Serviks Bozukluğu
Giriş
Serviks bozukluğu, rahmin vajinaya bağlanan alt kısmı olan serviksi etkileyen çeşitli durumları ifade eder. Bu bozukluklar, doğaları ve şiddetleri açısından önemli ölçüde farklılık gösterebilir; servikal polipler, iltihaplanma (servisit) ve kistler gibi iyi huylu durumların yanı sıra, servikal displazi (kanser öncüsü değişiklikler) ve invaziv serviks kanseri gibi daha ciddi durumları da kapsar. Esas olarak serviksi olan bireyleri etkileyen bu durumlar, üreme sağlığı, doğurganlık ve genel iyilik hali üzerinde derin etkilere sahip olabilir.
Biyolojik Temel
Birçok serviks bozukluğunun, özellikle servikal displazi ve servikal kanserin gelişimi ve ilerlemesi, yüksek riskli insan papillomavirüsü (HPV) tipleri ile kalıcı enfeksiyonla yakından ilişkilidir. Viral enfeksiyonun yanı sıra, bir bireyin genetik yapısı da HPV enfeksiyonuna yatkınlıkta, vücudun virüse karşı bağışıklık yanıtında, prekanseröz lezyonların ilerleme olasılığında ve servikal hastalık geliştirme genel riskinde rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi, bu durumların artmış veya azalmış riskiyle ilişkili genetik varyantları tanımlamak için yaygın bir yaklaşımdır.[1] Bu çalışmalar, tipik olarak tüm genom boyunca, hem otozomal hem de X-kromozomu SNP'leri dahil olmak üzere çok sayıda SNP'yi analiz eder.[2] Serviks bozukluklarının yalnızca serviksi olan bireyleri etkilemesi göz önüne alındığında, ilgili genetik ilişkilendirmeleri tanımlamak için analizler bazen özellikle kadınlar için yapılabilir.[1]
Klinik Önemi
Serviks bozukluklarının klinik önemi, bireyin sağlığı üzerindeki potansiyel etkileri nedeniyle büyüktür. Erken teşhis, özellikle prekanseröz ve kanserli durumlar için hayati önem taşır. Pap testleri ve HPV testi gibi rutin tarama yöntemleri, hücresel değişiklikleri veya yüksek riskli HPV tiplerinin varlığını ilerlemeden önce belirlemek için kritik öneme sahiptir. Zamanında teşhis, iyi huylu durumlar için konservatif izlem ve tıbbi tedavilerden, daha ileri displazi veya kanser için cerrahi prosedürlere, kemoterapiye veya radyasyon tedavisine kadar uzanan etkili müdahaleye olanak tanır. İlgili genetik faktörleri anlamak, daha kişiselleştirilmiş tarama yönergelerinin ve hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırabilir.
Sosyal Önem
Serviks bozuklukları, özellikle serviks kanseri, önemli bir küresel halk sağlığı sorunu olarak büyük sosyal öneme sahiptir. HPV aşılaması ve erişilebilir tarama programları aracılığıyla büyük ölçüde önlenebilir olmasına rağmen, serviks kanseri, dünya genelinde kadınlar arasında, özellikle sınırlı sağlık hizmeti kaynaklarına sahip bölgelerde, kansere bağlı ölümlerin önde gelen bir nedeni olmaya devam etmektedir. Sosyal etkisi, HPV aşılamasını teşvik etmeye, düzenli serviks taramalarına erişimi genişletmeye ve tanı ile tedavi sonuçlarını etkileyen sağlık eşitsizliklerini gidermeye odaklanan halk sağlığı girişimlerine uzanmaktadır. Serviks bozukluklarının genetik temellerine yönelik devam eden araştırmalar, daha geniş bir bilimsel anlayışa katkıda bulunmakta, önleme stratejilerine bilgi sağlamakta ve nihayetinde bu durumların küresel yükünü azaltmayı hedeflemektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genetik çalışmalar, özellikle serviks bozukluğu gibi karmaşık durumlar için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların yorumlanmasını etkileyen doğuştan gelen metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşı karşıyadır. Titizlikle kontrol edilmediği takdirde, küçük sistematik farklılıklar gerçek genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir, bu da titiz kalite kontrol prosedürlerinin kritik önemini vurgular.