBX15’in doku gelişimindeki rolü, hastalığa uygun olabilecek kardiyak yapı ve fonksiyon üzerinde potansiyel bir etki olduğunu düşündürmektedir.[2]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Chagas Kardiyomiyopatisinin Tanımlanması: Temel Kavramlar ve Terminoloji
Section titled “Chagas Kardiyomiyopatisinin Tanımlanması: Temel Kavramlar ve Terminoloji”Chagas Kardiyomiyopatisi (CCC), kronik Chagas hastalığının en önemli klinik belirtisini temsil eder; bu durum,Trypanosoma cruzi ile enfeksiyonun kronik fazındaki bireylerin %20-40’ında gelişir.[3]Bu şiddetli kardiyak form, kalp yetmezliği, çeşitli aritmiler, kalp bloğu, tromboembolizm, inme ve ani ölüm riskinde artış dahil olmak üzere bir dizi zayıflatıcı semptomla karakterizedir.[3]Belirsiz, asemptomatik bir evreden, kardiyomiyopati veya megasendromları (sindirim formları) içeren “klinik” bir evreye geçiş, tipik olarak akut enfeksiyondan 10 ila 20 yıl sonra, yılda yaklaşık %1-2 oranında meydana gelir.[3] KKK, diğer kardiyomiyopatilere kıyasla belirgin şekilde şiddetlidir ve daha kötü bir prognoza sahiptir ve genellikle bu anormalliklerin bir kombinasyonu ile ortaya çıkar.[3] Patojenezi tam olarak anlaşılmamakla birlikte, araştırmalar T. cruzi tarafından kalp dokusunun sürekli parazitlenmesinin, miyokard hasarına yol açan T hücre aracılı inflamasyona neden olduğunu göstermektedir.[3] Ek olarak, otoimmünitenin kalp hücrelerini ve kardiyak iletim sistemini etkileyen inflamatuar hasara önemli ölçüde katkıda bulunduğunu gösteren güçlü kanıtlar vardır.[3]Apikal fibrozis ve azalmış barorefleks duyarlılığı ile birlikte disotonomi, KKK’da kardiyak tutulumun ve hastalık progresyonunun belirtileri olarak kabul edilmektedir.[3]
Tanı Kriterleri ve Yaklaşımları
Section titled “Tanı Kriterleri ve Yaklaşımları”Chagas Kardiyomiyopatisinin tanısı, Trypanosoma cruzi enfeksiyonunun serolojik olarak doğrulanması ile kapsamlı kardiyak değerlendirmelerin birleştirildiği çok yönlü bir yaklaşıma dayanır. Chagas hastalığının ilk tanısı, kemilüminesan mikropartikül immünoassay gibi testler kullanılarak anti-T. cruzi antikorları için yapılan testleri içerir ve genellikle farklı antijenlere (EIA) sahip iki ek enzim immünoassayı veya ELISA için rekombinant antijen ve ticari indirekt hemaglütinasyon testleri ile doğrulanır.[4] Seropozitiflik tespit edildikten sonra, bireyler belirsiz form (hiçbir ECG değişikliği olmayan seropozitif) ile KKK (kardiyak anormallikleri olan seropozitif) arasında ayrım yapmak için kardiyak tutulum açısından daha fazla değerlendirilir.[4] Temel tanı araçları arasında elektrokardiyogram (EKG), ekokardiyogram ve göğüs radyografisi bulunur.[2] Örneğin, SaMi-Trop kohortunda, KKK majör veya minör tipik EKG anormalliklerinin varlığı ile operasyonel olarak tanımlanmıştır.[4] Majör tipik EKG anormallikleri, tipik sağ dal bloğunu (RBB) (sol anterior hemibloklu veya hemibloksüz, LAHB), tam intraventriküler bloğu ve sık ventriküler prematüre atımları kapsar.[4] EKG kayıtları tipik olarak eğitimli kardiyologlar tarafından analiz edilir, genellikle Glasgow Üniversitesi EKG analiz yazılımı gibi otomatik programlar tarafından desteklenir ve Minnesota Kodu gibi standartlaştırılmış kriterler kullanılarak sınıflandırılır.[4] Ekokardiyografi, yapısal kardiyak tutulumu belirlemek için çok önemlidir, klinik muayene ve X-ışını çalışmaları ise sindirim megasendromları gibi hastalığın diğer formlarını değerlendirmeye yardımcı olur.[3] PR, QRS ve düzeltilmiş QT aralıkları dahil olmak üzere spesifik EKG ölçümleri, araştırma çalışmalarında fenotipler olarak da kullanılır.[3]
Sınıflandırma ve Duyarlılığın Genetik Etkileri
Section titled “Sınıflandırma ve Duyarlılığın Genetik Etkileri”Chagas Kardiyomiyopatisi,T. cruziseropozitif bireylerde kardiyak belirtilerin varlığına ve şiddetine göre genel olarak sınıflandırılabilir. Bu nosolojik sistem tipik olarak hastaları, pozitif seroloji ile karakterize edilen ancak kardiyak anormalliklerin olmadığı belirsiz bir form ve kardiyak tutulumun varlığı ile tanımlanan kronik Chagas kardiyomiyopatisi olarak kategorize eder.[4]Bu kategorik ayrım, klinik yönetim ve araştırma için temeldir; burada kardiyak anormallikleri olan hastalar, hastalık progresyonunu etkileyen faktörleri belirlemek için genellikle asemptomatik bireylerle karşılaştırılır.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), KKK gelişimine farklı duyarlılığın genetik temelini aydınlatmaya başlamıştır. Araştırmalar, bir çözücü taşıyıcı ailesi üyesi olan SLCO1B1 genindeki 12p12.2 Kromozomu üzerinde bulunan rs4149018 ve rs12582717 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile olası ilişkiler tanımlamıştır.[3] Daha yakın zamanda, bağışıklıkla ilişkili bir protein ve transkripsiyonel imza ile ilişkili 18. kromozom üzerinde yeni bir risk lokusu tanımlanmıştır.[4] Başka bir yeni duyarlılık lokusu, SAC3D1 gen bölgesinin yakınında bulunmuştur.[2] Lenfoblastoid hücre dizilerinde bir eQTL olan ve tromboz ve eritrosit sitoiskeletine bağlı olan 11. kromozomdaki FERMT3 (Fermitin Ailesi Üyesi 3) ve kardiyak mitokondriyal homeostaz ve nitrik oksit üretimi ile ilgili 9. kromozomdaki KLF4 (Kruppel benzeri faktör 4) gibi diğer genler de olası sinyaller göstermiştir.[2] KKK hastalarından alınan miyokardiyal dokuda HSPB8 ekspresyonunun diğer kardiyomiyopatilere kıyasla seçici olarak artması ve ACCN1/ASIC2’nin disotonomideki rolü, bu hastalığın karmaşık genetik ve moleküler temellerini daha da vurgulamaktadır.[3]
