Servikal Arter Diseksiyonu
Giriş
Servikal arter diseksiyonu (CeAD), boyundaki bir arterin iç tabakasında yırtılma ile karakterize, arter duvarı içinde kan birikimine yol açan, nispeten nadir görülen, ancak klinik olarak önemli bir durumdur. Bu durum, beyne giden kan akışını bozabilir ve CeAD'yi, özellikle genç ve orta yaşlı yetişkinlerde, iskemik inmenin önde gelen nedenlerinden biri haline getirir. Yaklaşık olarak yılda 100.000 vakanın 2,6'sında meydana geldiği tahmin edilmektedir.[1]
Biyolojik Temel
Aort diseksiyonu gibi diğer vasküler durumlardan farklı olarak, ateroskleroz genellikle CeAD için birincil bir yatkınlık faktörü olarak kabul edilmez.[1] Bunun yerine, arter duvarının bütünlüğü ve bileşiminin kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir. Yaşlanma ve arterioskleroz ile birlikte, ekstraselüler matristeki değişiklikler –bileşenlerin artan sentezi ve azalan yıkımı dahil olmak üzere– ve artmış kollajen ve elastin çapraz bağları, paradoksal olarak arter duvarlarını yırtılmaya karşı daha dirençli hale getirebilir.[1] Benzer şekilde, arter duvarı kalsifikasyonları arteri sertleştirerek, diseksiyona katkıda bulunabilecek lateral rotasyon ve hiperekstansiyon gibi baş hareketleriyle ilişkili kesme kuvvetlerine karşı potansiyel olarak daha dirençli hale getirebilir.[1] Genetik faktörler, CeAD yatkınlığına önemli katkıda bulunanlar olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), artmış risk ile ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin, PHACTR1 genindeki yaygın varyasyon, özellikle rs9349379[G] alleli, CeAD yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bu allel aynı zamanda pleiotropik etkiler göstermekte olup, daha düşük migren riski ve artmış miyokard enfarktüsü riski ile bir ilişki sergilemektedir.[1] LRP1 geni, kısmen migrenle olan ilişkisi nedeniyle başka bir ilgi çekici lokustur; migren, genel popülasyona göre CeAD'li bireylerde belirgin şekilde daha yaygın olan bir durumdur.[1]
Klinik ve Sosyal Önem
CeAD'nin klinik önemi, özellikle de çalışma çağındaki bireyleri etkileyerek önemli nörolojik defisitlere ve uzun süreli sakatlığa yol açabilen iskemik inmeye neden olma potansiyelinden kaynaklanmaktadır. CeAD'nin genetik temellerini anlamak, risk tahminini iyileştirmek, yatkın olabilecek bireyleri belirlemek ve hedefe yönelik önleyici veya tedavi edici stratejiler geliştirmek için çok önemlidir. 2.000'den fazla CeAD vakasını içerenler gibi büyük ölçekli genetik çalışmalar, bu yatkınlık lokuslarını ortaya çıkarmada etkilidir.[1] Bu genetik varyantların, örneğin PHACTR1’deki gibi, etkilerini gösterdiği biyolojik mekanizmalara yönelik daha fazla araştırma, sadece CeAD'nin değil, aynı zamanda migren ve miyokard enfarktüsü gibi ilişkili durumların da patofizyolojisine dair daha derinlemesine bilgiler sağlayabilir. Bu bilgi, inme ve diğer engellilik yaratan vasküler hastalıkların yükünü azaltarak halk sağlığı sonuçlarını iyileştirme potansiyeli taşımaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Servikal arter diseksiyonu (CeAD) için başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) önemli sayıda vaka ve kontrol içeriyordu; ancak, sonraki takip analizleri veya hastalığa özgüllük araştırmaları bazen daha küçük kohortlar kullandı, bu da daha zayıf ilişkilendirmeleri saptama gücünü veya bulguları sağlam bir şekilde tekrarlama gücünü sınırlayabilir.[1] Genetik ilişkilendirmeleri tanımlama yeteneği, doğası gereği örneklem büyüklüğüne, risk alleli sıklığına ve genetik etkinin büyüklüğüne bağlıdır; bu da, küçük etki büyüklüklerine veya düşük frekanslara sahip varyantların görünüşte büyük kohortlarla bile saptanamayabileceği anlamına gelir.[2] Genotipleme dizilerinin seçimi ve referans panelleri kullanılarak yapılan imputasyon süreci sınırlamalar getirebilir. Özellikle, bu dizilerin kapsamı, ilgili tüm genetik varyasyonu yakalamak için yetersiz olabilir, doğrudan genotiplenmemiş veya mevcut belirteçlerle zayıf bir şekilde etiketlenmiş varyantlar için ilişkilendirmeleri potansiyel olarak kaçırabilir.[3] Ayrıca, imputasyon genomik kapsamı genişletirken, doğruluğu referans panelinin kalitesine ve spesifik varyanta bağlıdır, bu da impute edilmiş lokuslar için ilişkilendirmelerin güvenilirliğini etkileyebilir, özellikle orijinal genotipleme panelinde yer almayanlar için.[2] Sıkı genom çapında anlamlılık eşiklerine güvenmek, yanlış pozitifleri en aza indirmek için çok önemlidir, ancak daha mütevazı P-değerlerine sahip gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir, özellikle birçok küçük etkiye sahip karmaşık özellikler için.[3]
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Doğruluğu
Servikal arter diseksiyonu vakalarının ve kontrol gruplarının kesin tanımı ve belirlenmesi kritik öneme sahiptir ve potansiyel yanlış sınıflandırma, gerçek genetik ilişkilendirmeleri zayıflatarak sonuçları sıfıra doğru saptırabilir.[4] Örneğin, kontrol gruplarında subklinik hastalığın tespit edilememesi, onların etkilenmemiş olarak yanlış sınıflandırılmasına yol açabilir ve bu da genetik risk faktörlerini tanımlama gücünü azaltır.[4] Etkilenen popülasyonlarda bile, merkezler arası tanı kriterlerindeki veya görüntüleme çözünürlüğündeki farklılıklar, fenotip tanımında ince farklılıklar yaratabilir ve genetik ilişkilendirmelerin tutarlılığını ve yorumlanabilirliğini etkileyebilir.
