Karotis Aterosklerozu
Karotis aterosklerozu, orta ve büyük arterlerin subintimal boşluğunda, özellikle de boyun yoluyla beyne kan taşıyan arterlerde, plak olarak bilinen lipit açısından zengin ve inflamatuvar birikimlerin birikmesiyle karakterize kronik bir hastalıktır.[1] Bu süreç, arter duvarlarının kalınlaşmasına ve arter lümeninin daralmasına yol açarak potansiyel olarak kan akışını engeller.[2] Aterosklerozun genellikle uzun bir preklinik fazı olduğundan, B-mod ultrason gibi non-invaziv yöntemler erken teşhis için hayati öneme sahiptir. Bu yöntemler, common karotis arter intima-media kalınlığını (cIMT) ölçer ve karotis arter duvarının aterosklerotik kalınlaşması veya lümen daralması ile tanımlanan karotis plaklarını tanımlar.[1] cIMT, tipik olarak common karotis arter, karotis bifurkasyonu ve internal karotis arteri içeren segmentlerde değerlendirilen karotis arter duvarının iç iki tabakasının kalınlığının bir ölçüsüdür.[3]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Biyolojik düzeyde, aterosklerotik plakların büyümesi kan akışını kısıtlayarak organ iskemisine ve doku nekrozuna yol açabilir.[1]Kritik bir olay, ani vasküler oklüzyona neden olabilen ve şiddetli kardiyovasküler olayları tetikleyebilen plak rüptürüdür.[1]Genetik yatkınlık, ateroskleroz riskinde önemli bir rol oynar.[1]Aile çalışmalarında karotis plak alanının kalıtılabilirliğinin yaklaşık %69,1 (cinsiyet ve yaşa göre ayarlanmış) ve karotis plak prevalansının %50 (çeşitli kardiyovasküler risk faktörlerine göre ayarlanmış) olduğu tahmin edilmektedir.[2] Benzer kalıtılabilirlik tahminleri, risk faktörlerine göre ayarlamalara bağlı olarak %49,7 ile %70,5 arasında değişen, ilişkisiz örnekler kullanan çalışmalarda da bulunmuştur.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), cIMT ve karotis plağı ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[4] Bu genetik varyantlar genellikle hücresel sinyalizasyon, lipid metabolizması ve kan basıncı düzenlenmesinde rol oynayan genlerde veya yakınında bulunur.[4] Örneğin, karotis plağı ile ilişkili genler, fibroblast aktivitesi ile ilgili terimler açısından zengindir.[1] Spesifik aday genler belirlenmiştir; örneğin erkeklerde karotis plak yükü için IL5 ve kadınlarda ilişkili olan FPR1, ABCC1 ve erkeklerde ilişkili olan PSTPIP2, ateroskleroz patogenezi ve ilerlemesine potansiyel katkıda bulunan genler olarak belirtilmiştir, ancak daha fazla doğrulamaya ihtiyaç vardır.[2] rs10263213 gibi bazı genetik varyasyonlar, karotis bulb duvar kalınlığı dahil olmak üzere subklinik aterosklerozun çoklu ölçümleriyle ilişkiler göstermiştir.[5]Araştırmalar ayrıca cinsiyete özgü genetik etkilerin olduğunu, genetik faktörlerin kadınlarda ateroskleroz üzerinde daha güçlü bir etkiye sahip olabileceğini, BMI gibi genetik olmayan faktörlerin ise erkeklerde daha alakalı olabileceğini öne sürmektedir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Karotis aterosklerozu, kardiyovasküler sonuçlarla güçlü ilişkisi nedeniyle önemli bir klinik sorundur. Plak rüptürü ve sonraki vasküler oklüzyon, miyokard enfarktüsü ve iskemik inme gibi yaşamı tehdit eden olaylara yol açabilir.[1] Subklinik aterosklerozun, cIMT ve karotis plağı varlığı gibi ölçümlerle erken tespiti, gelecekteki klinik olaylar için yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi için çok önemlidir.[1] Çalışmalar, karotis plağı ölçümlerinin, cIMT’ye kıyasla aterosklerotik klinik olayları daha güçlü bir şekilde yansıttığını göstermektedir.[1]Hem cIMT hem de karotis plağı, Koroner Kalp Hastalığı (CHD) ve inme ile önemli pozitif genetik korelasyonlar göstermektedir.[1] KKH ile olan genetik korelasyonun, karotis plağı için (0,52), cIMT’ye (0,20) göre iki kat daha güçlü olduğu gözlemlenmiştir.[1] Ayrıca, cIMT ile iskemik inme dahil olmak üzere çeşitli inme alt tipleri arasında genetik korelasyonlar tespit edilmiştir.[1]cIMT ve karotis plağı ile ilişkili birçok genetik lokus, aynı zamanda Koroner Arter Hastalığı (CAD) ile de bağlantılıdır; 9p21 lokusu gibi ortak genetik risk lokusları, bu durumların birbirleriyle bağlantılı olduğunu vurgulamaktadır.[4]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Karotis aterosklerozunun toplumsal etkisi büyüktür, bunun temel nedeni kardiyovasküler hastalıkların öncüsü olmasıdır. Koroner kalp hastalığı ölümlerin önemli bir bölümünü oluştururken, inme de önde gelen ölüm nedenlerinden biridir.[1] Aterosklerozun uzun preklinik evresi göz önüne alındığında, erken teşhis ve genetik temelinin daha iyi anlaşılması, önleme için kritik fırsatlar sunmaktadır.[1]Subklinik ateroskleroza dahil olan genetik yolakların belirlenmesi, hedefe yönelik önleme stratejileri geliştirmek için yeni bilgiler sağlayabilir ve sonuç olarak kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin halk sağlığı üzerindeki yükünü azaltabilir.[4]
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Zorlukları”Karotis aterosklerozunun değerlendirilmesi genellikle, çalışmalar arasında değişen ultrason protokolleri ve tanımlarla, karotis intima-media kalınlığının (cIMT) ve plak varlığının tek bir kesitsel ölçümünü içerir.[4] Plakı “herhangi bir plak” olarak tanımlamak ile “%25’ten büyük stenoz” olarak tanımlamak gibi ölçüm tekniklerindeki bu heterojenite, küçük genetik ilişkileri tutarlı bir şekilde tespit etme ve farklı araştırma çabaları arasında bulguları entegre etme yeteneğini tehlikeye atabilir.[4] Ayrıca, internal cIMT gibi spesifik karotis ölçümleri, tüm kohortlarda tutarlı bir şekilde mevcut değildir ve maksimum cIMT değerleri örnekleme hatasına daha yatkın olabilir ve sonuçların standardizasyonuna ve yorumlanmasına karmaşıklık katar.[4] Bu varyasyonlar, gerçek genetik sinyalleri gizleyebilecek veya bulguların karşılaştırılabilirliğini sınırlayabilecek olan, özelliği hassas bir şekilde fenotiplemedeki zorluğun altını çizmektedir.
Genellenebilirlik ve İstatistiksel Güç Sınırlamaları
Section titled “Genellenebilirlik ve İstatistiksel Güç Sınırlamaları”Karotis aterosklerozu üzerine yapılan birçok büyük ölçekli genetik çalışma, öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.[4] Bu yaklaşım, bu kohortlar içindeki popülasyon tabakalaşmasını en aza indirmeye yardımcı olurken, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini önemli ölçüde sınırlar ve atalara özgü genetik varyantları veya etki büyüklüklerini gözden kaçırabilir.[6] Afrika kökenli olanlar gibi Avrupa kökenli olmayan popülasyonlardaki çalışmalar genellikle yetersiz güçte olmuştur ve bu gruplarda anlamlı ilişkilerin bulunmamasına yol açmıştır.[7]Dahası, CCTA gibi yüksek çözünürlüklü görüntüleme verilerinin mevcudiyeti azdır ve bu da belirli ateroskleroz değerlendirme türlerinde artan istatistiksel güç için kohortları birleştirme yeteneğini kısıtlar.[8] Bu demografik ve metodolojik dengesizlik, genetik keşiflerin daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak için daha çeşitli ve daha büyük kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Karmaşık Etiyoloji ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Kalan Bilgi Boşlukları”Karotis aterosklerozunun tam genetik yapısını anlamak, bu özelliğin çok yönlü doğası ve çeşitli faktörlerin etkisiyle daha da karmaşık hale gelmektedir. Aterosklerozun başlangıcını yöneten genetik yapının, ilerlemesini veya şiddetini etkileyenlerden farklı olabileceğine dair belirtiler bulunmaktadır; bu da tek bir genetik modelin hastalığın tüm seyrini yakalayamayabileceğini düşündürmektedir.[2] Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarından (GWAS) elde edilen genetik ilişkileri biyolojik anlayışa çevirmek, hastalıktan etkilenen dokulardan elde edilen ilgili RNA ekspresyon verilerine sınırlı erişim nedeniyle zordur ve bu da nedensel genlerin ve mekanizmaların tanımlanmasını engellemektedir.[1] Transkriptom çapında ilişkilendirme çalışmaları (TWAS) gibi gelişmiş analitik yöntemler de, genetik olarak düzenlenmiş bileşenlerin tahminine dayalı olarak doğasında var olan metodolojik sınırlamalara sahiptir ve bu da gen fonksiyonunu çıkarmanın doğruluğunu etkileyebilir.[6]Genetik yatkınlıklar ve yaşam tarzı ve tip 2 diyabet gibi komorbid durumlar dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki etkileşim, “kayıp kalıtılabilirliğe” ve karotis aterosklerozunun karmaşık etiyolojisini tam olarak aydınlatma çabalarına daha da katkıda bulunmaktadır.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Karotis aterosklerozunun genetik yapısı, çok sayıda varyantın ve bunlarla ilişkili genlerin karmaşık bir etkileşimini içerir ve bu varyantlar, plak oluşumuna ve arter duvarı kalınlaşmasına katkıda bulunan çeşitli biyolojik yolları etkiler. Geniş ölçekli genomik çalışmalar aracılığıyla tanımlanan bu varyantlar, kardiyovasküler riskin altında yatan moleküler mekanizmalara dair içgörüler sunar.