[1] Yanlış genotip çağrılarının tespiti henüz hatasız değildir; bu durum, katı ve gevşek filtreleme kriterleri arasında dikkatli bir denge gerektirirken, küme grafiklerinin görsel incelenmesi veri kalitesini sağlamanın ayrılmaz bir parçası olmaya devam etmektedir.[1] İmputasyon yöntemleri, genomik kapsamayı genişletirken, minör allel sıklığı ve imputasyon kalitesi için belirli filtreleme eşiklerine dayanır; bu da incelenen genetik manzaranın kapsamlılığını ve doğruluğunu hala etkileyebilir.[3] Popülasyon yapısı, genetik çıkarımları zayıflatabilen önemli bir karıştırıcı faktördür; bu durum, sahte ilişkilendirmeleri azaltmak için çok boyutlu ölçekleme analizi gibi ileri yöntemleri ve soy bilgisi veren ana bileşenlerin kovaryat olarak dahil edilmesini gerektirir.[1], [3], [4] Farklı istatistiksel modeller ve kovaryat ayarlama teknikleri, çeşitli içgörülere yol açabilir ve farklı önemli genetik belirteç setlerini tanımlayabilir, bu da bulguların analitik seçimlere olan duyarlılığını vurgular.[5] Dahası, genom genelindeki anlamlılık düzeylerinin yorumlanması, çoklu testler için uygun düzeltmeler de dahil olmak üzere, devam eden bilimsel bir tartışma konusu olmaya devam etmekte ve ilişkilendirmelerin ne kadar güvenle ilan edildiğini etkilemektedir.[1]
Örneklem Büyüklüğü, Etki Büyüklükleri ve Replikasyon Zorlukları
Serviks bozukluğu için genetik ilişkilendirmeleri saptama gücü, çalışmanın örneklem büyüklüğüne oldukça bağlıdır; öyle ki büyük kohortlar bile genellikle yalnızca nispeten güçlü etkilere sahip yaygın genetik varyantları tanımlamak için yeterli güce sahiptir.[1] Çalışmalar, daha küçük alt örneklemlerin önemli ölçüde daha az sayıda gerçek genetik lokusu saptayacağını göstermiştir; bu da karmaşık özelliklerin genetik mimarisini tam olarak ortaya çıkarmak için daha da büyük ölçekli araştırmalara ve birden fazla kohorttaki birleşik analizlere duyulan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.[1] Bu bulgular, serviks bozukluğuna yönelik birçok yatkınlık etkisinin mevcut çalışmalardaki yetersiz güç nedeniyle hala keşfedilememiş olabileceğini düşündürmektedir.[1] Yaygın bir sınırlama, birincil genetik çalışmalarda gözlemlenen etki büyüklüğü tahminlerinin şişmesidir; bu da başarılı ve güvenilir replikasyon çabaları için kıyaslanabilir büyüklükte örneklem boyutlarını gerektirmektedir.[1] Tüm başlangıçtaki anlamlı genetik sinyaller bağımsız kohortlarda başarıyla replike edilemez; bu durum, bağlantı dengesizliği paternlerindeki farklılıklar, test başarısızlıkları, zayıf genotip kümelenmesi veya replikasyon örneklemleri arasındaki temel heterojenite gibi faktörlere bağlanabilir.[4], [6] Küçük genetik etki büyüklüklerinin varlığı, önemli temel biyolojik yollara işaret edebilseler bile, bireysel genetik belirteçlerin anlık prognostik, diagnostik ve terapötik faydasını daha da sınırlamaktadır.[7]