Servikal arter diseksiyonu kendisi, farklı klinik prezentasyonlarla ortaya çıkabilir ve farklı arter segmentlerini etkileyebilir; bu durum, diseksiyon bölgesine göre genetik etkilerdeki heterojenite bulgusuyla da desteklenmektedir.[1] Genetik çalışmalarda servikal arter diseksiyonunu tek, homojen bir fenotip olarak ele almak, yalnızca belirli alt tipler veya anatomik lokasyonlar için geçerli olan spesifik genetik risk faktörlerini maskeleyebilir. Gelecekteki araştırmalar, hastalığın belirli yönlerini etkileyen genetik varyantları ortaya çıkarmak için daha ayrıntılı fenotipik karakterizasyondan faydalanabilir ve böylece hastalığın çeşitli etiyolojilerine dair anlayışımızı geliştirebilir.
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Varyasyon
Servikal arter diseksiyonuna yönelik birincil genetik çalışmalar, büyük ölçüde Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.[1] Bu yaklaşım, ilk keşiflerde önemli bir rol oynamış olsa da, bulguların diğer soy gruplarına doğrudan genellenebilirliğini doğası gereği sınırlamaktadır; zira bu gruplarda genetik mimari, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği modelleri önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[5] Çeşitli popülasyonları incelemek, yeni soy grubuna özgü varyantları tanımlamak, mevcut ilişkilendirmeleri doğrulamak ve küresel popülasyonda CeAD'ye genetik yatkınlığın tüm spektrumunu anlamak için çok önemlidir.
Güçlü genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasına rağmen, bu varyantlar tipik olarak servikal arter diseksiyonu gibi karmaşık özellikler için tahmini kalıtılabilirliğin yalnızca bir kısmını açıklar ve bu durum "eksik kalıtılabilirlik" fenomenine işaret etmektedir.[2] Bu boşluk, genetik riskin önemli bir kısmının açıklanamadığını düşündürmektedir; bu durum, mevcut çalışma tasarımlarında yakalanması zor olan nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar, gen-gen etkileşimleri veya karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanabilir.[3] CeAD yatkınlığının kapsamlı bir şekilde anlaşılması, yaşam tarzı, komorbiditeler ve bunların karşılıklı etkileşimleri dahil olmak üzere bu karmaşık genetik ve çevresel faktörlere yönelik daha fazla araştırma gerektirecektir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, vasküler bütünlük, onarım ve genel arter sağlığında rol oynayan genleri etkileyerek, bir bireyin servikal arter diseksiyonuna (CeAD) yatkınlığını etkilemede kritik bir rol oynar. Bunlar arasında, PHACTR1 ve LRP1 gibi genlerdeki varyasyonlar, CeAD riski ve ilişkili vasküler durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir. 6p24.1 kromozomunda yer alan PHACTR1 geni içindeki tek nükleotid polimorfizmi (SNP) rs9349379, CeAD için önemli bir risk lokusudur.[1] PHACTR1 (Fosfataz ve aktin regülatörü 1), hücre yapısı, göçü ve adezyonu için temel bir bileşen olan aktin iskeletini düzenlemede rol oynar; bunlar arter duvarlarının bütünlüğünü korumak için hayati süreçlerdir. Bu varyant, koroner arter stenozunun önemli bir belirleyicisi ve CeAD ile sıklıkla birlikte görülen bir durum olan migren için bir yatkınlık SNP'si olarak da tanımlanır.[6] Benzer şekilde, 12q13.3 kromozomundaki LRP1 geni (Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 1) içindeki rs11172113, bazı analizlerde CeAD ile ilişki için ek destek göstermese de, migren yatkınlığı ile ilişkisi nedeniyle ilgi çekici bir lokus olmaya devam etmektedir.[1] LRP1, lipoprotein metabolizması, hücre sinyalleşmesi ve hücre dışı matris bileşenlerinin işlenmesinde rol oynayan çok yönlü bir reseptördür; bunların hepsi vasküler sağlık ve arter duvarı yeniden şekillenmesi için kritik öneme sahiptir.
Diğer genetik lokuslar da CeAD'nin karmaşık etiyolojisine katkıda bulunur. LNX1 geni (Numb protein X 1'in Ligandı), antisens RNA'sı LNX1-AS1 ile birlikte, CeAD ile ilişkisi açısından daha fazla araştırma gerektiren ve rs6820391 varyantı ile temsil edilen başka bir lokustur (4q12).[1] LNX1, hücre kaderi, adezyonu ve protein yıkım yollarında rol oynayan, vasküler gelişim ve homeostaz için kritik öneme sahip Notch sinyal yolu ile etkileşimler dahil olmak üzere bir E3 ubikuitin ligazını kodlar. Bu süreçlerdeki, rs6820391 gibi varyantlardan potansiyel olarak etkilenen bozukluklar, arter duvarı bütünlüğünü ve onarım mekanizmalarını tehlikeye atabilir. Hücre dışı matrisi ve hücresel adezyonu etkileyen genetik varyasyonlar, subklinik ateroskleroz ve diğer arteriyel hastalıklar dahil olmak üzere vasküler patolojilerde kritik faktörler olarak geniş çapta tanınmaktadır.[3] Vasküler sağlığı etkileyen diğer varyantlar arasında IRAG1 geni içindeki rs7940646 ve FHL5 genindeki rs9486725, rs2971603 yer almaktadır. IRAG1 (IP3 reseptör ilişkili cGMP kinaz substratı 1), vasküler düz kas gevşemesini düzenlemek ve vasküler tonusu ve elastikiyeti sürdürmek için gerekli bir yol olan nitrik oksit (NO) sinyalleşmesinde rol oynar. IRAG1 fonksiyonundaki değişiklikler bu nedenle arter duvarının hemodinamik strese tepkilerini etkileyebilir. FHL5 geni (Dört buçuk LIM alanı 5), hücre adezyonu, göçü ve transkripsiyonel düzenlemede rol oynayan bir adaptör proteini kodlar; bunlar vasküler dokuların yapısal bütünlüğü ve dinamik tepkileri için hayati süreçlerdir. Genetik çalışmalar tutarlı bir şekilde, çok sayıda gendeki varyasyonların kardiyovasküler hastalık riskini etkileyebileceğini göstermiştir; bu da arter sağlığını etkileyen geniş bir genetik manzaraya işaret etmektedir.