Uzun kodlayıcı olmayan RNA CDKN2B-AS1’i içeren 9p21 lokusu, kardiyovasküler hastalıkta güçlü bir şekilde rol oynayan kritik bir bölgedir.CDKN2B-AS1 içinde veya yakınında bulunan rs9632884 varyantının, hücre döngüsü düzenlemesi ve hücresel yaşlanmada yer alan genlerin ekspresyonunu etkilediği düşünülmektedir; bu süreçler, aterosklerotik plakların gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunur. Çalışmalar, 9p21’de CDKN2B-AS1’e yakın varyantlar ile koroner arter kalsifikasyonu (CAC) arasında ilişkiler göstermiştir.[9] Bu bölgede bulunan bir diğer varyant olan CDKN2B’deki rs4977575 de, koroner ateroskleroz yükünün bir göstergesi olan segment katılım skoru ile ilişkilendirilmiştir.[8] Bu bulgular, rs9632884 dahil olmak üzere bu bölgedeki genetik varyasyonların, karotis aterosklerozunun altında yatan hücresel patolojide rol oynadığını göstermektedir. Bir diğer önemli lokus, anahtar ilişkili SNP olan rs11413744 varyantını içeren EDNRA (Endotelin Reseptör Tip A) genini içerir. EDNRA, aterosklerozun gelişiminde çok önemli faktörler olan güçlü bir vazokonstriktörün yanı sıra hücre çoğalmasını ve inflamasyonu destekleyen endotelin-1 için bir reseptörü kodlar. EDNRA lokusu, meta-analizlerde doğrudan karotis plağı ile ilişkilendirilmiştir.[6]Ayrıca, bu lokus koroner arter hastalığı ve üç karotis fenotipi (karotis intima-media kalınlığı ve karotis plağı) ile önemli ilişkiler göstermektedir.[4] EDNRAvaryantlarının hem subklinik karotis hastalığı hem de klinik olarak belirgin koroner kalp hastalığı ile tutarlı ilişkisi, bu durumlar için ortak bir altta yatan biyolojik mekanizma olduğunu düşündürmektedir.[4] rs17477177 gibi CCDC71L’yi (Sarmal Sarmal Alan İçeren 71 Benzeri) etkileyen varyantlar, subklinik ateroskleroz ile ilişkilendirilmiştir.CCDC71L’nin kesin işlevi büyük ölçüde bilinmemektedir.[1] kolokalizasyon analizleri, dokuya özgü ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) aracılığıyla karotis intima-media kalınlığı (cIMT) ve karotis plağı ile ilişkisini tanımlamıştır.[1] CCDC71L’deki varyantların büyük damar hastalığı inmesi ile paylaşıldığına dair düşündürücü kanıtlar vardır ve bu da bunun daha geniş serebrovasküler sağlıkta potansiyel rolünü vurgulamaktadır.[1] CFDP1 (Kraniofasiyal Gelişim Proteini 1) geni ve ilişkili rs113309773 varyantı da karotis aterosklerozunun genetik yapısına katkıda bulunur. CFDP1, daha önce karotis plağı ile ilişkilendirilmiş bilinen bir lokus olan CFDP1-TMEM170A’nın bir parçasıdır.[1] rs113309773 varyantı özellikle CFDP1 ile bir ilişki göstermektedir ve bunun genin aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyebileceğini, dolayısıyla vasküler sağlık ve plak oluşumu ile ilgili yolları etkileyebileceğini düşündürmektedir.[1] CFDP1 genel olarak gelişimde yer alırken, arter duvarı yeniden modellenmesi ve aterosklerozdaki spesifik mekanizmaları devam eden bir araştırma alanıdır.
rs200495339 varyantı, SWI/SNF kromatin yeniden modelleme kompleksinin önemli bir bileşenini kodlayan bir gen olan SMARCA4 (SWI/SNF İlişkili, Matriks İlişkili Aktine Bağımlı Kromatin Düzenleyicisi, Alt A, Üye 4) içinde yer alır. Bu kompleks, kromatin yapısını değiştirerek gen ekspresyonunu düzenlemede temel bir rol oynar ve hücre büyümesi, farklılaşması ve DNA onarımı gibi hücresel süreçleri etkiler.[1]Ateroskleroz bağlamında, kromatin yeniden modellemesinin düzensizliği inflamatuar yanıtı, endotel hücresi fonksiyonunu ve vasküler düz kas hücresi fenotipini etkileyebilir, böylece plak oluşumuna ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu nedenle,rs200495339 , SMARCA4 aktivitesini etkileyebilir ve bu da vasküler disfonksiyonu ve plak gelişimini destekleyen değişmiş gen ekspresyon modellerine yol açabilir.[6] Benzer şekilde, rs9727451 , hücreler içindeki aktin iskeletini düzenlemek için kritik bir gen olan FMN2(Formin 2) ile ilişkilidir. Aktin iskeleti, hücre göçü, yapışması ve hücre şeklini koruması dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlar için gereklidir ve bunların hepsi kan damarlarını kaplayan endotel hücrelerinin bütünlüğü ve fonksiyonu ile vasküler düz kas hücrelerinin davranışı için hayati öneme sahiptir.[5] rs9727451 gibi varyantlardan kaynaklanan bu hücresel süreçlerdeki değişiklikler, vasküler onarım mekanizmalarını bozabilir, inflamatuar hücre infiltrasyonunu teşvik edebilir veya vasküler düz kas hücresi fenotipindeki değişikliklere katkıda bulunabilir, böylece karotis aterosklerozunun gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynayabilir.[9] Karotis aterosklerozuna ilişkin daha fazla genetik içgörü, LINGO2 (Lösinden Zengin Tekrar ve Ig Alanı İçeren 2) ile ilişkili rs12683261 ve TMCO5B - RYR3-DT bölgesiyle bağlantılı rs4779614 gibi varyantlardan gelmektedir. LINGO2 öncelikle nöronal gelişimdeki rolüyle bilinirken, genler farklı dokularda pleiotropik etkiler gösterebilir.[5] TMCO5B’deki veya lncRNA RYR3-DT’deki varyasyonlar, potansiyel olarak hücresel kalsiyum sinyalini veya membran protein fonksiyonunu etkileyebilir; bu süreçler vasküler hücre sağlığı ve ateroskleroza dahil olan sinyal yolları ile ilgilidir.[9] Ek olarak, STEAP2-AS1’deki rs259140 ve NOL8P1 - LINC01179 bölgesindeki rs2611206 , daha az doğrudan veya şu anda karakterize edilmemiş mekanizmalar aracılığıyla karotis aterosklerozunu etkileyebilecek genetik varyasyonları temsil etmektedir. Hem STEAP2-AS1 hem de LINC01179, gen ekspresyonunda önemli düzenleyici roller oynadığı bilinen, hücre çoğalmasını, farklılaşmasını ve inflamatuar yanıtları etkileyen uzun kodlayıcı olmayan RNA’lardır (lncRNA’lar) - bunların hepsi aterosklerotik plakların gelişiminin ayrılmaz süreçleridir.[1] NOL8P1gibi psödogenler ayrıca protein kodlayıcı karşılıklarının ekspresyonunu etkileyen veya RNA süngerleri olarak hareket eden düzenleyici işlevlere de sahip olabilir. Bu nedenle, bu varyantlar lncRNA fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirebilir, arter duvarındaki karmaşık hücresel ortamı ince bir şekilde etkileyebilir ve karotis aterosklerozu riskine katkıda bulunabilir.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9632884 | CDKN2B-AS1 | carotid atherosclerosis |
| rs17477177 | CCDC71L - LINC02577 | pulse pressure measurement systolic blood pressure smoking status measurement, systolic blood pressure carotid atherosclerosis carotid artery thickness |
| rs113309773 | CFDP1 | carotid atherosclerosis |
| rs12683261 | LINGO2 | carotid atherosclerosis |
| rs11413744 | PRMT5P1 - EDNRA | carotid atherosclerosis peripheral arterial disease |
| rs200495339 | SMARCA4 | carotid atherosclerosis Sphingomyelin (d18:1/17:0, d17:1/18:0, d19:1/16:0) measurement level of Sphingomyelin (d34:2) in blood serum |
| rs4779614 | TMCO5B - RYR3-DT | carotid atherosclerosis |
| rs259140 | STEAP2-AS1 | carotid atherosclerosis |
| rs9727451 | FMN2 | carotid atherosclerosis |
| rs2611206 | NOL8P1 - LINC01179 | carotid atherosclerosis cup-to-disc ratio measurement |
Karotis Aterosklerozunun Tanımı ve Patofizyolojisi