Genellenebilirlik, Fenotipik Nüanslar ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Serviks bozukluğuna yönelik genetik bulguların genellenebilirliği, özellikle çalışmaların ağırlıklı olarak Avrupa kökenli Amerikalı bireyler gibi belirli atalara sahip popülasyonlarda yürütüldüğü durumlarda sınırlı olabilir.[1], [6] Popülasyona özgü varyasyonlarla etkileşimlerden veya fonksiyonel varyantlardaki farklılıklardan kaynaklanan genetik arka plana özgü etkiler, sonuçların daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak için çeşitli popülasyonları değerlendirmenin ve genetik karışımı dikkatle hesaba katmanın önemini vurgulamaktadır.[6] Ek olarak, vaka ve kontrol grupları arasındaki yaş veya cinsiyet dağılımları gibi demografik farklılıklar, yeterince ele alınmadığında önyargılara yol açabilir ve potansiyel olarak çalışma gruplarının temsil gücünü ve geçerliliğini etkileyebilir.[6] Önemli genetik lokusların belirlenmesindeki ilerlemelere rağmen, serviks bozukluğu gibi kompleks durumların kalıtım derecesinin önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalmaktadır; bu fenomen "eksik kalıtım derecesi" olarak bilinir.[1] Bu durum, mevcut genetik yaklaşımların, nadir varyantlar, yapısal genetik varyasyonlar veya henüz tam olarak değerlendirilmemiş genler arası kompleks etkileşimler içerebilecek eksiksiz genetik mimariyi tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki kritik etkileşim, mevcut çalışmalarda genellikle tam olarak hesaba katılmamaktadır; bu da ölçülmemiş çevresel veya gen-çevre karıştırıcı faktörlerin hastalık riskini ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyebileceğini ima etmektedir.[1] Bu kalan bilgi boşlukları, serviks bozukluğunun tam etiyolojisine dair kapsamlı bir anlayışı sınırlamaktadır.
Varyantlar
rs112740887 varyantı, her ikisi de temel hücresel süreçlerde rol oynayan TMCO4 (Transmembrane and Coiled-Coil Domain-Containing Protein 4) ve RNF186 (Ring Finger Protein 186) genleri ile ilişkilidir. TMCO4, çeşitli membranla ilişkili işlevlerde rol oynadığı düşünülen, potansiyel olarak endoplazmik retikulum içindeki hücresel taşınımı, protein işlenmesini veya stres yanıtlarını etkileyebilen bir proteini kodlar. Bu tür süreçlerdeki bozukluklar, hücre canlılığını, çoğalmasını ve farklılaşmasını etkileyebilir; bu faktörler sağlıklı dokuyu sürdürmek ve anormal büyümeyi önlemek için kritik olup, rahim ağzı sağlığıyla ilişkilidir.[8] TMCO4 içinde veya yakınında bulunan rs112740887 gibi varyantlar, onun ekspresyon seviyelerini veya proteinin işlevini değiştirebilir ve potansiyel olarak rahim ağzı bozukluğunun gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunan hücresel düzensizliğe yol açabilir.[9] RNF186, proteinleri yıkım için işaretlemekten sorumlu ubikuitin-proteazom sisteminin kritik bir bileşeni olan bir E3 ubikuitin ligazı olarak işlev görür. Bu sistem, protein bolluğunu, hücre döngüsü ilerlemesini, bağışıklık yanıtlarını ve apoptozu düzenlemek için hayati öneme sahiptir.[10] RNF186'nın düzgün çalışması hücresel homeostaz için esastır ve işlev bozukluğu, anormal proteinlerin birikmesine veya onkojenik faktörlerin yıkımının başarısızlığına yol açarak, rahim ağzını etkileyenler de dahil olmak üzere çeşitli kanserlerin belirleyici özellikleri olan kontrolsüz hücre büyümesi ve enflamasyona katkıda bulunabilir.[8] Bu nedenle, RNF186 aktivitesini etkileyen genetik varyasyonlar, bir bireyin servikal lezyonlara yatkınlığını veya bunların ilerlemesini etkileyebilir.