[4] PLCE1 ve PLCE1-AS1 ile ilişkili rs11187838 ve rs57866767 gibi varyantlar, FALEC - ADAMTSL4-AS2 lokusunu etkileyen rs6693567 ve JUN-DT ve FGGY-DT ile ilişkili rs12402265 gibi varyantlar, vasküler durumların genetik yatkınlığına katkıda bulunur. PLCE1 (Fosfolipaz C epsilon 1), hücre büyümesini, farklılaşmasını ve vasküler geçirgenliği düzenleyen hücre içi sinyal yolları için kritik bir enzimdir; oysa PLCE1-AS1, PLCE1 ekspresyonunu modüle edebilen bir antisens RNA'dır. FALEC ve ADAMTSL4-AS2 lokusları, vaskülatür içinde gen ekspresyonunu, endotel hücre fonksiyonunu ve hücre dışı matris yeniden şekillenmesini düzenlemedeki rolleriyle giderek daha fazla tanınan uzun kodlamayan RNA'ları (lncRNA'lar) içerir. Bu düzenleyici elementleri etkileyen genetik varyasyonlar, vasküler biyolojiyi incelikle değiştirebilir ve potansiyel olarak arteriyel diseksiyonlara yatkınlığı artırabilir. Son olarak, ZNF804A - ELF2P4 lokusundaki rs6741522 gibi varyantlar, vasküler mekaniklerle daha az doğrudan bağlantılı olsa da, arter yapılarının güçlü bir şekilde korunması dahil olmak üzere genel fizyolojik sağlığın temelini oluşturan hücresel süreçler üzerindeki genetik faktörlerin geniş etkisini vurgular.[7]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs11172113 | LRP1 | migraine disorder migraine without aura, susceptibility to, 4 FEV/FVC ratio, pulmonary function measurement, smoking behavior trait FEV/FVC ratio, pulmonary function measurement coronary artery disease |
| rs9349379 | PHACTR1 | coronary artery disease migraine without aura, susceptibility to, 4 migraine disorder myocardial infarction pulse pressure measurement |
| rs9486725 rs2971603 |
FHL5 | migraine disorder cervical artery dissection migraine without aura |
| rs7940646 | IRAG1 | platelet aggregation triglyceride measurement brain volume migraine disorder cervical artery dissection |
| rs11187838 | PLCE1-AS1, PLCE1 | lean body mass brain physiology trait, language measurement brain aneurysm electrocardiography migraine disorder |
| rs57866767 | PLCE1 | systolic blood pressure open-angle glaucoma brain physiology trait migraine disorder, systolic blood pressure migraine disorder, diastolic blood pressure |
| rs6693567 | FALEC - ADAMTSL4-AS2 | migraine disorder cortical thickness migraine disorder, pulse pressure measurement brain attribute cerebral cortex area attribute |
| rs6820391 | LNX1, LNX1-AS1 | cervical artery dissection body height |
| rs12402265 | JUN-DT, FGGY-DT | cervical artery dissection |
| rs6741522 | ZNF804A - ELF2P4 | cervical artery dissection |
Servikal Arter Diseksiyonunun Tanımı
Servikal arter diseksiyonu (CeAD), boyundaki bir arterin iç tabakasında yırtılmayı içeren, kanın arter duvarı katmanları arasına akmasına izin veren ve potansiyel olarak bir hematom oluşturan tıbbi bir durumdur. Bu durum aterosklerozdan farklıdır, zira araştırmalar aterosklerozun, aort diseksiyonu gibi diğer vasküler patolojilerdeki rolünün aksine, CeAD için bir yatkınlık faktörü olmadığını öne sürmektedir. Aort diseksiyonunda görülenler gibi, aterosklerozla tipik olarak ilişkili olan vasküler risk faktörü profili, genellikle CeAD için bir yatkınlık durumu değildir.[1] Bunun yerine, CeAD'li bireyler sıklıkla karotis arterlerinde heterojen bir ekostrüktür sergilerler.[1] Belirgin bir ilişkili semptom migrendir ve bu, genel popülasyona göre CeAD'li bireylerde daha sık görülerek potansiyel bir ortak vasküler mekanizmayı düşündürmektedir.[1] CeAD'nin şiddeti değişebilir, ancak genel insidansı nispeten nadirdir; yıllık yaklaşık 100.000 kişi başına 2,6 vaka olarak tahmin edilmektedir.[1] Bu genç yaşta görülme, önemli bir fenotipik farklılaştırıcı görevi görür.[1] İlginç bir şekilde, yaşlanmayla birlikte gelişen, artan kollajen ve elastin çapraz bağları, gelişmiş hücre dışı matris sentezi, azalmış yıkım ve kalsifikasyonlar gibi arter duvarı özelliklerinin, arterleri diseksiyona yol açabilecek yırtılmalara ve makaslama kuvvetlerine karşı daha dirençli hale getirdiği varsayılmaktadır; bu da yaşlı, arteriosklerotik bireylerde daha düşük insidansı potansiyel olarak açıklamaktadır.[1]
Tanısal Değerlendirme ve Ayırıcı Tanısal Hususlar
CeAD'nin kendisine yönelik spesifik doğrudan ölçüm yaklaşımları detaylandırılmamış olsa da, tanısal değerlendirme genellikle onu diğer vasküler durumlardan ayırt etmeyi içerir. Örneğin, subklinik ateroskleroz ölçümleri, yaygın karotis arter intima-medya kalınlığı (IMT) ve internal karotis arter IMT gibi, karotis ultrasonografisi kullanılarak değerlendirilir.[3] Bu, çeşitli karotis arter segmentlerini ölçmek için yüksek çözünürlüklü transdüserler (örn. yaygın karotis için 7,5 MHz ve internal karotis arter için 5,0 MHz) kullanan standartlaştırılmış protokolleri içerir.[3] Tüm karotis bölgelerindeki ortalama yakın ve uzak duvar İMT'sinin bileşik bir ölçümü olan toplam cIMT, güvenilir bir şekilde hesaplanır.[8] Yaş, cinsiyet, kan basıncı ve hipertansiyon gibi kovaryatlar için sıklıkla ayarlanan bu objektif ölçümler, aterosklerotik değişikliklerin varlığını ve derecesini değerlendirmede kritik öneme sahiptir.[3] Aterosklerozun genellikle CeAD için bir yatkınlık faktörü olmadığı göz önüne alındığında, özellikle semptomlarla başvuran genç hastalarda belirgin aterosklerotik yükün olmaması, tanısal bir ipucu olarak hizmet edebilir veya aterosklerozun birincil rol oynadığı durumlardan CeAD'yi ayırt etmede ayırıcı tanıda yardımcı olabilir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Prognostik Çıkarımlar