Section titled “Karotis Aterosklerozunun Tanımı ve Patofizyolojisi”Karotis aterosklerozu, arter duvarının kalınlaşması ve karotis arterlerinin subintimal boşluğunda plak olarak bilinen lipid açısından zengin, inflamatuar birikintilerin gelişmesi ile karakterize kronik, ilerleyici bir hastalıktır.[2] Bu süreç, arter lümeninde bir azalmaya yol açar ve bu da kan akışını sınırlayabilir ve organ iskemisine veya doku nekrozuna neden olabilir.[1] Altta yatan patofizyolojik mekanizma, klinik semptomların başlamasından önce onlarca yıl sürebilen uzun bir preklinik fazı içerir ve bu da erken teşhisi kritik hale getirir.[2]Karotis aterosklerozunun en şiddetli klinik belirtileri, ani vasküler oklüzyona neden olabilen plak büyümesi veya rüptüründen kaynaklanır ve bu da miyokard enfarktüsü ve iskemik inme gibi majör kardiyovasküler olaylara yol açar.[1]Kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye önemli katkısı göz önüne alındığında, karotis aterosklerozunun erken tespiti, risk sınıflandırması ve bu olumsuz sonuçlar için yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesi açısından çok önemlidir ve zamanında önleyici müdahalelere olanak tanır.[6]Gelişimine katkıda bulunan başlıca risk faktörleri arasında yüksek kolesterol, yaş, cinsiyet, sigara ve obezite yer almaktadır.[2]
Tanısal Belirteçler ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanısal Belirteçler ve Ölçüm Yaklaşımları”Karotis aterosklerozunun değerlendirilmesi, ağırlıklı olarak invaziv olmayan görüntüleme tekniklerine, özellikle karotis intima-media kalınlığı (cIMT) ve karotis plaklarının varlığı veya boyutu gibi temel göstergeleri ölçen B-modu ultrasona dayanır.[2]Karotis IMT, karotis arteri duvarının intima ve media katmanlarının birleşik kalınlığını temsil eder ve artmış cIMT, subklinik ateroskleroz şiddetinin yaygın olarak kabul edilen bir indeksidir ve daha yüksek kardiyovasküler riskin bir göstergesidir.[6] Ölçümler tipik olarak belirgin plakların bulunduğu alanların dışında, ortak karotis arter üzerinde yapılır ve IMTmax (maksimum cIMT değerlerinin ortalaması) ve IMTmean (ortalama cIMT değerlerinin ortalaması) gibi parametreleri içerebilir.[3] Genelleştirilmiş cIMT’den farklı olarak karotis plağı, arter duvarının aterosklerotik kalınlaşması veya lümen daralmasının bir ölçüsü olarak tanımlanır ve özellikle ayrı aterosklerotik lezyonların göstergesidir.[4] Mannheim karotis intima-media kalınlığı konsensüsünün önerdiği gibi standart protokoller, cIMT’yi ölçmede ve plakları karakterize etmede tutarlılık ve hassasiyet sağlamak için hem karotis ultrason görüntülerinin taranması hem de okunması için kullanılır.[3] Otomatik bilgisayarlı kenar izleme yazılımı, hem klinik tanı hem de araştırma uygulamaları için çok önemli olan bu ölçümlerin hassasiyetini daha da artırabilir ve varyansını azaltabilir.[3]
Sınıflandırma ve Klinik Önemi
Section titled “Sınıflandırma ve Klinik Önemi”Karotis aterosklerozu, plak veya lümen daralmasının varlığı, yaygınlığı ve şiddeti dahil olmak üzere çeşitli kriterlere göre sınıflandırılabilir. Örneğin, 1,5 mm veya daha fazla kalınlığa sahip karotis plakları, 2 boyutlu gri tonlamalı ultrason görüntüleri kullanılarak basit bir hastalık yükü derecelendirmesi sağlayarak yok, tek taraflı veya çift taraflı olarak kategorize edilir.[8] Daha ileri bir aşama olan karotis arter stenozu, tipik olarak lümen daralmasının yüzdesi ile tanımlanır ve kontroller genellikle minimal stenoz gösterir (örn. %0–15).[7] Karotis arteri aterosklerotik hastalığı (CAAD) için tanı kriterleri, endarterektomi için CPT 35301 gibi prosedürel kodlar veya ICD-9 433.1 gibi spesifik tıbbi kodları içerebilir ve müdahale gerektiren önemli hastalığı gösterir.[7]Her ikisi de (cIMT ve karotis plağı) subklinik aterosklerozun belirteçleri olmasına rağmen, çalışmalar karotis plağının, tek başına yaygın cIMT’ye kıyasla gelecekteki kardiyovasküler olayların daha güçlü bir öngörücüsü olabileceğini öne sürmektedir, ancak bunlar ilişkilidir.[4]Bu ölçümler, miyokard enfarktüsü, koroner arter hastalığı ve iskemik inme gibi durumlar için yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek için kritik öneme sahiptir ve Amerikan Kalp Derneği ve Amerikan Ekokardiyografi Derneği gibi kuruluşların kılavuzları, bunların kardiyovasküler risk değerlendirmesindeki faydasını kabul etmektedir.[4] Genetik yatkınlık da karotis aterosklerozunun riskine ve tezahürüne katkıda bulunur; örneğin, 9p21gibi spesifik lokuslar hem karotis plakları hem de koroner arter hastalığı için ortak genetik risk faktörleridir,LEKR1 ve GALNT10 gibi genler ise cIMT’deki cinsiyet farklılıklarını düzenler.[3] ZHX2, APOC1 ve PINX1’deki genetik varyantlar dahil olmak üzere diğer genetik varyantlar cIMT ile ilişkilendirilmiştir ve RCBTB1, sigara içmenin cIMT üzerindeki etkisinin bir değiştiricisi olarak tanımlanmıştır.[10]
Subklinik Saptama ve Non-invaziv Değerlendirme
Section titled “Subklinik Saptama ve Non-invaziv Değerlendirme”Karotis aterosklerozu sıklıkla uzun süren bir preklinik fazdan geçer ve belirgin semptomlar göstermeden onlarca yıl boyunca varlığını sürdürür.[1] Bu subklinik evrede, durum orta ve büyük arterlerin subintimal boşluğunda lipid açısından zengin ve inflamatuar plakların kademeli olarak birikmesiyle karakterize edilir ve bu da arter duvarının ölçülebilir kalınlaşmasına yol açar.[1]Non-invaziv görüntüleme teknikleri, özellikle B-modu ultrason, miyokard enfarktüsü ve iskemik inme gibi gelecekteki aterosklerotik kardiyovasküler olaylara yatkın olabilecek bireylerin erken tespiti ve risk sınıflandırması için çok önemlidir.[1]Bu tanısal yaklaşımlar, semptomatik hastalık başlamadan önce risk altındaki bireyleri belirleyerek önleyici müdahaleleri uygulamak için kritik bir pencere sunar.[1] Karotis ultrasonu ile elde edilen objektif ölçümler, karotis intima-media kalınlığı (cIMT) ve karotis plaklarının varlığı veya yaygınlığı dahil olmak üzere subklinik karotis aterosklerozunu değerlendirmek için çok önemlidir.[1] cIMT, tipik olarak uzak veya yakın duvardan alınan maksimum ortak karotis arteri ölçümlerinin ortalaması olarak tanımlanır ve sıklıkla hem sol hem de sağ arter boyunca birden fazla bölgeden ortalama alınır.[1] Bu ölçümler tipik olarak görünür plak içermeyen alanlarda yapılır ve hassasiyeti artırmak ve ölçüm varyansını azaltmak için otomatik bilgisayarlı kenar izleme yazılımından yararlanır.[3] Karotis plağı, çevredeki duvar kalınlığının %50’sini aşan fokal bir duvar kalınlaşması veya karotis arteri duvarının aterosklerotik kalınlaşması olarak tanımlanır.[10] Plak yükünün kantitatif değerlendirilmesi, bir bireydeki tespit edilen tüm plakların alanlarının toplanmasıyla toplam karotis plak alanının (CPB) hesaplanmasını içerebilir.[10]
Klinik Bulgular ve Kardiyovasküler Sonuçlar
Section titled “Klinik Bulgular ve Kardiyovasküler Sonuçlar”Karotis aterosklerozu uzun yıllar boyunca genellikle asemptomatik kalırken, ilerlemesi esas olarak kan akışının kısıtlanmasına, organ iskemisine veya doku nekrozuna neden olan plak büyümesiyle tetiklenen ciddi klinik bulgulara yol açabilir.[1]En kritik semptomatik belirtiler, sıklıkla plak rüptüründen kaynaklanan ani vasküler tıkanıklıklarla ilişkilidir; bu, iskemik inme ve miyokard enfarktüsü gibi majör kardiyovasküler olayların altında yatan temel patofizyolojik mekanizmadır.[1]Bu akut olaylar, dünya çapında mortalite ve sakatlığın önde gelen nedenleridir ve subklinik hastalıktan akut klinik sendromlara geçişi anlamanın önemini vurgulamaktadır.[6] Klinik olarak belirgin karotis arter stenozu (CAAD), arter lümeninin semptomlara neden olacak veya tıbbi müdahale gerektirecek kadar şiddetli daraldığı daha ileri bir aşamayı temsil eder.[7] Bu tür vakalar, endarterektomi gibi prosedürleri gösteren tanı kodları veya zaman içinde tekrarlanan CAAD tanıları yoluyla tespit edilebilir.[7]Hem cIMT hem de karotis plağı, koroner kalp hastalığı (CHD) ve iskemik inme ile pozitif ve anlamlı genetik korelasyonlar göstermiştir; karotis plağı, cIMT’ye (CHD için 0,20) kıyasla özellikle daha güçlü bir genetik korelasyon ( CHD için 0,52) sergilemektedir.[1]Bu, bireyin gelecekteki kardiyovasküler riskinin göstergeleri olarak tanısal ve prognostik önemini vurgulamaktadır.[1]