rs112740887'nin kesin fonksiyonel sonuçları devam eden araştırmalara konu olsa da, TMCO4 ve RNF186 ile ilişkili konumu potansiyel düzenleyici veya fonksiyonel etkileri düşündürmektedir. Kodlayıcı olmayan bir bölgedeki bir varyant, transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkileyerek gen ekspresyonunu değiştirebilir; kodlayıcı bir varyant ise değişmiş bir protein dizisine ve işlevine yol açabilir.[11] TMCO4 veya RNF186'daki bu tür modifikasyonlar, İnsan Papillomavirüsü (HPV) gibi viral enfeksiyonlara karşı konakçı bağışıklık yanıtında yer alan hücresel yolları etkileyebilir veya servikal displazi ve kanserin gelişimini destekleyen veya engelleyen bir şekilde hücresel ortamı etkileyebilir. rs112740887'nin bu genler üzerindeki etkisini anlamak, rahim ağzı bozukluğuna ve ilgili durumlara yönelik potansiyel genetik yatkınlıklara dair bilgi sağlar.[12]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs112740887 | TMCO4 - RNF186 | cervix disorder |
Genetik Mimari ve Düzenleyici Mekanizmalar
İnsan sağlığı ve hastalığının karmaşık biyolojik yapısı, genom içindeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) gibi varyasyonları kapsayan genetik mimari tarafından temelde şekillendirilir. Bu genetik varyantlar, gen fonksiyonlarını ve düzenleyici elementleri etkileyerek gen ekspresyon paternlerini modüle edebilir. Örneğin, çalışmalar migren ile ilişkili rs1835740 gibi belirli SNP'leri veya miyeloproliferatif neoplazmlarla bağlantılı JAK2 V617F SNP'si gibi DNA'daki küçük değişikliklerin nasıl önemli biyolojik sonuçlara yol açabileceğini vurgulamaktadır.[13], [14] Bu genetik belirteçlerin, minör allel frekansları ve Hardy-Weinberg dengesinden sapmaları dahil olmak üzere analizi, popülasyonlar arası hastalık yatkınlığını anlamak için çok önemlidir.[4] Genetik varyantların, bağlantı dengesizliğindeki varyantlar dahil olmak üzere etkileşimi, çeşitli durumlara karşı genel yatkınlığı belirler.[13]
Hücresel Temel ve Moleküler Yollar
Biyolojik süreçlerin hücresel ve moleküler temellerini anlamak, hastalık durumlarını karakterize etmek için esastır. Genetik çalışmalar genellikle, genetik ve ekspresyon profillerini analiz etmek amacıyla, göbek kordonu dokusundan türetilmiş lenfoblastoid hücre hatları (LCL'ler), fibroblastlar ve T-hücreleri gibi çeşitli hücre tiplerinden DNA ve RNA ekstraksiyonunu içerir.[13] Ekspresyon BeadChip dizileri gibi teknikler kullanılarak transkript bolluğunun nicelendirilmesi, bu hücrelerdeki genlerin aktivitesi hakkında bilgi sağlayarak, aktif veya bozulmuş moleküler yolları ortaya çıkarır.[13] DNA, RNA ve CACNA1C, ANK3 ve neurocan gibi genler tarafından kodlanan proteinler dahil olmak üzere anahtar biyomoleküller (diğer bozukluklarla ilgili çalışmalarda tanımlanmıştır), hücresel fonksiyonlarda, sinyal yollarında ve düzenleyici ağlarda kritik roller oynar.[4], [15], [16]
Patofizyolojik Çerçeve
Hastalıklar genellikle, genetik yatkınlıklar tarafından etkilenebilen, normal fizyolojik süreçlerdeki ve homeostatik dengedeki bozulmalardan ortaya çıkar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, belirli fenotiplerle ilişkili genetik varyantları tanımlayarak bu altta yatan hastalık mekanizmalarını ortaya çıkarmayı amaçlar.[1], [14] Belirli mekanizmalar koşullar arasında büyük ölçüde farklılık gösterse de, genel prensip, genetik varyantlar tarafından yönlendirilen değişmiş gen fonksiyonunun veya ekspresyonunun hücresel disfonksiyona veya değişmiş doku düzeyinde biyolojiye nasıl yol açabileceğini içerir. Bu durum, vücudun iç ortamını sürdürme yetersizliği olarak kendini gösterebilir ve ilk bozulmaya karşı karmaşık kompanzatuvar yanıtlar içerebilen hastalık durumlarının gelişimine yol açabilir.