Klinik Sunum ve Hastalık Seyri
Section titled “Klinik Sunum ve Hastalık Seyri”Kronik Chagas hastalığının klinik olarak en önemli tezahürü olan Chagas kardiyomiyopatisi, tipik olarak ilk akut enfeksiyondan 10 ila 20 yıl sonra ortaya çıkar ve kronik fazdaki hastaların %20-40’ını etkiler.[3] Trypanosoma cruzi enfeksiyonunun akut fazı büyük ölçüde belirgin değildir, semptomatik bireylerin çoğu yalnızca küçük klinik belirtiler gösterir ve tedavi edilmeyen vakalar genellikle seropozitif olan ancak belirgin kardiyak veya sindirim belirtileri göstermeyen belirsiz bir evreye ilerler.[4] Bu belirsiz evreden açık kardiyomiyopatiye geçiş kademeli ancak ilerleyicidir ve yılda yaklaşık %1-2 oranında meydana gelir.[3], [4]Hastalık, diğer kardiyomiyopatilere kıyasla şiddetli doğası ve daha kötü prognozu ile karakterizedir.[3]Chagas kardiyomiyopatili hastalar genellikle kalp yetmezliği, çeşitli aritmiler, kalp bloğu ve tromboembolizm, inme ve ani ölüm riskinin artması dahil olmak üzere zayıflatıcı kardiyak sorunların bir kombinasyonu ile başvururlar.[3]Hastalığın bir özelliği, azalmış barorefleks duyarlılığını içeren ve hastalık ilerledikçe kötüleşme eğiliminde olan patolojik disotonomidir.[3]Akut enfeksiyon genellikle fark edilmese de, bu şiddetli kardiyak komplikasyonların yavaş ve sinsi gelişimi, kronik Chagas kardiyomiyopatisinin uzun vadeli etkisini ve ciddiyetini vurgulamaktadır.
Kardiyak Manifestasyonlar ve Tanısal Araçlar
Section titled “Kardiyak Manifestasyonlar ve Tanısal Araçlar”Chagas kardiyomiyopatisinin tanısı ve karakterizasyonu, serolojik kanıt ve objektif kardiyak değerlendirme yöntemlerinin bir kombinasyonuna dayanır. Chagas hastalığının ilk tanımlanması, rekombinant antijen testleri, ticari indirekt hemaglütinasyon testleri veya ELISA testleri kullanılarak T. cruzi antijenleri için serolojik testleri içerir.[2] Seropozitiflik belirlendikten sonra, kardiyak tutulum, elektrokardiyogramlar (ECG), ekokardiyogramlar ve göğüs radyografisi dahil olmak üzere bir dizi tanısal araçla sistematik olarak tanımlanır.[2] Spesifik EKG anormallikleri, Chagas kardiyomiyopatisini tanımlamak için çok önemlidir ve temel göstergeler tipik sağ dal bloğu (RBB) (sol anterior hemiblok eşlik edebilir veya etmeyebilir, LAHB), tam intraventriküler blok ve sık ventriküler erken vuruşları kapsar.[4] Ölçülen diğer önemli EKG parametreleri PR, QRS ve düzeltilmiş QT aralıklarını içerir.[3] Ekokardiyografi, miyokardiyal hipertrofiyi ve ventriküler disfonksiyonu ortaya çıkararak kardiyak fenotipi karakterize etmeye daha fazla yardımcı olurken, göğüs radyografisi genel kalp boyutunu ve pulmoner tutulumu değerlendirir.[2], [3]Etkilenen bireylerdeki patolojik bulgular ayrıca miyokardiyal hipertrofi, ventriküler disfonksiyon ve miyokard dokusundaHSPB8’in artmış ekspresyonu ile ilişkili olan Chagas kardiyomiyopatisinde kalp tutulumunun ayırt edici bir özelliği olan apikal fibroz içerebilir.[3]
Fenotipik Değişkenlik ve Prognostik Faktörler
Section titled “Fenotipik Değişkenlik ve Prognostik Faktörler”Chagas kardiyomiyopatisinin klinik sunumu, enfekte bireyler arasında önemli bir değişkenlik gösterir ve enfekte bireylerin yalnızca bir alt kümesi şiddetli kardiyak formlara ilerler. Genetik varyasyonun, kronik olarak enfekte hastaların yaklaşık %30’unun neden son dönem kalp hasarı geliştirdiğini belirlemede rol oynadığı hipotezi öne sürülmektedir, çünkü şu anda en yüksek risk altındakileri belirlemek için güvenilir klinik veya demografik belirteçler bulunmamaktadır.[4] Hastalar genellikle kardiyolojik durumlarına göre sınıflandırılır ve asemptomatik bireyler ile saptanabilir kardiyak anormallikleri olanlar arasında ayrım yapılır.[2] Hastalığın ilerlemesi ve şiddeti için çeşitli faktörler prognostik göstergeler veya risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Erkek cinsiyet ve polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile saptanabilir parazitemi, kronik Chagas kardiyomiyopatisine ilerleme riskinin artmasıyla ilişkilidir.[5] Potansiyel bir anti-inflamatuar gen olan BAT1gibi genlerdeki genetik polimorfizmler, kronik Chagas kardiyomiyopatisi ile ilişkilendirilmiştir.[6] Ayrıca, CXCL9 ve CXCL10 polimorfizmlerindeki varyasyonların miyokarditin yoğunluğunu ve miyokardiyal kemokin ekspresyonunu etkilediği bilinmektedir ve bu da hastalığın klinik seyrini şekillendirmede genetik, immünolojik ve paraziter faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[7] Mekanoreseptör/baroreseptör fonksiyonunda rol oynayan ACCN1/ASIC2 gibi genlerdeki disfonksiyon da Chagas kardiyomiyopatisinin karakteristik özelliği olan patolojik disotonomiye katkıda bulunabilir.[3]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Chagas hastalığının şiddetli bir tezahürü olan Chagas kardiyomiyopatisi, konak genetik faktörleri, çevresel maruziyetler ve daha geniş sosyoekonomik koşulların karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır.Trypanosoma cruziparaziti ile enfeksiyon başlatıcı olay olmasına rağmen, kronik kardiyak tutulumun gelişimi ve ilerlemesi, bireyin kendine özgü biyolojik ve çevresel bağlamı tarafından düzenlenir.