Sunumdaki Değişkenlik ve Tanısal Önemi
Section titled “Sunumdaki Değişkenlik ve Tanısal Önemi”Karotis aterosklerozunun sunumu ve ilerlemesi, yaş, cinsiyet ve yüksek kolesterol, sigara kullanımı, obezite, hipertansiyon ve tip 2 diyabet gibi yerleşik kardiyovasküler risk faktörleri dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden etkilenen bireyler arasında önemli değişkenlik göstermektedir.[2] Yaş, belirgin bir risk faktörüdür ve çalışmalar, karotis ölçümleri yapılan katılımcılar için geniş bir ortalama yaş aralığına işaret etmektedir.[4] Cinsiyet farklılıkları da belirgindir; LEKR1 ve GALNT10’daki gibi belirli genetik varyantların cIMT’yi modüle ettiği ve IL5 geninin potansiyel olarak sadece erkeklerde karotis plak yükünü etkilediği bilinmektedir.[3]Bu bireyler arası ve demografik farklılıklar, subklinik ateroskleroz ölçülerini değerlendirirken yaşa ve cinsiyete özgü ayarlamaların dikkate alınmasını gerektirmektedir.[5] Tanısal açıdan bakıldığında, cIMT ve karotis plağının değerlendirilmesi yoluyla subklinik aterosklerozun erken tespiti, semptomların gelişmesinden önce bile risk sınıflandırması için değerli bir araçtır.[6]Hem cIMT hem de karotis plağı ateroskleroz şiddetinin kabul görmüş göstergeleri olmakla birlikte, araştırmalar karotis plağının varlığı ve yaygınlığının, yaygın cIMT’ye kıyasla gelecekteki kardiyovasküler hastalık riskinin daha güçlü bir tahminini sunabileceğini göstermektedir.[4]Bu objektif ölçümler, sonraki kardiyovasküler olay riskini azaltmak için yoğun önleyici stratejilerden en çok fayda görebilecek bireyleri belirlemede klinisyenlere yardımcı olan önemli prognostik bilgiler sağlamaktadır.[1]
Nedenler
Section titled “Nedenler”Karotid arter intima-mediasının kalınlaşması ve aterosklerotik plakların oluşumu ile karakterize edilen karotid aterosklerozu, genetik, çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir durumdur. Bu unsurlar, vasküler hasarın başlamasını ve ilerlemesini tetiklemek için etkileşime girer.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Yollar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Moleküler Yollar”Karotis intima-media kalınlığı (cIMT) ve karotis plağı olarak belirginleşen karotis aterosklerozu, önemli bir kalıtsal bileşen göstermektedir. Aile ve ikiz çalışmaları, çeşitli kardiyovasküler risk faktörleri için ayarlama yapıldıktan sonra, cIMT için %30 ila %60 arasında ve karotis plak yükü için %50 ila %70,5 arasında değişen tahminlerle, tutarlı bir şekilde orta ila yüksek kalıtım göstermektedir.[11] Bu önemli genetik etki, bireyin bu duruma yatkınlığında kalıtsal varyasyonların rolünün altını çizmektedir, ancak genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan tek genetik varyantlar genellikle toplam fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır.[12] Çok sayıda genetik lokus, çeşitli biyolojik yolları etkileyerek karotis aterosklerozuna katkıda bulunduğu belirlenmiştir. GWAS, PINX1, ADAMTS9, LOXL4, CCDC71L, PRKAR2B ve KIAA1462 gibi genler de dahil olmak üzere hem cIMT hem de karotis plağı için yeni yatkınlık lokuslarını saptamıştır.[13]Bu genler, hücresel sinyalizasyon, lipid metabolizması ve kan basıncı düzenlemesi gibi kritik süreçlerde rol oynamaktadır. Örneğin, cIMT ile ilişkili genler genellikle lipoprotein metabolizması ve kolesterol çıkışı ile ilgili yollarda zenginleşirken, karotis plağı ile bağlantılı olanlar fibroblast proliferasyonu ile ilişkili terimlerde zenginleşme göstermektedir.[14] FPR1(nötrofil aktivasyonu ve inflamasyonda rol oynayan),ABCC1 (kolesterol homeostazı ve vasküler inflamasyon) ve PSTPIP2 (aterosklerozda farklı şekilde eksprese edilen) gibi spesifik aday genler de vurgulanmıştır.[15] Ayrıca, CDKN2B-AS1, LPA-PLG ve APOEdahil olmak üzere yerleşik kardiyovasküler hastalık risk lokusları, genellikle dolaşımdaki lipitler, diyabet ve obezite gibi risk faktörleri aracılığıyla etkilerini göstererek hem koroner hem de karotis aterosklerozu ile ilişkilidir.[16] Genetik yapı karmaşık olabilir ve karotis arterinin farklı segmentleri potansiyel olarak farklı yatkınlık genleri kümeleri tarafından düzenlenebilir.[17]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Risk Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Risk Faktörleri”Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, karotis aterosklerozunun gelişimi ve ilerlemesine önemli katkıda bulunmaktadır. Başlıca geleneksel risk faktörleri arasında artan yaş, erkek cinsiyet, yüksek vücut kitle indeksi (VKİ), hipertansiyon (yüksek tansiyon veya spesifik tedavi ile teşhis edilir) ve tip 2 diyabet bulunmaktadır.[17] Hem aktif hem de eski sigara içiciliği, bireyin riskini önemli ölçüde artıran özellikle güçlü bir çevresel tetikleyicidir.[12] Bu faktörler toplu olarak, aterosklerotik plakların oluşumu için temel olan kronik inflamasyon, endotel disfonksiyonu ve arter duvarlarında lipit birikimi dahil olmak üzere bir dizi patolojik olayı tetikler.
Beslenme alışkanlıkları ve bunların metabolik profiller üzerindeki etkisi, vasküler sağlıkta çok önemli bir rol oynamaktadır. Genellikle beslenme seçimlerinden etkilenen yüksek total kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDLC) seviyeleri, daha büyük bir karotis plak yükü ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDLC) ise koruyucu bir etki gösterebilir.[16]Spesifik lipid seviyelerinin ötesinde, sıklıkla yaşam tarzıyla bağlantılı olan obezite ve diyabet gibi durumlar, ateroskleroz riskinin önemli aracıları olarak işlev görür.[16] Geleneksel risk faktörleri cIMT’deki varyansın bir kısmını açıklarken, önemli bir kısmı açıklanamamaktadır ve bu da ek çevresel ve genetik etkilerin varlığını düşündürmektedir.[17]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Cinsiyete Özgü Etkiler
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Cinsiyete Özgü Etkiler”Karotis aterosklerozunun etiyolojisi yalnızca genetik yatkınlık veya çevresel maruziyet ile belirlenmez, bunun yerine bu iki alan arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Genetik varyantlar, çevresel risk faktörlerinin etkisini önemli ölçüde değiştirebilir ve bu da sigara içimi gibi maruziyetlerden kaynaklanan vasküler hasarın derecesindeki gözlemlenen bireysel değişkenliği açıklamaya yardımcı olur.[12] Örneğin, RCBTB1 geni, sigara içiminin cIMT üzerindeki etkisini etkileyen bir değiştirici olarak tanımlanmıştır; bu da belirli genetik yapıların bir bireyin tütün maruziyetine karşı vasküler yanıtını artırabileceğini veya azaltabileceğini göstermektedir.[12] Bu tür gen-çevre etkileşimleri, geleneksel genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında gözden kaçabilecek genleri ortaya çıkarmak için kritik öneme sahiptir.