Genetik faktörler, servikal arter diseksiyonuna yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır; bazı genetik varyantların riski potansiyel olarak etkilediği belirlenmiştir. Örneğin, PHACTR1 geni içindeki rs9349379 alleli, CeAD'ye yatkınlık ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bu özel allel, rs9349379 [G], aynı zamanda pleiotropik etkiler göstermektedir; migren riskinin azalmasıyla bağlantılıyken, miyokard enfarktüsü riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[1] İlgi çekici bir başka lokus LRP1'dir; rs11172113 varyantı, aynı zamanda bir migren yatkınlık SNP'si olarak tanımlanmış ve CeAD'de daha ileri araştırmalar için güncelliğini korumaktadır.[1] PHACTR1 ve LRP1 gibi bu genetik belirteçlerin tanımlanması, CeAD'ye genetik yatkınlığı artmış olabilecek bireylere işaret ederek tanısal önem taşımaktadır.[1] Mevcut çalışmalar CeAD riski üzerindeki genel etkilere odaklanmış olsa da, karotis ve vertebral arter diseksiyonları için spesifik genetik yatkınlık faktörlerini araştırmak ve 12q13.3 (LRP1), 4q12 (LNX1) ve 18q22.1 (CCDC102B) gibi lokusların ilişkisini doğrulamak üzere daha büyük örneklemler üzerinde gelecekteki araştırmalar gereklidir.[1] Bu genetik temellerin anlaşılması, nihayetinde prognostik göstergelere ve daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerine katkıda bulunabilir.
Servikal Arter Diseksiyonunun Nedenleri
Servikal arter diseksiyonu (CeAD), özellikle genç bireylerde iskemik inmenin önemli bir nedenidir. Gelişimi multifaktöriyeldir ve arter duvarı bütünlüğünü etkileyen genetik yatkınlıkların, çeşitli çevresel tetikleyicilerin ve eşlik eden tıbbi durumların etkisinin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Tipik aterosklerotik hastalıklardan farklı olarak, CeAD sıklıkla esas olarak plak birikiminden etkilenmeyen arterlerde görülür ve bu durum farklı temel mekanizmalara işaret etmektedir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Vasküler Mimari
Genetik faktörler, bir bireyin CeAD'ye yatkınlığını belirlemede kritik bir rol oynar ve sıklıkla arter duvarlarının doğuştan gelen gücünü ve yapısını etkiler. PHACTR1 geni içindeki rs9349379 alleli gibi yaygın genetik varyasyonlar, CeAD için önemli risk lokusları olarak tanımlanmıştır.[1] Bu spesifik allel, pleiotropik etkiler sergilemektedir; migren riskinin azalmasıyla ancak miyokard enfarktüsü riskinin artmasıyla ilişkilidir ve vasküler sağlığı geniş çapta etkileyen karmaşık biyolojik yolları düşündürmektedir.[1] Ek olarak, 12q13.3 (LRP1), 4q12 (LNX1) ve 18q22.1 (CCDC102B) gibi diğer lokuslar da CeAD ile potansiyel ilişkileri açısından ilgi alanlarıdır; bu durum, hastalığın poligenik yapısını ve arter duvarı bütünlüğünü etkileyen genlerin önemini daha da vurgulamaktadır.[1] CeAD'nin genetik yapısı, diğer vasküler durumlarla ilişkili genlere potansiyel bağlantıları da içerir. Örneğin, PHACTR1 koroner arter stenozunun bir belirleyicisi iken, CeAD'deki rolü, farklı arteriyel patolojiler arasında paylaşılan bir genetik yatkınlığı vurgulamaktadır.[6] Spesifik genetik varyantların varlığı, bireyleri zayıflamış arter duvarlarına yatkın hale getirebilir ve onları çeşitli stresler altında yırtıklara ve diseksiyonlara karşı daha duyarlı kılabilir. Bu genetik temelleri anlamak, servikal arterlerin yapısal bozukluğuna yol açan kesin mekanizmaları deşifre etmek için hayati öneme sahiptir.
Mekanik Stres ve Çevresel Düzenleyiciler
Dış kuvvetler ve yaşam tarzı faktörleri, ateroskleroz gibi geleneksel vasküler risk faktörleri yatkınlık yaratan durumlar olarak kabul edilmese de, genetik olarak yatkın bireylerde CeAD için tetikleyici görevi görebilir.[1] Servikal arterlerin arter duvarları, özellikle başın yanal rotasyonu ve hiperekstansiyonu sırasında önemli kesme kuvvetlerine maruz kalabilir.[1] Bu mekanik stresler, altta yatan bir kırılganlık ile birleştiğinde, diseksiyonu başlatabilir. Belirli çevresel maruziyetler veya diyet modelleri doğrudan CeAD ile bağlantılı olarak kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, yaşam tarzı farklılıklarının daha geniş kavramı, ilişkili durumlarda gözlemlendiği gibi, vasküler risklerle genetik ilişkileri modüle edebilir.[6] Dikkat çekicidir ki, arter duvarlarının yaşlanmaya ve arterioskleroza verdiği fizyolojik yanıt, paradoksal bir şekilde yırtılmalara karşı bir miktar direnç sağlayabilir. Artan yaş ve arterioskleroz ile, ekstraselüler matris bileşenlerinin artan sentezi ve azalmış yıkımı, artmış kollajen ve elastin çapraz bağları ve arter duvarı kalsifikasyonları ile birlikte, arterleri sertleştirerek, potansiyel olarak onları diseksiyona katkıda bulunan kesme kuvvetlerine karşı daha dirençli hale getirebilir.[1] Bu, belirli çevresel ve yaşa bağlı değişikliklerin arteriyel kırılganlığı doğrusal olmayan bir şekilde etkileyebileceği karmaşık bir etkileşimi düşündürmektedir.