Konak Genetik Yatkınlığı
Section titled “Konak Genetik Yatkınlığı”Kronik Chagas kardiyomiyopatisi (CCC),Trypanosoma cruzienfeksiyonunu takiben bir bireyin hastalık ilerlemesine yatkınlığını belirleyen karmaşık bir konak genetik faktörleri etkileşimiyle etkilenir. Enfekte bireyler arasında kardiyak hastalığın ailesel kümelenmesi, kalıtsal genetik varyasyonların klinik sonuçların belirlenmesinde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sınırlı varyant değerlendirmelerinin ötesine geçerek karmaşık özelliklerle ilişkili binlerce genetik belirteci ortaya çıkarmada etkili olmuştur ve yeni yatkınlık lokuslarının tanımlanmasında etkili olmuştur.[2] Bu çalışmalar, T. cruzi enfeksiyonunun gerekli olmasına rağmen, konak genetiğinin bağışıklık yanıtını ve kardiyak yeniden şekillenme yollarını düzenlediğini ve seropozitif bireylerin bir alt kümesinde kardiyomiyopatiye yol açtığını göstermektedir.[2] Belirli genetik lokuslar ve gen varyantları, KKK patogenezi ile ilişkilendirilmiştir. SAC3D1gen bölgesine yakın önemli bir lokus, ilişkili varyantlar ile kardiyovasküler özelliklerle bağlantılıSNX15, BAFT2 ve FERMT3 genleri arasındaki fonksiyonel ilişkilerin yanı sıra tanımlanmıştır.[2] Örneğin, FERMT3tromboz düzenlemesinde ve eritrosit iskeleti bakımında çok önemlidir ve varyantları, koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü olan serum trigliserit düzeyleri ile ilişkilidir.[2] Diğer düşündürücü sinyaller arasında, kardiyak mitokondriyal homeostaz ve KKK’da daha yüksek olduğu gözlemlenen nitrik oksit üretiminde yer alan KLF4’e yakın varyantlar bulunmaktadır.[2] Ayrıca, ekspresyonu KKK miyokardiyumunda seçici olarak artan HSPB8 gibi genlerdeki polimorfizmler ve disotonomi ve bozulmuş barorefleks duyarlılığı ile bağlantılı ACCN1/ASIC2, kardiyak disfonksiyona çeşitli genetik katkıları vurgulamaktadır.[3] Muhtemel bir anti-inflamatuar gen olan BAT1’deki ve miyokardiyal kemokin ekspresyonunu ve miyokardit yoğunluğunu kontrol eden CXCL9 ve CXCL10’daki polimorfizmler, bağışıklıkla ilgili genlerin hastalık şiddetini şekillendirmedeki rolünün altını çizmektedir.[3] Kromozom 18 üzerinde yeni bir risk lokusu da tanımlanmış olup, bağışıklıkla ilgili bir protein ve transkripsiyonel imza ile ilişkilidir.[4]
Çevresel Tetikleyiciler ve Sosyoekonomik Bağlam
Section titled “Çevresel Tetikleyiciler ve Sosyoekonomik Bağlam”Chagas kardiyomiyopatisinin temel çevresel nedeni, parazitik protozoan Trypanosoma cruzi enfeksiyonudur.[1]Bu enfeksiyon, tahmini 6 ila 7 milyon insanı etkileyen 21 Latin Amerika ülkesinde endemiktir.[1]Vektör kaynaklı bulaşma döngüleri belirli bölgelerde yoğunlaştığından coğrafi etkiler çok önemlidir, ancak hastalık göç ve küreselleşme süreçleri nedeniyle Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa gibi endemik olmayan bölgelerde de ortaya çıkmıştır.[1]Parazitin varlığı hastalık için bir ön koşuldur, ancak enfekte bireylerin yalnızca bir kısmı şiddetli kardiyak formu geliştirir ve bu da diğer değiştirici faktörlere işaret eder.
Sosyoekonomik faktörler, Chagas hastalığının ve kardiyak belirtilerinin yüküne ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Hastalık, endemik bölgelerdeki savunmasız popülasyonları orantısız bir şekilde etkiler; bu da genellikle vektör çoğalmasını kolaylaştıran konut koşulları ve teşhis ve tedaviyi geciktirebilen sağlık hizmetlerine sınırlı erişim ile bağlantılıdır. Hem endemik hem de endemik olmayan ülkelerde Chagas hastalığı ile ilişkili önemli sosyoekonomik yük, daha geniş toplumsal koşulların hastalık prevalansını ve şiddetini etkilemek için biyolojik tetikleyici ile nasıl kesiştiğini vurgulamaktadır.[2]
Kompleks Hastalık Progresyonu ve Etkileşen Faktörler
Section titled “Kompleks Hastalık Progresyonu ve Etkileşen Faktörler”Chagas kardiyomiyopatisi, özellikleTrypanosoma cruzi paraziti olmak üzere, konak genetiği ve çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. T. cruziile enfekte bireylerin yalnızca bir alt kümesinin kronik kardiyomiyopati geliştirmesi gözlemi, gen-çevre etkileşimlerinin önemini vurgulamaktadır; burada bireyin genetik yatkınlığı, parazite karşı immünolojik ve patolojik yanıtlarını modüle eder.[2]İnsan-parazit genetik etkileşimlerini değerlendiren daha fazla çalışma, hastalık patogenezini anlamayı derinleştirmek için gereklidir.[2] Bu dinamik etkileşim, asemptomatik enfeksiyondan şiddetli kardiyak tutuluma kadar olan ilerlemeyi belirler ve kalıtsal varyasyonların bir çevresel patojenin etkisini nasıl değiştirebileceğini vurgular.