Karotis aterosklerozu ayrıca önemli cinsiyete özgü genetik ve çevresel etkiler sergiler. Çalışmalar, geleneksel risk faktörleri için ayarlama yapıldıktan sonra bile cinsiyetler arasında cIMT’de önemli değişkenlik olduğunu göstermiştir.[17]Bazı araştırmalar ateroskleroz üzerindeki genetik etkilerin kadınlarda daha belirgin olabileceğini, koroner arter hastalığı için poligenik skorların kadınlarda birincil ilişki gösterdiğini belirtirken, BMI gibi genetik olmayan faktörler erkekler için daha büyük önem taşıyor gibi görünmektedir.[15] Ayrıca, LEKR1 ve GALNT10 gibi genlerdeki belirli genetik varyantların cIMT’deki bu cinsiyet farklılıklarını modüle ettiği bulunmuştur ve bu da hastalığın altında yatan nedenleri anlamada cinsiyetin biyolojik bir değişken olarak dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır.[17]
Komorbiditeler ve Sistemik Etkiler
Section titled “Komorbiditeler ve Sistemik Etkiler”Karotis aterosklerozu, sıklıkla diğer sistemik sağlık sorunları ile komorbid seyreder; bu sorunlar hem gelişimine katkıda bulunabilir hem de ortak altta yatan patofizyolojik mekanizmaları paylaşabilir. Hipertansiyon ve tip 2 diyabet, aterosklerotik süreçleri bağımsız olarak ve sinerjik bir şekilde hızlandıran iyi bilinen komorbiditelerdir.[16]Bu durumlar, karotis arterleri içinde plak oluşumu ve ilerlemesinde çok önemli olan kronik inflamasyonu, oksidatif stresi ve endotel disfonksiyonunu teşvik eder. Dahası, karotis aterosklerozu ile koroner kalp hastalığı (CHD) ve iskemik inme gibi majör kardiyovasküler sonuçlar arasında önemli genetik korelasyonlar bulunmaktadır ve bu da karotis aterosklerozunun daha geniş sistemik kardiyovasküler riskin bir göstergesi olarak rolünü vurgulamaktadır.[13]İlerleyen yaş, karotis aterosklerozu için birincil değiştirilemeyen risk faktörüdür. Bir bireyin yaşam süresi boyunca, çeşitli risk faktörlerine kümülatif maruz kalma, vasküler biyolojideki içsel yaşa bağlı değişikliklerle birleştiğinde, intima-media’nın progresif kalınlaşmasına ve sonunda aterosklerotik plakların oluşmasına katkıda bulunur.[15] Statin tedavisi öncelikle bir yönetim stratejisi olarak hizmet etse de, lipid profillerini ve inflamasyonu modüle etmedeki rolü, aterosklerozun ilerlemesini hafifletmede kritiktir.[15] Ayrıca, karotis aterosklerozunun genetik temelleri, BMP1 gibi genlerin ilişkili olduğu vasküler kalsifikasyon gibi diğer vasküler durumların genetik temelleriyle örtüşebilir.[16]Koroner ve karotis aterosklerozu birçok risk faktörünü ve patofizyolojik benzerliği paylaşsa da, genetik altyapılarında da önemli farklılıklar vardır ve bu da farklı ancak örtüşen sistemik etkileri düşündürmektedir.[16]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Karotis aterosklerozu, karotis arterlerinin subintimal boşluğunda plak olarak bilinen lipit açısından zengin ve inflamatuvar birikimlerin birikmesiyle karakterize kronik bir inflamatuvar hastalıktır.[4] Bu süreç, arter duvarının giderek kalınlaşmasına ve arter lümeninin daralmasına yol açar.[2] Subklinik aterosklerozun şiddeti, non-invaziv ultrason teknikleri kullanılarak karotis intima-media kalınlığı (cIMT) ve karotis plaklarının varlığı ölçülerek değerlendirilebilir.[1]Bu erken tespitler, risk sınıflandırması ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesi için çok önemlidir.[6]
Patofizyoloji ve Klinik Bulgular
Section titled “Patofizyoloji ve Klinik Bulgular”Aterosklerozun uzun preklinik evresi, semptomların klinik olarak ortaya çıkmasından önce onlarca yıl sürebilir.[6] Plak büyümesi, kan akışını kısıtlayarak potansiyel olarak organ iskemisine ve doku nekrozuna neden olur.[1]En şiddetli klinik sonuçlar, bir plağın yırtılmasıyla ortaya çıkar ve ani vasküler tıkanıklığa ve miyokard enfarktüsü ve iskemik inme gibi majör kardiyovasküler olaylara yol açar; bu olaylar önde gelen mortalite ve sakatlık nedenleridir.[1] Her ne kadar cIMT ve karotis plağı vasküler patofizyolojik süreçleri yansıtsa da, karotis plak yükü, aterosklerotik klinik olayların riski ile cIMT’den daha güçlü bir şekilde ilişkilidir.[1]Ateroskleroz için başlıca geleneksel risk faktörleri arasında yüksek kolesterol, yaş, cinsiyet, sigara ve obezite bulunur.[2]
Plak Gelişiminin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Plak Gelişiminin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları”Karotis aterosklerozunun başlaması ve ilerlemesi, sinyalizasyon yolları, metabolik süreçler ve hücresel fonksiyonlardaki bozulmalar dahil olmak üzere karmaşık hücresel ve moleküler yolları içerir.[4]Lipidler, enzimler ve reseptörler gibi önemli biyomoleküller kritik roller oynar. Örneğin, cIMT için yapılan gen zenginleştirme analizleri, lipoprotein ile ilgili terimleri ve kolesterol akışını vurgulayarak, lipid metabolizmasının patogenezdeki önemini gösterir.[1] Buna karşılık, karotis plağı ile ilişkili genler, fibroblast aktivitesi ile ilgili terimlerle zenginleştirilmiştir ve bu da plak oluşumuna farklı hücresel katkılar olduğunu düşündürmektedir.[1]İnflamatuar yanıtlar ateroskleroz için merkezi öneme sahiptir ve dolaşımdaki ve plak içi nötrofillerIL-8, VEGF ve Elastaz gibi inflamatuar mediatörler üretir.[18]Kemik morfogenetik protein reseptör tip IB (BMPR1B) içerenler gibi hücresel sinyalizasyon yolları, vasküler kalsifikasyon gibi süreçlerde rol oynar.[19] Ayrıca, cAMP’ye bağımlı protein kinazın bir düzenleyici alt birimini kodlayan PRKAR2Bgeni, arteriyel düz kas hücrelerinin adenosin kaynaklı apoptozuna yol açabilen cAMP’ye bağımlı yollarda yer alır.[1] ABCC1 gibi ABC taşıma proteinleri de kolesterol homeostazı ve vasküler inflamasyonda önemlidir.[2] KIAA1462geni, karotis plağı ve koroner kalp hastalığı ile kolokalizasyonun düşündürücü kanıtlarını göstermektedir ve bu da bu vasküler süreçlerdeki potansiyel rolünü göstermektedir.[1]
Genetik ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Genetik ve Epigenetik Etkiler”Karotis aterosklerozunun önemli bir genetik bileşeni vardır; çalışmalar cIMT için 0,30 ila 0,60 arasında değişen ve risk faktörleri için ayarlama yapıldıktan sonra karotis plak yükü için %70,5’e kadar ulaşan orta düzeyde bir kalıtılabilirliğe sahip olduğunu tahmin etmektedir.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sıklıkla hücresel sinyalizasyon, lipid metabolizması ve kan basıncı homeostazında yer alan genlere haritalanan cIMT ve karotis plağı ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[4] Örnekler arasında cIMT için ZHX2, APOC1 ve PINX1 yakınındaki lokuslar bulunur.[1]Bazı genetik risk lokusları karotis aterosklerozu ve koroner arter hastalığı arasında paylaşılırken (9p21 lokusu gibi), farklı karotis arteri fenotipleri için de farklı genetik etkiler gözlemlenmektedir.[7] Genetik mekanizmalar, düzenleyici elementleri ve gen ekspresyon modellerini içerecek şekilde bireysel gen varyantlarının ötesine geçer. Örneğin, LEKR1 ve GALNT10 gibi genlerin, cIMT’deki cinsiyete özgü farklılıkları modüle ettiği bilinmektedir ve bu da gen-cinsiyet etkileşimlerinin rolünü vurgulamaktadır.[3] Epigenetik modifikasyonlar ve düzenleyici ağlar da katkıda bulunur; çalışmalar kromatin durumlarını, transkripsiyon faktörü bağlanmasını ve genetik varyantların fonksiyonel rollerini belirlemek için arttırıcı aktiviteyi araştırmaktadır.[1] RCBTB1 geni, sigara içmenin cIMT üzerindeki etkisinin bir değiştiricisi olarak tanımlanmıştır ve diğer yeni varyantlar, sigaranın karotis plak yükü üzerindeki etkisini değiştirerek karmaşık gen-çevre etkileşimlerini göstermektedir.[10]Uzun kodlayıcı olmayan RNA’lar da kardiyovasküler bozukluklarda düzenleyici elementler olarak işlev görür.[20]