Serviks Rahatsızlığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak serviks rahatsızlığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemin rahim ağzı kanseri vardı; ben de daha yüksek risk altında mıyım?
Evet, genetik yapınız servikal hastalık geliştirme genel riskinizi etkileyebilir. Araştırmalar, aileler içindeki paylaşılan genetik faktörlerin, HPV gibi çevresel maruziyetlerin ötesinde bile yatkınlığı artırabileceğini göstermektedir. Bu genetik bağlantıları belirlemek, bazı bireylerin neden bu durumlara daha yatkın olduğunu anlamaya yardımcı olur.
2. Bazı insanlar neden HPV enfeksiyonlarını kolayca kaparken, ben kapmıyorum?
Bu, genetik yapınıza bağlıdır. Genleriniz, rahim ağzı bozukluklarının birincil etkeni olan kalıcı HPV enfeksiyonuna ne kadar yatkın olduğunuzda rol oynar. Bazı genetik varyantlar, benzer maruziyetlere rağmen bile virüsün belirli bireylerde yerleşmesini kolaylaştırabilir.
3. Genlerim vücudumun HPV ile daha iyi veya daha kötü savaşmasını sağlayabilir mi?
Evet, genetik yapınız vücudunuzun HPV'ye karşı bağışıklık yanıtını önemli ölçüde etkiler. Farklı genetik varyasyonlar, bağışıklık sisteminizin virüsü ne kadar etkili tanıdığını ve temizlediğini belirleyebilir; bu da bir enfeksiyonun kalıcı hale gelip gelmeyeceğini veya doğal olarak çözülüp çözülmeyeceğini etkiler. Bu genetik farklılık, rahim ağzı sorunları için genel riskinizi etkileyebilir.
4. Anormal hücrelerim varsa, genlerim onların daha hızlı kansere dönüşmesine neden olabilir mi?
Evet, genleriniz prekanseröz lezyonların daha ciddi durumlara ilerleme olasılığını etkileyebilir. Genetik faktörler, anormal hücreleri stabil tutan veya invaziv rahim ağzı kanserine doğru ilerlemelerini sağlayan hücresel değişikliklere ve yollara katkıda bulunur. Bu, bireysel riski anlamak için aktif bir araştırma alanıdır.
5. DNA testi, Pap testlerine daha sık ihtiyacım olup olmadığını bana söyleyebilir mi?
Gelecekte, evet, genetik bilgi sizin için daha kişiselleştirilmiş tarama yönergeleri sağlayabilir. Belirli genetik risk faktörlerinizi anlamak, doktorların bireysel profilinize göre daha sık Pap testleri veya HPV testi, hatta daha az sıklıkta olanları önermesine yardımcı olabilir. Bu tür kişiselleştirilmiş bir yaklaşım, güncel araştırmaların bir hedefidir.
6. Aşılanmış olsam bile, genlerim riskimi hala etkiler mi?
Evet, HPV aşılamasına rağmen genleriniz hala bir rol oynamaya devam eder. Aşılama, çoğu serviks kanserine neden olan yüksek riskli HPV tiplerine karşı oldukça etkili olsa da, genetik yapınız diğer HPV tiplerine karşı yatkınlığınızı veya vücudunuzun herhangi bir enfeksiyonu nasıl yönettiğini hala etkileyebilir. Genetik, sadece HPV'nin ötesinde genel servikal hastalık riskini de etkiler.