Chagas kardiyomiyopatisinin karmaşık ilerlemesine katkıda bulunan diğer faktörler arasında komorbiditeler ve yaşa bağlı değişiklikler yer alır. KKK tanısı genellikle diğer kardiyomiyopatilerin dışlanmasını içerir, ancak koroner kalp hastalığı için risk faktörleriyle de bağlantılı olanFERMT3gibi genlerle genetik ilişkilerin tanımlanması, diğer kardiyovasküler durumlarla potansiyel ortak yollar olduğunu düşündürmektedir.[2] Yaş da genetik ilişkilendirme analizlerinde bir kovaryat olarak dahil edilmesiyle kanıtlandığı gibi, ilgili bir faktör olarak kabul edilir.[2]Barorefleks duyarlılığının azalmasını içeren Chagas hastalığının karakteristik disotonomisi, hastalık süresiyle ilerlediği bilinmektedir ve bu da yaşa bağlı fizyolojik değişikliklerin veya zaman içindeki kümülatif parazitik etkilerin kardiyak disfonksiyonu şiddetlendirebileceğini göstermektedir.[3]
Chagas Kardiyomiyopatisinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Chagas Kardiyomiyopatisinin Biyolojik Arka Planı”Chagas kardiyomiyopatisi, protozoan parazitTrypanosoma cruzi’nin neden olduğu bulaşıcı bir hastalık olan kronik Chagas hastalığının en şiddetli tezahürünü temsil eder.[1] Bu durum öncelikle kalbi hedef alır ve ilerleyici kardiyak disfonksiyona, önemli morbiditeye ve mortaliteye yol açar. Akut bir enfeksiyonu takiben, klinik semptomların başlamasından önce genellikle 10 ila 20 yıl asemptomatik kalan kronik bir faz gelişebilir.[3]Kronik Chagas kardiyomiyopatisi (CCC), bu kronik fazdaki hastaların %20-40’ını etkiler ve kalp yetmezliği, aritmiler, kalp bloğu, tromboembolizm, inme ve ani ölüm olarak kendini gösterir.[3] KKK’nin prognozu genellikle diğer kardiyomiyopatilere kıyasla daha kötüdür ve bu da karmaşık biyolojik temellerini anlamaya duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[8]
Patofizyolojik Süreçler ve İmmün Disregülasyon
Section titled “Patofizyolojik Süreçler ve İmmün Disregülasyon”Kronik Chagas kardiyomiyopatisinin gelişimi, kalp dokusu içinde kalıcı bir Trypanosoma cruzi enfeksiyonu tarafından tetiklenen, derin immün yanıtları ve ardından miyokard hasarını tetikleyen karmaşık bir süreçtir.[3] Bu kalıcı parazitizm, güçlü bir T hücresi aracılı inflamasyonu indükler; burada immün hücreler miyokarda sızar ve doğrudan doku hasarına katkıda bulunur.[5] Doğrudan parazitik etkiler ve immün hücre infiltrasyonunun yanı sıra, otoimmünite hem kalp hücrelerine hem de kardiyak iletim sistemine yönelik inflamatuar hasarın önemli bir nedeni olarak kabul edilmektedir.[9] Parazitik varlık, T hücresi aktivitesi ve otoimmün reaksiyonlar arasındaki bu etkileşim, hastalığın altında yatan moleküler bir mekanizma olan “sitokinopati” olarak karakterize edilen kronik bir inflamatuar durumla sonuçlanır.[9] Bu miyokarditin yoğunluğu ve miyokardda kritik kemokinlerin ekspresyonu, CXCL9 ve CXCL10’da bulunanlar gibi genetik polimorfizmlerden etkilenir.[7]
Kardiyak Disfonksiyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Kardiyak Disfonksiyonun Moleküler ve Hücresel Mekanizmaları”Moleküler ve hücresel düzeyde, Chagas kardiyomiyopatisi, kardiyak fonksiyon ve homeostaz için gerekli olan temel yollarda bozulmalara neden olur. Örneğin, ısı şoku proteiniHSPB8, CCC hastalarının miyokard dokusunda seçici olarak aşırı eksprese edilir, ancak idiyopatik dilate kardiyomiyopatisi olanlarda aşırı eksprese edilmez.[9] Mutasyona uğramış bir HSPB8 (HSPB8K141N) formunu aşırı eksprese eden transgenik fareler üzerinde yapılan çalışmalar, CCC’de kalp tutulumunun bir özelliği olan miyokard hipertrofisi, ventriküler disfonksiyon ve apikal fibroz dahil olmak üzere kardiyomiyopati ile uyumlu bir fenotip sergilemektedir.[10] Ayrıca, mekanoresepsiyon ve barorefleks aktivitesi için önemli olan aside duyarlı iyon kanalı ACCN1/ASIC2, Chagas hastalığında gözlemlenen disotonomide rol oynamaktadır.[11] ACCN1/ASIC2’den yoksun fareler, ilerleyici Chagas hastalığının karakteristik özellikleri olan patolojik disotonomi ve azalmış barorefleks duyarlılığını taklit ederek, dolaşımın abartılı bir sempatik ve baskılanmış parasempatik kontrolünü sergilemektedir.[11]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”Konak genetik faktörleri, kronik Chagas kardiyomiyopatisine yatkınlığın belirlenmesinde ve hastalık ilerlemesini etkilemede önemli bir rol oynamaktadır.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CCC gelişimine bağlı genetik varyantların tanımlanmasında etkili olmuştur. Örneğin, SAC3D1 gen bölgesine yakın yeni bir lokus, KKK ile ilişkilendirilmiştir ve KLF4 yakınında başka düşündürücü sinyaller bulunmuştur.[2] KLF4 (Kruppel benzeri faktör 4), kardiyak mitokondriyal homeostazda ve indüklenebilir nitrik oksit sentaz ve nitrik oksit (NO) üretiminin düzenlenmesinde rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve şiddetli KKK’da daha yüksek NO seviyeleri bildirilmiştir.[2]Ek olarak, fonksiyonel analizler, ilişkili genetik varyantlar ile kardiyovasküler özelliklerle bağlantılıSNX15, BAFT2 ve FERMT3 gibi genler arasında ilişkiler ortaya koymuştur.[2] FERMT3 (Fermitin Aile Üyesi 3), özellikle trombozu düzenleme ve eritrosit sitoskeletonunu koruma rolü ile önemlidir ve gen ekspresyonu belirli genetik varyantlardan etkilenebilir.[2] Başka bir gen olan BAT1, potansiyel bir anti-enflamatuar gen, ayrıca kronik Chagas kardiyomiyopatisi ile ilişkilendirilmiştir.[6]