Hücre Dışı Matriksin Yeniden Şekillenmesi ve Doku Bütünlüğü
Section titled “Hücre Dışı Matriksin Yeniden Şekillenmesi ve Doku Bütünlüğü”Hücre dışı matriksin (ECM) bütünlüğü ve yeniden şekillenmesi, karotis aterosklerozunun patofizyolojisi için temeldir.[6] Kollajen IV (COL4A1/COL4A2) ve peptidil lizin oksidazlar (LOXL1, LOXL4) gibi bileşenleri içeren bağ dokusu yeniden şekillenmesi, arter duvarı içindeki kollajen fibrillerini düzenlemek için çok önemlidir.[6] Diğer önemli ECM bileşenleri arasında, bağ dokusu bozukluklarıyla ilişkili olan fibrilin-1 (FBN1) ve fibronektin-1 (FN1) bulunur.[6] ECM’yi koruyan veya parçalayan enzimler de önemli bir rol oynar. ADAMTS9 ve MMP24 gibi metalloproteinazlar, ECM’nin korunması ve yeniden şekillenmesinde rol oynar.[6] Örneğin, ADAMTS9, ECM’nin temel bir yapısal bileşeni olan versikan (VCAN) gibi proteoglikanları parçalar ve koroner arter kalsifikasyonunda anti-anjiyojenik aktivite ve sigara ile etkileşimlerle ilişkilendirilmiştir.[1] Dorsomorfin homoloğu 1 gibi inhibitörler tarafından baskılanabilen vasküler kalsifikasyon dahil olmak üzere bu homeostatik süreçlerdeki bozulmalar, arter duvarı sertleşmesine ve hastalığın ilerlemesine katkıda bulunur.[21]
Lipid Metabolizması ve Hücresel Homeostaz
Section titled “Lipid Metabolizması ve Hücresel Homeostaz”Karotis aterosklerozu, özellikle lipid işlenmesi ve hücresel enerji dengesi ile ilgili karmaşık metabolik yolları içerir.[22] _LDLR_gibi lipid yollarıyla ilgili genler, karotis plağı ve koroner kalp hastalığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve kolesterol düzenlemesinin hastalık gelişimindeki kritik rolünü vurgulamaktadır.[13]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karotis plak yükünü etkileyen genlerin lipoprotein metabolizması ve kolesterol akışı ile ilgili terimler açısından zenginleştiğini ve plak birikimini önlemede lipid taşıma mekanizmalarının önemini vurgulamaktadır.[13] _ABC_(ATP bağlayıcı kaset) taşıyıcı proteinleri, lipid akışını sağlamak için çok önemlidir ve fonksiyonları, arter duvarı içindeki lipidlerin hücresel dengesini etkileyerek kardiyovasküler hastalıkta önemli bir araştırma alanıdır.[23]
Enflamasyon ve Bağışıklık Hücresi Aktivasyonu
Section titled “Enflamasyon ve Bağışıklık Hücresi Aktivasyonu”Ateroskleroz, temelde bir enflamatuvar hastalıktır ve arter duvarında bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu ve birikimi ile karakterizedir.[24] Dolaşımdaki ve plak içi nötrofiller, _IL-8_, vasküler endotelyal büyüme faktörü (_VEGF_) ve elastaz gibi pro-enflamatuvar sitokinler üreterek bu enflamatuvar ortama katkıda bulunur ve bu da vasküler hasarı ve yeniden şekillenmeyi sürdürür.[18] _IL5_ sitokininin, özellikle erkeklerde karotis plak yükünde rol oynadığı gösterilmiştir ve bu da plak ilerlemesini yönlendiren enflamatuvar yanıtta cinse özgü bir rol olduğunu düşündürmektedir.[15] Ayrıca, hücresel metabolizma ve enflamasyon süreçlerinde yer alan _TBC1D8_ geni, aterosklerotik plaklardan elde edilen makrofajlarda farklı ekspresyon göstermekte olup, düzenlenmesi hastaların enflamatuvar durumuyla bağlantılıdır ve _TNF_ gibi faktörlerden etkilenmektedir.[25]
Vasküler Yeniden Şekillenme ve Hücre Dışı Matriks Dinamikleri
Section titled “Vasküler Yeniden Şekillenme ve Hücre Dışı Matriks Dinamikleri”Arter duvarının yapısal bütünlüğü ve yeniden şekillenmesi, karotis aterosklerozunda kritiktir ve karotis plağı ile ilişkili genler genellikle fibroblast aktivitesi ve bağ dokusu yeniden şekillenmesi ile ilgili terimler açısından zengindir.[13] Kolajen IV (_COL4A1_/_COL4A2_), fibrillin-1 (_FBN1_) ve fibronektin-1 (_FN1_) dahil olmak üzere temel hücre dışı matriks (ECM) bileşenleri, ayrıca peptidil lizin oksidazlar (_LOXL1_ ve _LOXL4_) gibi enzimler, kolajen fibrillerini düzenlemede ve ECM yapısını korumada rol oynar.[6] _ADAMTS9_ ve _MMP24_ gibi metalloproteinazlar da ECM’nin korunmasında ve yeniden şekillenmesinde rol oynar; _ADAMTS9_ proteoglikan versikanı (_VCAN_) parçalaması ve anti-anjiyojenik aktivite göstermesiyle bilinir.[6]
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Kontrol
Section titled “Hücre İçi Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Kontrol”Hücre içi sinyalizasyon kaskadları, karotis aterosklerozunun altında yatan hücresel yanıtlarda merkezi bir rol oynar ve reseptör aktivasyonu ve aşağı akış transkripsiyon faktörü düzenlemesini içerir. _BMP2-Smad1/5/8_ sinyal yolu, mezenkimal kök hücrelerden elde edilen şartlandırılmış ortam gibi dış faktörlerle modüle edilebilen bir süreç olan vasküler kalsifikasyonda rol oynar.[26]Bir kemik morfogenetik protein reseptörü olan_BMPR1B_’deki genetik varyantlar, karotis intima-media kalınlığını öngörmektedir ve bu da arter duvarı sağlığındaki düzenleyici rolünü göstermektedir.[19] _cAMP_-bağımlı protein kinazın düzenleyici bir alt birimi olan _PRKAR2B_’yi içeren _cAMP_-bağımlı bir yol, arteriyel düz kas hücrelerinin adenozin ile indüklenen apoptozunda rol oynar ve damar duvarı içindeki hücre kaderini etkiler.[13] Ayrıca, _c-Myc_ onkoproteini de dahil olmak üzere _Myc/Max/Mad_ transkripsiyon faktörleri ağı, hücre döngüsü olaylarını ve gen ekspresyonunu düzenler; _Mad1_, _telomerase reverse transcriptase_ gibi genlerin transkripsiyonel baskılanması için _RBP2_’yi toplar.[27]
Genetik Yatkınlık ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Çevresel Etkileşimler”Karotis ateroskleroz gelişimi, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki etkileşimden önemli ölçüde etkilenir ve bu da yolak düzensizliğine ve telafi edici mekanizmalara yol açar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, sıklıkla hücresel sinyalizasyon, lipid metabolizması ve kan basıncı homeostazı ile ilgili genleri içeren, karotis intima-media kalınlığı (cIMT) ve karotis plağı ile bağlantılı çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır.[22] _TBC1D8_ ve _RCBTB1_’in sigara ile etkileşimi gibi belirli gen-çevre etkileşimleri, cIMT ve plak yükü riskini değiştirerek, dış stres faktörlerinin gen ekspresyonunu ve hücresel süreçleri nasıl değiştirebileceğini vurgulamaktadır.[25] _LEKR1_ ve _GALNT10_ gibi genlerdeki genetik varyantlar da cIMT’deki cinsiyete özgü farklılıkları düzenler ve hastalığın heterojenliğine katkıda bulunan karmaşık düzenleyici mekanizmalara işaret eder.[17] Endotel hücre-hücre bağlantılarında ve patolojik anjiyogenezde rol oynayan _KIAA1462_geni, karotis ve koroner ateroskleroz ile ortak genetik etkiler göstererek, vasküler yataklar arasında ortak altta yatan mekanizmalar olduğunu düşündürmektedir.[13]