Genetik Faktörler, Komorbiditeler ve Yaşın Etkileşimi
CeAD gelişimi sıklıkla genetik yatkınlıklar, eşlik eden tıbbi durumlar ve yaşa bağlı vasküler dinamikler arasındaki karmaşık bir etkileşimden etkilenir. Örneğin migren, CeAD'li bireylerde genel popülasyona kıyasla anlamlı ölçüde daha yaygındır; bu da ortak vasküler mekanizmalar veya ortak bir temel yatkınlık düşündürmektedir.[1] PHACTR1'deki rs9349379 ve LRP1'deki rs11172113 gibi genetik varyantlar, hem migren yatkınlığı hem de CeAD ile ilişkilendirilmiş olup, bu durumlar arasında genetik bir köprüye işaret etmektedir.[1] Ayrıca, gen-çevre etkileşimleri bireysel riski değiştirmede kritiktir. Genetik varyantlar, sigara gibi çevresel faktörlerin karotis intima-medya kalınlığı gibi vasküler sağlık ölçütleri üzerindeki etkisini değiştirebilir.[9], [10] Bu spesifik etkileşimler sıklıkla ateroskleroz bağlamında incelenirken, ilke CeAD için de geçerlidir; burada genetik yatkınlık çeşitli yaşam tarzı ve çevresel maruziyetlerle artırılabilir veya azaltılabilir. CeAD'nin nispeten genç yaşta ortaya çıkması, ileri yaş ve arteriosklerozla ilişkili arteriyel sertleşmenin potansiyel koruyucu etkileriyle karşılaştırıldığında, hastalık mekanizmalarının tipik yaşa bağlı vasküler hastalıklarınkinden farklı olduğunu vurgulamaktadır.[1]
Damar Duvarı Yapısı ve Bütünlüğü
Servikal arter diseksiyonu (CeAD), beyni besleyen arterlerin duvarında bir yırtık oluşması durumudur ve aterosklerozdan farklı bir rahatsızlıktır. Arterleri sertleştiren ve plak birikimine yol açan aterosklerozun aksine, CeAD tipik olarak aterosklerotik değişiklikler tarafından yatkınlaştırılmaz.[1] Aslında, araştırmalar, yaşlanma ve arteriyosklerozun gelişimiyle birlikte, servikal arterlerin arter duvarlarının, artmış kolajen ve elastin çapraz bağları gibi ekstraselüler matris bileşenlerindeki değişiklikler nedeniyle yırtıklara karşı daha dirençli hale gelebileceğini düşündürmektedir.[1] Ek olarak, arteriyel sertliğe katkıda bulunan arter duvarı kalsifikasyonları, arteri lateral rotasyon ve hiperekstansiyon gibi hareketlerle ilişkili kesme kuvvetlerine karşı daha dirençli hale getirebilir ve böylece diseksiyon riskini potansiyel olarak azaltabilir.[1] Arter duvarının bütünlüğü, güç ve esneklik sağlayan kolajen ve elastin dahil olmak üzere yapısal bileşenlerin karmaşık etkileşimiyle sağlanır. Bu ekstraselüler matris bileşenlerinin homeostatik dengesindeki, değişmiş sentez veya yıkım gibi bozulmalar, duvarın mekanik streslere dayanma yeteneğini tehlikeye atabilir. Karotis intima-media kalınlığı (cIMT), arter duvarlarının kalınlaşmasını gösteren subklinik aterosklerozun bir ölçütü olsa da, CeAD ile ilişkisi, diğer vasküler hastalıklardaki rolünden önemli ölçüde farklıdır.[3], [8] Bu ayrım, CeAD'nin altında yatan biyolojik mekanizmaların benzersiz olduğunu ve plak birikimi yerine arter duvarının yapısal dayanıklılığına odaklandığını vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Gen Regülasyonu
Genetik faktörler, servikal arter diseksiyonuna yatkınlıkta önemli bir rol oynamaktadır. Önemli bir genetik varyant olan, PHACTR1 geninde yer alan rs9349379, CeAD için genom çapında anlamlı bir risk lokusu olarak tanımlanmıştır.[1] PHACTR1'in bulunduğu 12p23 lokusunun, tüm kan ve beyincik hücreleri dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde PHACTR1 ekspresyonunu etkilediği bilinmektedir.[1] Bu, rs9349379 yakınındaki elementler tarafından potansiyel olarak düzenlenen PHACTR1 ekspresyonundaki varyasyonların, arter duvar bütünlüğünü sürdürmek için kritik olan hücresel fonksiyonları değiştirebileceğini ve böylece CeAD riskini artırabileceğini düşündürmektedir.
İlgi çekici başka bir gen olan, 12q13.3 lokusunda yer alan LRP1 (Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü ile ilişkili protein 1), vasküler durumlarla da ilişkilendirilmiştir. İlk takip analizleri CeAD ile doğrudan ilişkisi için güçlü ek destek sağlamamış olsa da, LRP1 CeAD ile sıklıkla birlikte görülen bir durum olan migren ile kanıtlanmış ilişkisi nedeniyle önemini korumaktadır.[1] Migren riskinin azalmasıyla ancak miyokard enfarktüsü riskinin artmasıyla ilişkili olan rs9349379 [G] alleli gibi bazı genetik varyantların pleyotropik etkileri, bu engelleyici durumların altında yatan karmaşık genetik mimarisinin altını çizmektedir.[1] 4q12 (LNX1) ve 18q22.1 (CCDC102B) gibi diğer lokuslar da CeAD için potansiyel genetik yatkınlık faktörleri olarak kabul edilmekte olup, daha fazla araştırma gerektirmektedir.[1]
Diseksiyonun Patofizyolojik Mekanizmaları
Servikal arter diseksiyonu, arter duvarında kanın tabakalar arasına akmasına izin veren, yanlış lümen veya intramural hematom oluşumuna yol açan bir yırtık ile karakterizedir. Bu süreç, normal kan akışını bozar ve iskemik inmeye neden olabilir. Aterosklerotik plak rüptürünün en yaygın neden olduğu miyokard enfarktüsü gibi durumlardan farklı olarak[4], CeAD öncelikli olarak aterosklerotik plak birikimiyle tetiklenmez.[1] Bunun yerine, CeAD'nin patofizyolojisinin, baş ve boyun hareketlerinin neden olduğu gibi mekanik streslere karşı arter duvarının bir kırılganlığını içerdiği düşünülmektedir.