Doku ve Organ Düzeyindeki Belirtiler
Section titled “Doku ve Organ Düzeyindeki Belirtiler”Parazitik sebat, immün yanıtlar ve genetik yatkınlıkların kümülatif etkileri, doku ve organ düzeyinde kalbi ve kardiyovasküler sistemi derinden etkiler. Kronik Chagas kardiyomiyopatisi, miyokardiyal hipertrofi, ventriküler disfonksiyon ve apikal fibroz dahil olmak üzere kalpte ciddi yapısal ve fonksiyonel değişikliklere yol açar.[3] Bu anormallikler genellikle birlikte meydana gelir ve insan Chagas hastalığının klinik olarak en önemli belirtisi olan şiddetli kalp yetmezliğine yol açar.[12]Doğrudan kardiyak hasarın ötesinde, hastalık ayrıca aritmiler, kalp bloğu ve tromboembolizm ve inme riskinde artış gibi sistemik sonuçlara da neden olur.[3]Azalmış barorefleks duyarlılığı ile karakterize edilen karakteristik disotonomi, kardiyovasküler disfonksiyona daha da katkıda bulunur ve hastalıkla birlikte ilerler.[3] TGF-beta1/bFGF ve ET-1gibi biyomoleküllerin etkileşimi, genel kalp yetmezliği olan hastalarda greft fibrozuna da katkıda bulunabilir; bu süreç Chagas kardiyomiyopatisi ile ortak yolları paylaşabilir.[13]
İmmünopatogenez ve Enflamatuvar Sinyalleşme
Section titled “İmmünopatogenez ve Enflamatuvar Sinyalleşme”Kalp dokusunda kalıcı Trypanosoma cruzi enfeksiyonu, kronik Chagas kardiyomiyopatisinde miyokardiyal hasara yol açan önemli bir mekanizma olan derin bir T hücresi aracılı enflamatuvar yanıtı tetikler (CCC).[3] Bu sürekli inflamasyon, kalp hücrelerinin ve kardiyak ileti sisteminin hasarına önemli ölçüde katkıda bulunan otoimmün reaksiyonlarla daha da karmaşıklaşır.[3] CXCL9 ve CXCL10 gibi kemokinlerdeki genetik polimorfizmler, bu kemokinlerin miyokarddaki ekspresyonunu ve ilişkili miyokarditin yoğunluğunu kontrol ederek, hastalığın ilerlemesini doğrudan etkileyerek düzenleyici bir rol oynar.[7] Ayrıca, potansiyel bir anti-enflamatuvar gen olarak kabul edilen BAT1 geni, CCC ile ilişkilendirilmiştir ve inflamatuvar kaskadı modüle etmede ve potansiyel olarak aşırı doku hasarına karşı telafi edici bir mekanizma sunmada rol oynadığını düşündürmektedir.[6]Son çalışmalar ayrıca, immün yanıt içindeki karmaşık ağ etkileşimlerini gösteren, Transmembran glikoprotein NMB, P-selektin glikoprotein ligand 1, Efrin tip-B reseptör 2 ve Sitokin reseptör benzeri faktör 1:Kardiyotrofinbenzeri sitokin faktör 1 Kompleksi (CRLF1, CLCF1) dahil olmak üzere ilişkili kan proteinleri ile birlikte, immünite ile ilişkili bir proteine ve transkripsiyonel imzaya bağlı kromozom 18 üzerinde yeni bir risk lokusu tanımlamıştır.[4]
Kardiyak Remodelling ve Fibrotik Yollar
Section titled “Kardiyak Remodelling ve Fibrotik Yollar”Chagas kardiyomiyopatisi, miyokardiyal hipertrofi, ventriküler disfonksiyon ve kalp tutulumunun bir özelliği olan belirgin apikal fibrozis olarak kendini gösteren şiddetli kardiyak remodeling ile karakterizedir.[3] Bu süreçte kritik bir moleküler oyuncu, ekspresyonu CCC hastalarının miyokardiyal dokusunda seçici olarak yükselen ve onu idiyopatik dilate kardiyomiyopatiden ayıran Isı Şoku Proteini B8 (HSPB8)‘dir.[9] Kardiyak-spesifik HSPB8K141N transgenik fare modelinden elde edilen deneysel kanıtlar, miyokardiyal hipertrofi, ventriküler disfonksiyon ve apikal fibrozis sergileyerek bu patolojiyi tekrarlamakta veHSPB8’in bu yapısal değişiklikleri yönlendirmedeki fonksiyonel öneminin altını çizmektedir.[3] Spesifik genlerin ötesinde, daha geniş düzenleyici mekanizmalar, TGF-beta1 ve bFGF gibi büyüme faktörlerini ve genel kalp yetmezliğinde greft fibrozisini teşvik ettiği tespit edilen endotelin-1’i (ET-1) içerir ve bu da yolak etkileşimi yoluyla CCC’de gözlemlenen fibrotik süreçlere potansiyel katılımlarını düşündürmektedir.[13]
Nörohumoral Kontrol ve Mekanosensing
Section titled “Nörohumoral Kontrol ve Mekanosensing”Chagas hastalığının önemli ve ilerleyici bir özelliği, kardiyovasküler düzenlemeyi derinden etkileyen, azalmış barorefleks duyarlılığı ile karakterize disotonomidir.[3] Asit algılayan iyon kanalı ACCN1 (ASIC2), afferent sempatik sinir lifleri içinde bir mekanoreseptör ve baroreseptör olarak işlev görerek bu mekanizma için merkezi öneme sahiptir.[3] ACCN1/ASIC2-null fareler gibi deneysel modeller, dolaşımın abartılı bir sempatik ve baskılanmış parasempatik kontrolünün yanı sıra azalmış mekano-duyarlılık sergileyerek, bozulmuş baroreseptör refleksi ve kalp yetmezliği ve KKK’da gözlemlenen patolojik disotonomiye doğrudan bir moleküler bağlantı sağlamaktadır.[11] Bu disregülasyon, duyusal geri bildirimin bozulduğu ve otonomik kontrolün hassas dengesini bozduğu, Chagas kardiyomiyopatisindeki genel kardiyak disfonksiyona katkıda bulunan kritik bir sistem düzeyinde entegrasyon hatasını temsil etmektedir.