Tanısal ve Prognostik Yararlılık
Section titled “Tanısal ve Prognostik Yararlılık”Karotid ateroskleroz, arter duvarı kalınlaşması ve plak gelişimi ile karakterizedir ve miyokard enfarktüsü ve iskemik inme gibi majör kardiyovasküler olayların semptomatik sunumundan önce onlarca yıl sürebilen uzun bir preklinik faza sahiptir.[6] Aterosklerotik plak oluşumunun erken tespiti, önde gelen ölüm ve sakatlık nedenleri olan bu ciddi sonuçlar açısından yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesi için çok önemlidir.[6]Noninvaziv görüntüleme teknikleri, özellikle karotid arter intima-media kalınlığının (cIMT) ultrason ölçümü ve karotid plak varlığı, subklinik ateroskleroz şiddetinin yaygın olarak kabul gören göstergeleri olarak hizmet etmektedir.[8]Artmış cIMT ve karotid plak varlığı, koroner kalp hastalığı (CHD) ve inme dahil olmak üzere gelecekteki kardiyovasküler olayların daha yüksek riski ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[4]cIMT, hipertansiyon gibi çeşitli etiyolojilerden kaynaklanan genel karotid arter duvarı kalınlaşmasını yansıtırken, karotid plak, ayrı aterosklerozun daha spesifik bir göstergesidir.[4]Birçok çalışma, karotid plağının, özellikle KKH sonuçları için, yaygın cIMT’den daha güçlü bir gelecekteki kardiyovasküler hastalık riski öngörücüsü olduğunu göstermektedir.[4]Bu görüntüleme belirteçleri bu nedenle, hastalık progresyonunu ve uzun vadeli kardiyovasküler etkileri öngörmek için önemli bir prognostik değer sunmaktadır.[4]
Risk Stratifikasyonu ve Tedavi Rehberliği
Section titled “Risk Stratifikasyonu ve Tedavi Rehberliği”B-modu ultrason gibi yöntemlerle subklinik karotis aterosklerozunun belirlenmesi, etkili risk stratifikasyonuna olanak tanır ve önleyici stratejilerden en çok fayda sağlayacak bireyleri tespit eder.[2]Genetik yatkınlık, ateroskleroz riskinde önemli bir rol oynar ve karotis plağı ve cIMT için çok sayıda genetik lokus tanımlanmıştır.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), cIMT ve karotis plağı için yatkınlık lokuslarını ortaya çıkarmış ve bu özelliklerin altında yatan genetik mimariye dair içgörüler sağlamıştır.[4]Yaş, cinsiyet, BMI, sigara içme durumu, hipertansiyon ve tip 2 diyabet gibi geleneksel klinik risk faktörlerinin, karotis aterosklerozunun görüntüleme ile tanımlanmış ölçümleriyle entegre edilmesi, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını mümkün kılar.[9]Bu kapsamlı risk değerlendirmesi, yaşam tarzı değişiklikleri, farmakoterapi (örn., statinler) veya yüksek riskli bireyler için daha yoğun müdahaleler dahil olmak üzere tedavi seçimi ve izleme stratejilerine rehberlik edebilir.[2] Otomatik bilgisayarlı kenar izleme yazılımı dahil olmak üzere standardize edilmiş karotis ultrason protokollerinin kullanılması, klinik karar verme süreçleri için bu ölçümlerin hassasiyetini ve güvenilirliğini artırır.[3]
Komorbiditeler ve Genetik İlişkiler
Section titled “Komorbiditeler ve Genetik İlişkiler”Karotis aterosklerozu sıklıkla diğer önemli kardiyovasküler durumlarla birlikte bulunur ve genetik olarak ilişkilidir. Karotis plağı ve cIMT ile koroner kalp hastalığı (CHD) ve iskemik inme arasında güçlü bir genetik korelasyon vardır.[1]Örneğin, hem koroner arter hastalığı (CAD) hem de karotis plakları, 9p21 lokusu gibi genetik risk lokuslarını paylaşır.[2]Yolak analizleri, cIMT lokuslarının lipoprotein ile ilişkili terimlerde ve kolesterol akışında zenginleştiğini, karotis plağı genlerinin ise fibroblast terimleriyle ilişkili olduğunu göstermektedir; bu da farklı ancak örtüşen patofizyolojik mekanizmalara işaret etmektedir.[1]Karotis ultrasonu ile tespit edilen subklinik ateroskleroz, tip 2 diyabet ve romatoid artrit gibi spesifik komorbiditeler bağlamında da önemlidir; burada koroner arter kalsifikasyon skorları gibi diğer ölçütlere kıyasla kardiyovasküler riskin daha hassas bir göstergesi olabilir.[28] Genetik çalışmalar ayrıca, cIMT veya karotis plağı ile KAH/inme sonuçları arasında ortak genetik etkiler gösteren ADAMTS9, LOXL4, CCDC71L, PRKAR2B ve KIAA1462gibi aday genleri tanımlamıştır; bu da örtüşen fenotipleri vurgulamakta ve hastalık mekanizmalarına etiyolojik içgörüler sağlamaktadır.[1]
Karotis Aterosklerozu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Karotis Aterosklerozu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak karotis aterosklerozunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babam felç geçirdi; bende de karotis plağı olacak mı?
Section titled “1. Babam felç geçirdi; bende de karotis plağı olacak mı?”Evet, aile öykünüz riskinizi önemli ölçüde artırır. Genetik yatkınlık, karotis aterosklerozunda güçlü bir rol oynar; çalışmalar karotis plağı prevalansının yaklaşık %50 oranında kalıtsal olduğunu tahmin etmektedir. Bu, babanız gibi yakın akrabalarınız plak nedeniyle felç gibi ciddi sonuçlar yaşadıysa, sizin de kendinizde bu durumu geliştirme olasılığınızın daha yüksek olduğu anlamına gelir.
2. Sağlıklı yaşam tarzım, atardamar plağı için “kötü genlerin” üstesinden gelebilir mi?
Section titled “2. Sağlıklı yaşam tarzım, atardamar plağı için “kötü genlerin” üstesinden gelebilir mi?”Sağlıklı bir yaşam tarzı kesinlikle yardımcı olabilir, ancak genetik önemli bir faktördür. Genetik yatkınlık güçlü olsa da, karotis plağı alanının kalıtılabilirliğinin yaklaşık %69 olduğu tahmin edilmektedir, yaşam tarzı faktörleri de önemlidir. Sağlıklı alışkanlıklara odaklanarak, genetik riskinizin bir kısmını azaltabilirsiniz, ancak bu, riski tamamen ortadan kaldırmayabilir.
3. Bazı arkadaşların neden damarları tıkanırken diğerleri bundan kaçınıyor?
Section titled “3. Bazı arkadaşların neden damarları tıkanırken diğerleri bundan kaçınıyor?”Bu farklılığın büyük bir kısmı genetikle açıklanabilir. Ateroskleroz için güçlü bir genetik yatkınlık vardır ve birçok genetik varyant, plağın nasıl oluştuğu ve ilerlediği ile bağlantılıdır. Bu varyasyonlar, lipid metabolizması ve kan basıncı düzenlemesi gibi şeyleri etkileyerek, bazı bireyleri benzer yaşam tarzlarına sahip olsalar bile, doğal olarak plak birikimine karşı daha duyarlı hale getirir.
4. Bu plak sorununu uzun süre bilmeden yaşayabilir miyim?
Section titled “4. Bu plak sorununu uzun süre bilmeden yaşayabilir miyim?”Evet, kesinlikle yaşayabilirsiniz. Karotis aterosklerozu genellikle uzun bir preklinik faza sahiptir, yani plak birikebilir ve arter duvarlarını fark edilebilir herhangi bir belirtiye neden olmadan uzun yıllar boyunca kalınlaştırabilir. Bu nedenle, ultrason gibi non-invaziv yöntemler, kendinizi iyi hissetmeden önce bile erken teşhis için hayati öneme sahiptir.
5. Kadınların arter sorunları erkeklerinkinden daha mı çok genlerine bağlı?
Section titled “5. Kadınların arter sorunları erkeklerinkinden daha mı çok genlerine bağlı?”Evet, araştırmalar ateroskleroz üzerinde cinsiyete özgü genetik etkilerin olduğunu göstermektedir. Genetik faktörler kadınlarda plak gelişiminde daha güçlü bir etkiye sahip olabilirken, BMI gibi genetik olmayan faktörler erkeklerde daha alakalı olabilir.ABCC1 ve FPR1 gibi belirli genler, kadınlarda karotis plağı ile bile ilişkilendirilmiştir.