CeAD'li bireylerde gözlemlenen karotis arterlerinin heterojen ekoyapısı, genç yaşta ortaya çıkışıyla birleştiğinde, onu tipik aterosklerotik hastalıktan daha da ayırır.[1] Servikal arterlerin yanal rotasyon ve hiperekstansiyon gibi hareketler sırasında maruz kaldığı kesme kuvvetlerinin, duyarlı arter duvarlarında yırtıkların başlamasına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.[1] Bu duyarlılık, ekstraselüler matristeki altta yatan yapısal anormalliklerden kaynaklanabilir ve arter duvarını bu mekanik gerilmelere karşı daha az dirençli hale getirebilir. Bu özel mekanizmaları anlamak, CeAD'yi diğer vasküler patolojilerden ayırmak ve hedefe yönelik önleyici veya tedavi edici stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.
İlişkili Durumlarla Etkileşim
Servikal arter diseksiyonu, CeAD yaşayan bireylerde genel popülasyona kıyasla daha yüksek migren prevalansı olmasıyla migren ile dikkat çekici bir ilişki sergilemektedir.[1] Migrenin patofizyolojisinde vasküler mekanizmalar rol oynamaktadır, bu da bu iki durumu birbirine bağlayan ortak bir biyolojik yol veya yatkınlık olduğunu düşündürmektedir.[1] Örneğin, PHACTR1'deki rs9349379 ve LRP1'deki rs11172113 gibi spesifik genetik varyantlar, migren için yatkınlık tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) olarak tanımlanmıştır.[1] Tek bir genetik lokusun birden fazla görünüşte farklı özelliği etkilediği bazı genetik varyantların pleiotropik etkileri, CeAD bağlamında belirgindir. Örneğin, rs9349379 [G] alleli, sadece CeAD yatkınlığı ile değil, aynı zamanda daha düşük migren riski ve artmış miyokard enfarktüsü riski ile de ilişkilidir.[1] Bu karmaşık genetik örtüşme, vasküler hastalıklar ve ilişkili durumlar arasındaki bağlantıyı vurgulamaktadır. Bu pleiotropik etkilerin altında yatan moleküler ve hücresel mekanizmaları çözmek, CeAD, migren ve diğer kardiyovasküler olayların ortak biyolojik temelleri hakkında önemli bilgiler sağlayabilir ve potansiyel olarak daha geniş tedavi yaklaşımlarına yol gösterebilir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Düzenleme
Servikal arter diseksiyonu (CeAD) yatkınlığı, özellikle PHACTR1 ve LRP1 gibi genlerdeki spesifik genetik varyantlardan etkilenir ve bunlar ortak yatkınlık lokusları olarak tanımlanmıştır.[1] Bu genlerdeki genetik varyasyonlar, ekspresyonlarını veya işlevlerini değiştirebilir, böylece arter duvarı bütünlüğünü korumak için gerekli olan kritik hücre içi sinyal şelalelerini ve transkripsiyon faktörü düzenlemesini modüle edebilir. Örneğin, PHACTR1 (fosfataz ve aktin düzenleyici 1), hücre şekli, hareketliliği ve mekanosensörde önemli bir bileşen olan aktin sitoiskeletini düzenlemede rol oynar ve bunun disregülasyonu arteriyel hücrelerin yapısal esnekliğini tehlikeye atabilir.[1] Benzer şekilde, LRP1 (düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein 1), lipoprotein metabolizması, hücre dışı matris yeniden şekillenmesi ve hücresel sinyalizasyonda rol oynayan çok yönlü bir reseptör olarak işlev görür; bu da varyantlarının vasküler sağlık için kritik olan çoklu düzenleyici geri bildirim döngülerini etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] Bu genlerdeki, örneğin PHACTR1 için rs9349379 ve LRP1 için rs11172113 gibi, migren yatkınlığı ile de ilişkili olan spesifik genetik varyantların varlığı, arteriyel kırılganlığa katkıda bulunan düzenleyici mekanizmaların karmaşık bir etkileşimini vurgulamaktadır.[1]
Vasküler Hücre Dışı Matris Homeostazı
Servikal arterlerin bütünlüğü, kollajen ve elastin dahil olmak üzere hücre dışı matris (ECM) bileşenlerinin dinamik dengesine büyük ölçüde bağlıdır. CeAD için yatkınlaştırıcı bir faktör olarak kabul edilmeyen ateroskleroz gibi durumların aksine, CeAD'nin altında yatan mekanizmalar, ECM biyosentezi ve katabolizmasında belirgin düzensizlikleri içerebilir.[1] Sağlıklı yaşlanma ve arteriyosklerozda, ECM'nin artan sentezi ve azalan yıkımı, geliştirilmiş kollajen ve elastin çapraz bağlarıyla birlikte, arter duvarlarını yırtılmaya karşı tipik olarak daha dirençli hale getirerek onları daha sert yapar.[1] Bu nedenle, CeAD'de, bu koruyucu mekanizmalardaki kusurların—belki de ECM öncü madde (prekürsör) bulunabilirliğinin değişmiş metabolik regülasyonu veya çapraz bağlanma gibi bozulmuş post-translasyonel modifikasyonlar aracılığıyla—diseksiyona yatkın, daha zayıf, daha kırılgan bir arter duvarına yol açabileceği hipotezi öne sürülmektedir.[1] ECM akı kontrolündeki bu tür dengesizlikler, arter duvarının mekanik streslere dayanma yeteneğini tehlikeye atarak yapısal yetmezliğe yol açacaktır.