Metabolik ve Transkripsiyonel Regülasyon
Section titled “Metabolik ve Transkripsiyonel Regülasyon”Chagas kardiyomiyopatisinin patogenezi, kardiyak işlev bozukluğuna katkıda bulunan karmaşık metabolik ve transkripsiyonel düzenleyici mekanizmaları da içerir. Bir transkripsiyon faktörü olan KLF4 (Kruppel-like factor 4) yakınında, fare modellerinde kardiyak mitokondriyal homeostazı düzenlediği bilinen, düşündürücü bir genetik lokus tanımlanmıştır.[14] KLF4, ayrıca çeşitli hücre tiplerinde indüklenebilir nitrik oksit sentazın güçlü ekspresyonu ve ardından nitrik oksit (NO) üretimi ile ilişkilidir ve yüksek NO üretiminin şiddetli CCC’de gözlemlendiği göz önüne alındığında, KLF4 muhtemelen metabolik düzenleme ve sinyal yolları yoluyla hastalığın ilerlemesinde rol oynar.[15]Başka bir ilişkili varyant, trombozu düzenlemek ve eritrosit iskeletini korumak için çok önemli bir protein olan ve daha önce koroner kalp hastalığı için bir risk faktörü olan serum trigliserit düzeyleriyle bağlantılı olanFERMT3 (Fermitin Family Member 3) için bir eQTL olarak işlev görür.[10]Bu bulgular, transkripsiyon faktörleri ve bunların aşağı yönlü etkileri tarafından yönetilen lipid metabolizmasındaki, sitoskeletal bütünlüğündeki ve NO sinyalindeki düzensizliklerin, Chagas kardiyomiyopatisinin karmaşık patolojisine toplu olarak katkıda bulunduğunu ve potansiyel olarak diğer kardiyovasküler hastalıklarla ortak yolları paylaştığını göstermektedir.[2] SAC3D1 yakınındaki yeni bir lokus da CCC gelişimi ile ilişkilendirilmiştir ve transkripsiyonel ve genomik düzenlemenin daha fazla alanını vurgulamaktadır.[2] Spesifik varyant rs34238187 , kan proteinleriyle bağlantılı genlerle ilişkilendirilmiştir ve hastalığa ilişkin daha geniş bir metabolik ve düzenleyici etkileşim ağını göstermektedir.[4]
Epidemiyolojik Kohortlarda Coğrafi ve Atasal Çeşitlilik
Section titled “Epidemiyolojik Kohortlarda Coğrafi ve Atasal Çeşitlilik”Chagas kardiyomiyopatisi (CCC) üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, Latin Amerika genelinde hastalığa yatkınlık ve ilerlemede önemli coğrafi ve atasal farklılıkları vurgulamaktadır. Kapsamlı bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) meta-analizi, dört farklı Latin Amerika kohortundan örnekler içermiştir: Kolombiya, Bolivya, Arjantin ve Brezilya; toplamda 3413 Chagas hastalığı olan birey. Bu çok ülkeli yaklaşım, farklı atasal oranlara sahip karışık popülasyonlarda genetik çalışmaların bilinen zorlukları göz önüne alındığında, KKK gelişimine eşlik eden yeni genetik varyantların belirlenmesi için çok önemliydi.[2] Çalışma, genetik heterojeniteyi değerlendirmek için temel bileşen analizi kullanmış ve tüm örneklerin karışık Amerikan alt popülasyonunu yansıttığını gözlemlemiştir, ancak Arjantin ve Bolivya koleksiyonları daha homojen görünürken, Brezilya kohortlarında görülen geniş Afrika, Avrupa ve Yerli Amerika karışımıyla tezat oluşturmaktadır.[2] Bu çeşitlilik, KKK üzerindeki genetik etkilerin tüm spektrumunu yakalamak için geniş, coğrafi olarak çeşitli kohortların önemini vurgulamaktadır.
Bu çeşitli popülasyonlardaki metodolojik titizlik, Chagas hastalığı vakalarının rekombinant antijen ve ticari indirekt hemaglutinasyon testleri kullanılarak serolojik durumlarına göre tanımlanmasını ve ardından seropozitif bireyler için ayrıntılı kardiyolojik değerlendirmeler yapılmasını içermiştir. Bu değerlendirmeler, kardiyak tutulumu belirlemek için elektrokardiyogramları, ekokardiyogramları ve göğüs radyografilerini içermiş ve kardiyak anormallikleri olan hastalar ile asemptomatik bireyler arasında karşılaştırma yapılmasına olanak sağlamıştır.[2] NHLBI Retrovirus Epidemiology Donor Study-II (REDS-II) programının bir parçası olan ilk Brezilya GWAS’ı, kan bağışçıları ve klinik olarak teşhis edilmiş KKK hastaları dahil olmak üzere 580 seropozitif denek içermiş ve bunların hepsi kapsamlı tıbbi muayenelerden geçirilmiştir.[3]Bu çeşitli kohortların entegrasyonu, başlangıçtaki bileşimlerindeki farklılıklara rağmen (bazı kohortlar enfeksiyon duyarlılığı için seronegatif kontroller içerirken, diğerleri yalnızca KKK ilerlemesi için seropozitif bireylere odaklanmıştır), Chagas’ın endemik olduğu bölgede istatistiksel gücü ve bulguların genellenebilirliğini artırmayı amaçlamıştır.[2]
Hastalık Progresyonuna Yönelik Boylamsal İncelemeler
Section titled “Hastalık Progresyonuna Yönelik Boylamsal İncelemeler”Boylamsal kohort çalışmaları, Trypanosoma cruzi ile enfekte bireyler arasında Chagas kardiyomiyopatisinin zamansal örüntülerini ve insidans oranlarını anlamada etkili olmuştur. Örneğin, Brezilya REDS-II programı, 1996 ile 2002 yılları arasında toplanan 499 T. cruzi seropozitif kan bağışçısından oluşan retrospektif bir kohortun yanı sıra CCC tanısı konmuş 101 hastayı oluşturmuştur.[3]Bu kohorttaki tüm denekler, 2008 ile 2010 yılları arasında tam bir tıbbi muayeneden geçirilerek hastalık progresyonunun ve kardiyak sonuçların zaman içindeki değerlendirilmesine olanak sağlanmıştır.[3] Bu çalışma tasarımı, kardiyak komplikasyonlar geliştiren bireylerin tanımlanmasını kolaylaştırarak genetik yatkınlık faktörlerini araştırmak için bir temel sağlamıştır.
Bir diğer önemli boylamsal çalışma, Brezilya’daki kronik Chagas kardiyomiyopatili hastalara odaklanan SaMi-Trop projesidir.[16] Boylamsal bir çalışma olarak varlığı belirtilmektedir ve hastalığın evrimini ve sonuçlarını izlemeye yönelik devam eden çabalara işaret etmektedir.[4] Bu boylamsal kohortlar, KKK insidansını gözlemlemek, progresyonla ilişkili demografik faktörleri karakterize etmek ve nihayetinde kesitsel çalışmalarda tanımlanan genetik ilişkilendirmeleri uzun vadeli klinik gidişatlarla ilişkilendirerek doğrulamak için kritik öneme sahiptir.