6. Fazla kilolu değilim; yine de gizli karotis plağım olabilir mi?
Section titled “6. Fazla kilolu değilim; yine de gizli karotis plağım olabilir mi?”Evet, kesinlikle. Fazla kilolu olmak, özellikle erkekler için bir risk faktörü olabilse de, karotis aterosklerozu kilonuzdan bağımsız olarak gelişebilir. Genetik yatkınlık, lipid metabolizması ve hücresel sinyalizasyon gibi faktörleri etkileyerek plak oluşumunda önemli bir rol oynar, bu nedenle sağlıklı bir kiloyu korusanız bile risk altında olabilirsiniz.
7. Kişisel arter riskimi öğrenmek için genetik test faydalı mı?
Section titled “7. Kişisel arter riskimi öğrenmek için genetik test faydalı mı?”Evet, genetik test, kişisel riskinizi anlamanıza yardımcı olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, hem karotis arteri duvar kalınlığı hem de plak ile ilişkili birçok genetik lokasyon tanımlamıştır. Spesifik genetik varyantlarınızı bilmek, karotis aterosklerozu ve ilgili kardiyovasküler olaylar geliştirme riskinizi değerlendirmenize yardımcı olabilir ve daha erken önleyici stratejilere olanak tanır.
8. Kardeşimin yüksek tansiyonu var, bende yok. Yine de risk altında mıyım?
Section titled “8. Kardeşimin yüksek tansiyonu var, bende yok. Yine de risk altında mıyım?”Evet, hala karotis plağı riski altında olabilirsiniz. Yüksek tansiyon önemli bir faktör olsa da, ateroskleroza genetik yatkınlık güçlüdür ve kardeşler arasında bile farklı şekillerde ortaya çıkabilir. Yüksek tansiyon ve plak gibi durumlar için ortak genetik risk faktörleri yaygındır, yani kardeşinizin durumu, sizi başka şekillerde etkileyebilecek bir aile genetik yatkınlığının sinyalini veriyor olabilir.
9. Ailemin etnik kökeni, atardamar plağı oluşma olasılığımı değiştirir mi?
Section titled “9. Ailemin etnik kökeni, atardamar plağı oluşma olasılığımı değiştirir mi?”Evet, değiştirebilir. Karotis aterosklerozu üzerine yapılan birçok büyük ölçekli genetik çalışma, öncelikle Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu, bulguların diğer etnik gruplara tam olarak uygulanamayabileceği ve ailenizin geçmişine bağlı olarak riskinizi etkileyen kökene özgü genetik varyantlar veya farklı etki büyüklükleri olabileceği anlamına gelir.
10. Boyun arterlerimde plak bulunması sadece kalın duvarlardan daha mı kötü?
Section titled “10. Boyun arterlerimde plak bulunması sadece kalın duvarlardan daha mı kötü?”Evet, gelecekteki sağlık sorunlarını öngörmek açısından, gerçek plak bulunması genellikle daha ciddi kabul edilir. Hem kalın arter duvarları (cIMT) hem de plak aterosklerozu gösterse de, çalışmalar karotis plak ölçümlerinin, tek başına cIMT’ye kıyasla kalp krizi ve inme gibi gelecekteki klinik olayları daha güçlü bir şekilde yansıttığını göstermektedir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyelerin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Franceschini N et al. “GWAS and colocalization analyses implicate carotid intima-media thickness and carotid plaque loci in cardiovascular outcomes.”Nat Commun.
[2] Pott J et al. “Genome-wide analysis of carotid plaque burden suggests a role of IL5 in men.” PLoS One.
[3] Dong C et al. “Genetic variants in LEKR1 and GALNT10 modulate sex-difference in carotid intima-media thickness: a genome-wide interaction study.” Atherosclerosis.
[4] Bis JC et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies from the CHARGE consortium identifies common variants associated with carotid intima media thickness and plaque.” Nat Genet.
[5] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S4.
[6] Wai Yeung, M et al. “Twenty-Five Novel Loci for Carotid Intima-Media Thickness: A Genome-Wide Association Study in >45 000 Individuals and Meta-Analysis of >100 000 Individuals.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 42, no. 4, 2022, pp. 484-97. PMID: 34852643.
[7] Palmer MR et al. “Loci identified by a genome-wide association study of carotid artery stenosis in the eMERGE network.” Genet Epidemiol.
[8] Gummesson, A et al. “A genome-wide association study of imaging-defined atherosclerosis.”Nat Commun, vol. 15, no. 1, 2024, p. 2489. PMID: 40164586.
[9] Lu, Y et al. “Multiethnic Genome-wide Association Study of Subclinical Atherosclerosis in Individuals with Type 2 Diabetes.”Circ Genom Precis Med, vol. 14, no. 4, 2021, p. e003260. PMID: 34241534.
[10] Della-Morte D et al. “Novel genetic variants modify the effect of smoking on carotid plaque burden in Hispanics.” J Neurol Sci.
[11] Boua, P. R., et al. “Genetic associations with carotid intima-media thickness link to atherosclerosis with sex-specific effects in sub-Saharan Africans.”Nat Commun, vol. 13, 2022, p. 949.
[12] Della-Morte, D et al. “Novel genetic variants modify the effect of smoking on carotid plaque burden in Hispanics.” J Neurol Sci, vol. 344, no. 1-2, 2014, pp. 27–31. PMID: 24954085.
[13] Franceschini, N et al. “GWAS and colocalization analyses implicate carotid intima-media thickness and carotid plaque loci in cardiovascular outcomes.”Nat Commun, vol. 9, no. 1, 2018, p. 5013. PMID: 30510157.
[14] Bis, J. C., et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies from the CHARGE consortium identifies common variants associated with carotid intima media thickness and plaque.” Nat Genet, vol. 43, no. 10, 2012, pp. 940–947.
[15] Pott, J et al. “Genome-wide analysis of carotid plaque burden suggests a role of IL5 in men.” PLoS One, vol. 15, no. 5, 2020, p. e0233061. PMID: 32469969.
[16] Gummesson, A., et al. “A genome-wide association study of imaging-defined atherosclerosis.”Nat Commun, vol. 14, 2023, p. 40164586.
[17] Dong, C et al. “Genetic variants in LEKR1 and GALNT10 modulate sex-difference in carotid intima-media thickness: a genome-wide interaction study.” Atherosclerosis, vol. 240, no. 1, 2015, pp. 110-18. PMID: 25898001.
[18] Marino F et al. “Production of IL-8, VEGF and Elastase by Circulating and Intraplaque Neutrophils in Patients with Carotid Atherosclerosis.”PLoS.
[19] Wu Y-J et al. “Common Genetic Variants on Bone Morphogenetic Protein Receptor Type IB (BMPR1B) Gene Are Predictive for Carotid Intima-Media Thickness.”Circ J.
[20] Xiong Y et al. “Beyond the silence: a comprehensive exploration of long non-coding RNAs as genetic whispers and their essential regulatory functions in cardiovascular disorders.”Curr. Probl. Car-diol.
[21] Lin T et al. “Dorsomorphin homologue 1, a highly selective small-molecule bone morphogenetic protein inhibitor, suppresses medial artery calcifi-cation.”J. Vasc. Surg.
[22] Bis, J. C. et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies from the CHARGE consortium identifies common variants associated with carotid intima media thickness and plaque.” Nat Genet, vol. 43, no. 10, 2011, pp. 940–947.
[23] Schumacher T, Benndorf RA. “ABC Transport Proteins in Cardiovascular Disease-A Brief Summary.”
[24] Ross, R. “Atherosclerosis—an inflammatory disease.”N Engl J Med, vol. 340, 1999, pp. 115–126.
[25] Boua, P. R. et al. “Novel and Known Gene-Smoking Interactions With cIMT Identified as Potential Drivers for Atherosclerosis Risk in West-African Populations of the AWI-Gen Study.”Front Genet, vol. 11, 2020, p. 117412.
[26] Wang, S. et al. “Conditioned medium from bone marrow-derived mesenchymal stem cells inhibits vascular calcification through blockade of the BMP2-Smad1/5/8 sig-.”Lipids, vol. 44, 2009, pp. 397–403.
[27] de Nigris, F. et al. “c-Myc oncoprotein: cell cycle-related events and new therapeutic challenges in cancer and cardiovascular diseases.”Cell Cycle, vol. 2, no. 4, 2003, pp. 325–328.
[28] Lopez-Mejias, R et al. “A genome-wide association study identifies a 3’UTR genetic variant of RARB associated with carotid intima-media thickness in rheumatoid arthritis.”Arthritis Rheumatol, vol. 70, no. 1, 2018, pp. 58-66. PMID: 30251476.