Hücresel Sinyalleşme ve Mekanotransdüksiyon
Servikal arterler, kan akışından kaynaklanan kesme kuvvetleri ve lateral rotasyon ile hiperekstansiyon gibi baş hareketlerinden kaynaklanan dış kuvvetler dahil olmak üzere sürekli olarak önemli mekanik streslere maruz kalır.[1] Arter duvarı hücrelerinin, mekanotransdüksiyon yolları aracılığıyla bu mekanik ipuçlarını algılama ve bunlara yanıt verme yeteneği, vasküler homeostazı sürdürmek için kritiktir. Endotel ve düz kas hücrelerindeki reseptör aktivasyonu, mekanik uyarıları biyokimyasal yanıtlara dönüştüren karmaşık hücre içi sinyal kaskadlarını başlatarak hücre proliferasyonunu, migrasyonunu ve ECM yeniden şekillenmesini etkiler. Aktin dinamiklerini modüle eden PHACTR1 gibi genlerdeki genetik varyantlardan potansiyel olarak etkilenen bu mekanosensitif yollardaki düzensizlik, mekanik gerilime yetersiz veya uyumsuz bir hücresel yanıta yol açarak arter duvarı yırtıklarına karşı duyarlılığı artırabilir.[1] Doğru mekanik algılama ve sinyalleşmedeki bu başarısızlık, normal fizyolojik stres altında arteriyel kırılganlığın ortaya çıkan özelliğine katkıda bulunur.
Ağ Etkileşimleri ve Patolojik Düzensizlik
CeAD'nin patogenezi, genetik yatkınlıkların, ECM dinamiklerinin ve mekanik kuvvetlere karşı hücresel yanıtların sistem düzeyinde bir entegrasyonunu temsil eder. Bu sistemler arasında yol ağları arası çapraz konuşma belirgindir; burada PHACTR1 ve LRP1 genlerindeki genetik varyantlar, yalnızca bireysel moleküler yolakları etkilemekle kalmaz, aynı zamanda arter duvarı dayanıklılığı üzerinde kümülatif bir etki yaratmak için etkileşirler.[1] CeAD'nin migren ile paylaşılan genetik yatkınlığının aynı lokusları içermesi, daha geniş bir vasküler kırılganlığı ve serebral ve servikal vasküler bütünlüğü yöneten yolaklar arasındaki ağ etkileşimlerini düşündürmektedir.[1] CeAD'deki bu belirgin yolak düzensizliği, aterosklerotik mekanizmalarla çelişerek, plak oluşumu veya kalsifikasyon yerine arter duvarı diseksiyonuna yol açan, hastalıkla ilgili benzersiz bir mekanizma setini vurgulamaktadır.[1] Bu entegre ağ etkileşimlerini anlamak, arter duvarını güçlendirmeyi veya mekanik strese karşı yanıtını modüle etmeyi amaçlayan spesifik tedavi hedeflerini belirlemek için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık ve Tanısal İçgörüler
Servikal arter diseksiyonu (CeAD) ile ilişkili yaygın genetik varyantların tanımlanması, risk değerlendirmesi ve ayırıcı tanı için kritik içgörüler sağlamaktadır. CeAD için genom çapında anlamlı bir risk lokusu, PHACTR1 geninde rs9349379'de tanımlanmıştır.[1] Bu bulgu, özellikle durumun yılda 100.000 kişide yaklaşık 2,6 vaka gibi nispeten nadir insidansını göz önünde bulundurarak, CeAD'ye karşı artmış yatkınlığı olan bireyleri belirlemek için genetik tarama potansiyelini sağlamaktadır.[1] Klinik olarak, aterosklerozun, aort diseksiyonu gibi diğer arteriyel diseksiyonların aksine, CeAD için bir yatkınlık durumu olmadığını anlamak, tanı yollarını yönlendirir ve CeAD'yi daha yaygın vasküler patolojilerden ayırmaya yardımcı olur.[1]
Komorbiditeler ve Pleiotropik Vasküler İlişkiler
CeAD, paylaşılan temel biyolojik mekanizmaları vurgulayarak diğer durumlarla önemli klinik ilişkiler sergilemektedir. Migren, genel popülasyona kıyasla CeAD'li bireylerde belirgin şekilde daha yaygındır.[1] Genetik analizler, CeAD riskini artıran rs9349379 allelinin, aynı zamanda daha düşük migren riski ile ilişkili olduğunu ve karmaşık pleiotropik etkiler düşündürdüğünü ortaya koymuştur.[1] Dahası, bu aynı rs9349379[G] alleli, artmış miyokard enfarktüsü riski ile bağlantılıdır[1] ve PHACTR1 lokusunun kendisi koroner arter stenozunun bir belirleyicisi olarak tanınmaktadır.[6] Bu pleiotropik bağlantılar, daha geniş bir vasküler yatkınlığın altını çizmekte olup, CeAD'nin aterosklerotik hastalıktan ayrı patofizyolojik profiline rağmen, CeAD ile başvuran hastaların diğer kardiyovasküler riskler açısından değerlendirilmesini gerektirebileceğini ima etmektedir.[1]
Prognostik Değer ve Kişiselleştirilmiş Risk Tabakalandırması
Genetik keşifler, CeAD hastaları için prognoz anlayışını ve risk tabakalandırmasını geliştirmek adına umut vaat etmektedir. rs9349379 gibi genetik varyantlara dayalı olarak hastalık ilerlemesi veya tedavi yanıtına yönelik doğrudan prognostik çıkarımlar hala aydınlatılmakta olsa da, bunların tanımlanması kişiselleştirilmiş tıptaki gelecekteki araştırmalar için kritik bir temel oluşturmaktadır.[1] PHACTR1 varyantının CeAD, migren ve miyokard enfarktüsü üzerindeki pleiotropik etkileri gibi genetik faktörlerin karmaşık etkileşimi, genetik profillerin vasküler olaylar açısından daha yüksek risk altındaki bireyler için daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine veya izleme protokollerine sonunda yol gösterebileceğini düşündürmektedir.[1] Karotid ve vertebral arter diseksiyonlarını ayırt eden spesifik genetik yatkınlık faktörlerini araştırmak ve LRP1, LNX1 ve CCDC102B gibi diğer aday lokusların rollerini doğrulamak için daha ileri büyük ölçekli çalışmalar gereklidir.[1]
Servikal Arter Diseksiyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak servikal arter diseksiyonunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynimde bu varsa, bu bende de ortaya çıkacağı anlamına mı gelir?