Epidemiyolojik İlişkiler ve Genetik Yatkınlık Lokusları
Section titled “Epidemiyolojik İlişkiler ve Genetik Yatkınlık Lokusları”Epidemiyolojik ilişkiler, Trypanosoma cruzi enfeksiyonunu kronik Chagas kardiyomiyopatisinin gelişimiyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirmiştir; çalışmalar bu ilerlemeyi modüle eden faktörleri belirlemeye odaklanmıştır. Kardiyak anormallikleri olan seropozitif hastaları asemptomatik bireylerle karşılaştıran meta-analiz, SAC3D1 geni yakınında bulunan rs2458298 ’de KKK gelişimi için yeni bir genom çapında istatistiksel olarak anlamlı ilişki ortaya koymuştur.[2] 0,90 Odds Oranı ve 3,27×10-08 p-değeri ile bu bulgu, enfekte bir bireyin kardiyak komplikasyonlar geliştirip geliştirmeyeceğini etkileyen genetik bir yatkınlığa işaret etmektedir. Daha ileri in silico analizler, bu varyant ile SNX15, BAFT2 ve FERMT3genleri arasında fonksiyonel ilişkiler olduğunu göstermiştir ve bunların tümü kardiyovasküler özelliklerle bilinen ilişkilere sahiptir.[2]Brezilyalı bir kohortta yapılan önceki GWAS çalışmaları, 580 deneklik orta büyüklükteki bir örneklem boyutuna rağmen, kardiyomiyopati için düşündürücü ilişkiler belirlemiştir. En yüksek oranda ilişkili iki SNP,rs4149018 ve rs12582717 , 12p12.2 Kromozomu üzerinde SLCO1B1 geni içinde yer almaktadır.[3] Bu ilişkiler genom çapında anlamlılığa ulaşmamasına rağmen (p-değerleri <10-6), potansiyel genetik risk faktörlerine dair erken bilgiler sağlamıştır. Yaş ve cinsiyet gibi demografik faktörler, bu analizlerde tutarlı bir şekilde düzeltilmiştir; katılımcıların ortalama yaşları farklı alt gruplarda yaklaşık 46 ila 67 yıl arasında değişmekte ve kadınlar çalışma popülasyonlarının yaklaşık %48 ila %65’ini oluşturmaktadır.[2] Bu epidemiyolojik ve genetik bulgular, KKK sonuçlarını belirlemede konak genetiği ve enfeksiyonun karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir.
Chagas Kardiyomiyopatisi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Chagas Kardiyomiyopatisi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak chagas kardiyomiyopatisinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Akrabamda Chagas kardiyomiyopatisi var. Bende de olur mu?
Section titled “1. Akrabamda Chagas kardiyomiyopatisi var. Bende de olur mu?”Chagas hastalığının kendisi bir parazitten kaynaklansa da, insan genetik varyasyonunuz enfeksiyonun kronik Chagas kardiyomiyopatisine ilerleyip ilerlemeyeceğinde önemli bir faktördür. Akrabalarınızda kardiyak form varsa, bu, ailenizde sizin de enfekte olmanız durumunda kendi riskinizi etkileyebilecek genetik bir yatkınlık olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, genetik belirteçlere sahip olmak, diğer faktörler de işin içinde olduğundan, bu hastalığı geliştireceğinizin garantisi değildir.
2. Latin Amerikalıyım. Benim geçmişim riskimi artırır mı?
Section titled “2. Latin Amerikalıyım. Benim geçmişim riskimi artırır mı?”Evet, Chagas hastalığı öncelikle Latin Amerika ülkelerindeki insanları etkiler ve atalarınızın kökeni vücudunuzun enfeksiyona nasıl yanıt vereceğinde rol oynayabilir. Melez Latin Amerika popülasyonlarındaki genetik çalışmalar çok önemlidir, çünkü bu gruplar hastalığın kardiyak formuna yatkınlığı etkileyen benzersiz genetik varyasyonlara sahiptir. Bu, sizin özel genetik geçmişinizin bireysel riskinizi etkileyebileceği anlamına gelir.
3. Chagas Hastalığım Var Ama Kalp Sorunlarım Yok. Daha Sonra Ortaya Çıkabilir mi?
Section titled “3. Chagas Hastalığım Var Ama Kalp Sorunlarım Yok. Daha Sonra Ortaya Çıkabilir mi?”Evet, maalesef. Birçok kişi Chagas hastalığının kronik evresinde asemptomatik kalır, ancak seropozitif hastaların yaklaşık %20-40’ı yıllar, hatta onlarca yıl sonra kronik Chagas kardiyomiyopatisi geliştirir. Hastalığınızın zamanla kalbinizi etkileyecek şekilde ilerleyip ilerlemeyeceğinde, bireysel genetik yapınız önemli bir belirleyicidir.
4. Neden benim Chagas kalp hastalığım diğerlerinden çok daha kötü?
Section titled “4. Neden benim Chagas kalp hastalığım diğerlerinden çok daha kötü?”Chagas kardiyomiyopatisinin şiddeti önemli ölçüde değişebilir ve sizin benzersiz genetik varyasyonlarınız, hastalığın nasıl ilerlediği ve şiddeti konusunda önemli bir faktör olarak kabul edilmektedir. Örneğin, SAC3D1 gibi spesifik gen bölgeleri bu durumun gelişimiyle ilişkilendirilmiştir ve KLF4 gibi genlerdeki varyasyonlar kalp sağlığını etkileyebilir ve bu da sizin için diğerlerine kıyasla daha kötü bir prognoza katkıda bulunabilir.
5. Kalbimin hastalanıp hastalanmayacağını bir genetik test söyleyebilir mi?
Section titled “5. Kalbimin hastalanıp hastalanmayacağını bir genetik test söyleyebilir mi?”Genetik testler, bireysel sonuçları tahmin etmek için henüz kesin değildir, ancak araştırmalar aktif olarak bu yönde çalışmaktadır. SAC3D1 veya KLF4 yakınındaki genetik varyantlar gibi yatkınlıkla bağlantılı genetik varyantların belirlenmesi, hastalığın ilerleyişini daha iyi anlamak için klinik olarak önemlidir. Bu içgörü, sonunda kişisel riskinizi değerlendirmek için yeni tanı ve prognostik araçlara yol açabilir.
6. Chagas Hastalığımın Kalbimi Etkilemesini Önlemek İçin Bir Şey Yapabilir miyim?
Section titled “6. Chagas Hastalığımın Kalbimi Etkilemesini Önlemek İçin Bir Şey Yapabilir miyim?”Genetik, Chagas hastalığından kaynaklı kalp sorunları geliştirip geliştirmeyeceğiniz konusunda önemli bir belirleyici olsa da, makale enfekte olduktan sonraki yaşam tarzı önleme yöntemlerini belirtmemektedir. Bunun yerine, araştırmalar hastalığı daha iyi tahmin etmek ve yönetmek için genetik risk faktörlerinizi anlamaya odaklanmaktadır. İlerlemesini önlemek için paraziter enfeksiyonun erken teşhisi ve tedavisi genellikle önerilmektedir.