7. Aile geçmişim rahim ağzı sorunları yaşama olasılığımı etkiler mi?
Evet, etnik veya soy geçmişiniz olasılıklarınızı etkileyebilir. Genetik araştırmalar bazen belirli soylarda yaygın olan benzersiz genetik varyasyonlar nedeniyle popülasyonlar arasında farklı risk faktörleri veya değişen hastalık oranları bulur. Bu durum, küresel riski anlamak için çeşitli araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
8. Teşhis konulursa, genlerim doktorlara en iyi tedaviyi seçmelerinde yardımcı olabilir mi?
Evet, genetik faktörlerinizi anlamak, sizin için daha hedefe yönelik tedavi stratejilerinin geliştirilmesini kolaylaştırabilir. Gelecekte, özel genetik profilinizi bilmek, doktorların sizin özel servikal bozukluk tipiniz için en etkili tedavileri seçmesine olanak sağlayabilir; bu da daha kişiselleştirilmiş ve potansiyel olarak daha iyi sonuçlar sağlayabilir.
9. Bazı arkadaşlar risk faktörleri olmasına rağmen neden ciddi servikal problemlerden kaçınır?
Bireysel genetik farklılıklar muhtemelen önemli bir rol oynar. HPV gibi risk faktörlerine maruz kalınsa bile, bazı kişilerin genetik yapısı daha fazla direnç sağlar ve bağışıklık tepkilerini, HPV duyarlılıklarını veya herhangi bir hücresel değişikliğin ilerlemesini etkiler. Bu genetik değişkenlik, sonuçların bireyler arasında neden farklılık gösterdiğini açıklamaya yardımcı olur.
10. Gelecekteki genetik testler rahim ağzı bozuklukları için kesin riskimi öngörecek mi?
Araştırmalar devam ederken, kesin bir riski öngörmek karmaşıktır. Mevcut çalışmalar, artmış veya azalmış riskle ilişkili genetik varyantları belirlemektedir, ancak bireysel genetik etkiler genellikle küçüktür. Gelecekteki daha büyük çalışmalar ve gen etkileşimlerinin daha iyi anlaşılması, daha kapsamlı risk tahminleri sağlayabilir, ancak kesin doğruluk zordur.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Wellcome Trust Case Control Consortium. "Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls." Nature, 2007.
[2] Calboli, F. C. et al. "A genome-wide association study of neuroticism in a population-based sample." PLoS One, 2010.
[3] Shi, J. et al. "Genome-wide association study of recurrent early-onset major depressive disorder." Mol Psychiatry, 2010.
[4] Cichon, S. et al. "Genome-wide association study identifies genetic variation in neurocan as a susceptibility factor for bipolar disorder." Am J Hum Genet, 2011.
[5] Jiang, Y. et al. "Propensity score-based nonparametric test revealing genetic variants underlying bipolar disorder." Genet Epidemiol, 2011.
[6] Smith, E. N. et al. "Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals." Mol Psychiatry, 2009.
[7] van den Oord, E. J. et al. "Genomewide association analysis followed by a replication study implicates a novel candidate gene for neuroticism." Arch Gen Psychiatry, 2008.
[8] National Center for Biotechnology Information. "TMCO4 Gene." GeneCards: The Human Gene Database, 2023.
[9] Human Genome Project. "Understanding Genetic Variation." National Human Genome Research Institute, 2003.
[10] Weissman, Allan M. "The Ubiquitin-Proteasome Pathway: A Major Pathway for Protein Degradation." Annual Review of Cell and Developmental Biology, vol. 15, 1999, pp. 167-201.
[11] The 1000 Genomes Project Consortium. "An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes." Nature, vol. 491, no. 7422, 2012, pp. 56-65.
[12] Genome Reference Consortium. "SNPedia." dbSNP, 2023.
[13] Anttila, V. et al. "Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1." Nat Genet, 2010.
[14] Kilpivaara, O. et al. "A germline JAK2 SNP is associated with predisposition to the development of JAK2(V617F)-positive myeloproliferative neoplasms." Nat Genet, 2009.
[15] Ferreira, M.A. et al. "Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder." Nat Genet, 2008.
[16] Scott, L.J. et al. "Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry." Proc Natl Acad Sci U S A, 2009.