Mutlaka bir garanti değildir, ancak genetik faktörler yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunur. Eğer bir ebeveyninizde varsa, bireysel riskinizi artırabilecek olan PHACTR1 gibi genlerdeki belirli varyasyonlar gibi bazı genetik yatkınlıkları miras almış olabilirsiniz.
2. Sık sık migrenim oluyor; bu, buna daha yatkın olduğum anlamına mı geliyor?
Dikkate değer bir bağlantı bulunmaktadır. Servikal arter diseksiyonu yaşayan bireylerde migren, genel popülasyona kıyasla daha yaygındır. Araştırmalar, LRP1 gibi genlerin hem migren hem de bu durum için artmış risk ile ilişkili olduğunu ve ortak bir genetik bağlantı olduğunu düşündürmektedir.
3. Ailemde kalp sorunları var; bu durum riskimi etkileyebilir mi?
İlginç bir şekilde, bir bağlantı olabilir. PHACTR1 genindeki, servikal arter diseksiyonuna yatkınlığı artıran belirli bir genetik varyant, miyokard enfarktüsü veya kalp krizi riskinin artmasıyla da ilişkilendirilmiştir. Bu durum, bu koşullar için bazı ortak genetik temellere işaret etmektedir.
4. Arterlerim neden diğer insanlarınkinden 'daha zayıf' olabilir?
Konu genel bir zayıflık değil, aksine arter duvarlarınızın özgül bileşimi ve bütünlüğüdür. PHACTR1 gibi genlerdeki varyasyonlar gibi genetik faktörler, arter duvarlarınızın yırtılmalara karşı ne kadar dirençli olduğunu etkileyebilir ve bu da bazı bireyleri doğal olarak daha yatkın hale getirir.
5. Günlük baş hareketleri beni riske atabilir mi?
Ani dönüşler veya hiperekstansiyonlar gibi belirli baş hareketleri katkıda bulunabilse de, genetik yapınız arter duvarlarınızın nasıl tepki verdiğinde rol oynar. Arterlerinizi daha az dayanıklı hale getiren genetik yatkınlıklarınız varsa, bu hareketler potansiyel olarak riskinizi artırabilir.
6. Genetik bir riskim varsa yine de önleyebilir miyim?
Genetik yatkınlığınızı bilmek, yatkın olup olmadığınızı belirlemeye yardımcı olur. Genetik faktörler temel riskinizi etkilese de, devam eden araştırmalar, sonuçları iyileştirmek için hedeflenmiş önleyici veya tedavi edici stratejiler geliştirmek amacıyla bu bilgiyi kullanmaya odaklanmaktadır.
7. Riskimi belirleyebilecek genetik bir test var mı?
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, servikal arter diseksiyonu için artmış bir risk ile ilişkili olan, PHACTR1 genindeki gibi spesifik genetik belirteçler tanımlamıştır. Bu belirteçler bilinmekle birlikte, özellikle CeAD riski için yaygın klinik genetik test uygulaması henüz rutin bir uygulama değildir.
8. Yaşlandıkça bu durum için riskim değişir mi?
Servikal arter diseksiyonu en sık genç ve orta yaşlı yetişkinlerde görülür. İlginç bir şekilde, doğal yaşlanmayla birlikte, arter duvarlarının hücre dışı matrisindeki artmış kollajen ve elastin çapraz bağları gibi değişiklikler, bazen onları paradoksal olarak yırtılmalara karşı daha dirençli hale getirebilir.
9. Kardeşim sağlıklı, ama ben neden daha yüksek risk altında olabilirim?
Genetik kalıtım, kardeşler arasında bile her zaman aynı değildir. PHACTR1 veya LRP1 gibi genlerde bulunanlar da dahil olmak üzere, genetik varyantların farklı kombinasyonlarını miras almış olabilirsiniz; bu da kardeşinize kıyasla duruma karşı bireysel yatkınlığınızı etkileyebilir.
10. Bu durum yüksek kolesterol veya tıkalı atardamarlarla bağlantılı mı?
Hayır, servikal arter diseksiyonu genellikle birincil olarak aterosklerozdan, yani yüksek kolesterolden kaynaklanan ve atardamarların tıkanmasına yol açan plak birikiminden kaynaklandığı düşünülmez. Bunun yerine, bu durum, genetik faktörlerden etkilenen arter duvarının kendi içsel bütünlüğü ve yapısına daha çok odaklanmıştır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Debette S, et al. Common variation in PHACTR1 is associated with susceptibility to cervical artery dissection. Nat Genet. 2014; 46:1274-81.
[2] Nikpay, Majid, et al. "A comprehensive 1,000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease." Nature Genetics, vol. 47, no. 10, 2015, pp. 1121–30.
[3] O'Donnell CJ et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[4] Reilly MP et al. "Identification of ADAMTS7 as a novel locus for coronary atherosclerosis and association of ABO with myocardial infarction in the presence of coronary atherosclerosis: two genome-wide association studies." Lancet, 2011.
[5] Mehta, Nehal N., et al. "A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies 5 new Loci for coronary artery disease." Circulation: Cardiovascular Genetics, vol. 4, no. 5, 2011, pp. 506–14.
[6] Hager J, et al. Genome-wide association study in a Lebanese cohort confirms PHACTR1 as a major determinant of coronary artery stenosis. PLoS One. 2012; 7:e38663.
[7] Erdmann J, et al. New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3. Nat Genet. 2009; 41:280-2.
[8] Dong C et al. "Genetic variants in LEKR1 and GALNT10 modulate sex-difference in carotid intima-media thickness: a genome-wide interaction study." Atherosclerosis, 2015.
[9] Della-Morte, D. et al. "Novel genetic variants modify the effect of smoking on carotid plaque burden in Hispanics." J Neurol Sci, vol. 344, no. 1-2, 2014, pp. 27-31.
[10] Wang, L. et al. "Genome-wide interaction study identifies RCBTB1 as a modifier for smoking effect on carotid intima-media thickness." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 34, no. 1, 2014, pp. 219-225.