7. Belirtiler ortaya çıkmadan kalbimin risk altında olduğunu bilmenin bir yolu var mı?
Section titled “7. Belirtiler ortaya çıkmadan kalbimin risk altında olduğunu bilmenin bir yolu var mı?”Genetik bilgiler, erken tanı ve prognostik araçlar için araştırılmaktadır, ancak rutin genetik test henüz standart bir uygulama değildir. Araştırmacılar, kronik Chagas kardiyomiyopatisine farklı duyarlılıkla ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamaktadır. Bu bulgular, hastalığın patogenezini anlamak için önemli ipuçları sağlamaktadır ve bu da nihayetinde daha yüksek risk altındaki bireyleri daha erken tanımlamaya yardımcı olabilir.
8. Kalbimi hasta eden sadece parazit mi, yoksa başka bir şey mi?
Section titled “8. Kalbimi hasta eden sadece parazit mi, yoksa başka bir şey mi?”Bu, sadece parazitten çok daha karmaşık bir durumdur. Trypanosoma cruzi başlangıç enfeksiyonunu tetiklerken, ortaya çıkan kalp hasarı bir T hücresi aracılı inflamatuar yanıtı ve önemli otoimmün reaksiyonları içerir. En önemlisi, insan genetik varyasyonunuz da vücudunuzun parazite ve inflamasyona nasıl yanıt vereceğinde önemli bir rol oynar ve kalbinizin hastalanıp hastalanmayacağını belirler.
9. Chagas genetiği hakkında net cevaplar bulmak neden bu kadar zor?
Section titled “9. Chagas genetiği hakkında net cevaplar bulmak neden bu kadar zor?”Chagas genetiği üzerine yapılan araştırmalar çeşitli zorluklarla karşı karşıyadır. Geçmişteki çalışmalar genellikle küçük örneklem boyutlarına sahipti ve bu da güçlü genetik ilişkiler bulma yeteneklerini sınırladı. Ek olarak, Latin Amerika’da yaygın olduğu gibi, karışık atalara sahip popülasyonları incelemek, yanıltıcı sonuçlardan kaçınmak için genetik farklılıkların dikkatli bir şekilde ele alınmasını gerektirir. Farklı gruplar arasında kesin kalp rahatsızlığının doğru bir şekilde tanımlanması da karmaşıklığı artırmaktadır.
10. Eğer Chagas hastalığım varsa, çocuklarım kalp sorunları riski taşıyacak mı?
Section titled “10. Eğer Chagas hastalığım varsa, çocuklarım kalp sorunları riski taşıyacak mı?”Chagas hastalığı anneden çocuğa doğuştan geçebilse de, hastalığın kalp formunu geliştirme konusundaki genetik yatkınlığınız da kalıtsal olabilir. Araştırmalar, insan genetik varyasyonunun, enfekte bir kişinin kronik Chagas kardiyomiyopatisine ilerleyip ilerlemeyeceğinde önemli bir faktör olduğunu göstermektedir. Bu, çocuklarınızın parazite maruz kalmaları durumunda kendi risklerini etkileyen genetik yatkınlıkları miras alabileceği anlamına gelir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Pérez-Molina, J. A., and I. Molina. “Chagas disease.”Lancet, vol. 391, 2018, pp. 82–94.
[2] Casares-Marfil, D, et al. “A genome-wide association study identifies novel susceptibility loci in chronic Chagas cardiomyopathy.”Clinical Infectious Diseases, vol. 73, no. 4, 2021, pp. 672–9.
[3] Deng, X, et al. “Genome wide association study (GWAS) of Chagas cardiomyopathy in Trypanosoma cruzi seropositive subjects.”PLoS One, vol. 8, no. 11, 2013, p. e79629.
[4] Sabino, EC, et al. “Genome-wide association study for Chagas Cardiomyopathy identify a new risk locus on chromosome 18 associated with an immune-related protein and transcriptional signature.”PLoS Neglected Tropical Diseases, 2023.
[5] Basquiera, AL, et al. “Risk progression to chronic Chagas cardiomyopathy: influence of male sex and of parasitaemia detected by polymerase chain reaction.”Heart, vol. 89, no. 10, 2003, pp. 1186–90.
[6] Ramasawmy, R, et al. “BAT1, a putative anti-inflammatory gene, is associated with chronic Chagas cardiomyopathy.”Journal of Infectious Diseases, vol. 193, no. 10, 2006, pp. 1394–9.
[7] Nogueira, L. G., et al. “Myocardial chemokine expression and intensity of myocarditis in Chagas cardiomyopathy are controlled by polymorphisms in CXCL9 and CXCL10.”PLoS Negl Trop Dis, vol. 6, no. 10, 2012, p. e1867.
[8] Pereira Nunes, Márcia do Carmo, et al. “Predictors of mortality in patients with dilated cardiomyopathy: relevance of chagas disease as an etiological factor.”Rev Esp Cardiol, vol. 63, no. 7, 2010, pp. 788–.
[9] Cunha-Neto, E., et al. “Cardiac gene expression profiling provides evidence for cytokinopathy as a molecular mechanism in Chagas’ disease cardiomyopathy.”American Journal of Pathology, vol. 167, no. 2, 2005.
[10] Yang, M., et al. “GWAS of serum triglyceride and HDL-cholesterol levels in the Chinese population.”Nature Genetics, vol. 45, no. 7, 2013, pp. 727–31.
[11] Lu, Y., et al. “The ion channel ASIC2 is required for baroreceptor and autonomic control of the circulation.” Neuron, vol. 64, no. 6, 2009, pp. 885–97.
[12] Ribeiro, AL, et al. “Electrocardiographic abnormalities in Trypanosoma cruzi seropositive and seronegative former blood donors.” PLoS Neglected Tropical Diseases.
[13] Aharinejad, S., et al. “Differential role of TGF-beta1/bFGF and ET-1 in graft fibrosis in heart failure patients.”Am J Transplant, vol. 5, no. 9, 2005, pp. 2185–92.
[14] Sun, Y., et al. “KLF4 is a key transcriptional regulator of mitochondrial homeostasis in the heart.” Cell Metabolism, vol. 23, no. 4, 2016, pp. 645–58.
[15] Zhu, Y., et al. “KLF4 directly regulates inducible nitric oxide synthase in macrophages.” Journal of Immunology, vol. 187, no. 1, 2011, pp. 479–87.
[16] Cardoso, C. S., et al. “Longitudinal study of patients with chronic Chagas cardiomyopathy in Brazil (SaMi-Trop project): a cohort profile.”Revista do Instituto de Medicina Tropical de São Paulo, vol. 63, e31, 2021.