Karboksipeptidaz E
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Enkephalin konvertaz olarak da bilinen Karboksipeptidaz E (CPE), çeşitli prohormonların ve proneuropeptidlerin translasyon sonrası işlenmesi için hayati öneme sahip bir metalloproteaz enzimdir. Bu öncü moleküllerin biyolojik olarak aktif formlarına olgunlaşmasında önemli bir rol oynar.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”CPE, peptit ara ürünlerinin C-ucundan bazik amino asit kalıntılarını (tipik olarak lizin veya arjinin) uzaklaştırmaktan sorumlu bir “kırpma” enzimi olarak işlev görür. Bu eylem, prohormon konvertazları gibi endoproteazlar tarafından yapılan ilk kesimden sonra gerçekleşir. Bu hassas enzimatik aktivite, birçok hormon, nöropeptit ve büyüme faktörü dahil olmak üzere çok çeşitli peptitlerin nihai olgunlaşması için elzemdir. Esas olarak nöroendokrin hücrelerin salgı granüllerinde bulunur ve burada peptit biyosentezinin son adımlarını tamamlar.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”CPE aktivitesindeki varyasyonlar veya düzensizlik, önemli klinik sonuçlara sahip olabilir. Örneğin, CPEgenindeki mutasyonlar, obezitenin bazı formları, bozulmuş glukoz homeostazı ve bazı nörogelişimsel bozukluklar dahil olmak üzere çeşitli durumlarla ilişkilendirilmiştir. Bu durum, insülin, glukagon ve iştah düzenlemesi ile nörolojik işlevlerde yer alan nöropeptitler gibi anahtar peptitleri işleme sürecindeki kritik rolünden kaynaklanmaktadır.CPE’yi anlamak, bu nedenle metabolik ve nörolojik hastalıklar üzerine yapılan araştırmalar için önemlidir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”CPEçalışması, insan endokrinolojisi ve nörobilim anlayışımıza geniş çapta katkıda bulunur. Hormon ve nöropeptit üretimindeki işlevine dair edinilen bilgiler, tip 2 diyabet, obezite ve belirli nörolojik bozukluklar gibi yaygın durumlar için yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesine yol gösterebilir, böylece halk sağlığı sonuçlarını ve yaşam kalitesini potansiyel olarak iyileştirebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Bireysel kohortlar içerisindeki orta düzeydeki örneklem büyüklükleri, mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik ilişkileri tespit etme istatistiksel gücünü sınırlayarak, potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara ve bir özelliğe yönelik tam genetik katkının hafife alınmasına yol açmaktadır.[1] Öte yandan, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının doğasında bulunan kapsamlı çoklu istatistiksel test, özellikle bağımsız replikasyondan yoksun olanlar olmak üzere, bildirilen bazı ilişkilerin yanlış pozitif bulguları temsil etme olasılığını artırmaktadır.[1] Ayrıca, mevcut SNP’lerin bir alt kümesine bağımlılık, belirli HapMap yapılarına dayalı imputasyon kalitesindeki sınırlamalarla birleştiğinde, eksik genomik kapsama yol açabilir; bu da bazı nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçırılabileceği ve kapsamlı aday gen analizinin engellendiği anlamına gelir.[2] Bu kısmi kapsama, farklı çalışmaların aynı spesifik SNP yerine, bilinmeyen bir nedensel varyantla bağlantı dengesizliği içindeki farklı SNP’leri tanımlayabilmesi nedeniyle, daha önce bildirilen bulguların replikasyon yeteneğini de etkilemektedir.[3]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon”Bulguların genellenebilirliği, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli olan çalışma kohortlarının demografik özellikleri tarafından başlıca sınırlanmaktadır; bu durum, bu genetik ilişkilerin diğer etnik gruplarda nasıl uygulanacağı veya kendini göstereceği konusunda belirsizlik yaratmaktadır.[4]Fenotipik karakterizasyon da zorluklar taşımaktadır; örneğin, sistatin C’nin böbrek fonksiyonu belirteci olarak kullanılması, böbrek fonksiyonunu kardiyovasküler hastalık riskinden tam olarak ayıramayabilir ve tek başına TSH, serbest tiroksin ölçümleri olmadan genel tiroid fonksiyonunu doğru bir şekilde yansıtmayabilir.[4] Tekrarlanan gözlemleri ortalamak veya doğal logaritma ya da Winsorize edilmiş rezidüeller gibi dönüşümler uygulamak gibi tekniklerle ölçümleri standardize etmek için çabalar sarf edilmiş olsa da, bu yöntemler gözlemlenen genetik etkileri ve farklı çalışma tasarımları arasındaki karşılaştırılabilirliğini etkileyebilir.[1]
Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Faktörler
Section titled “Keşfedilmemiş Genetik ve Çevresel Faktörler”Mevcut araştırmalar, ACE ve AGTR2 genlerindekiler gibi genetik varyantların, diyetle alınan tuz gibi çevresel faktörler tarafından modüle edilen bağlama özgü bir şekilde fenotipleri etkileyebileceğine dair kanıtlara rağmen, gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı analizlerini sıklıkla yürütmedi.[5] Ayrıca, cinsiyete özgü değerlendirmeler yerine sadece cinsiyet havuzlu analizler yapma uygulaması, erkeklere veya kadınlara özgü olabilecek genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırma riski taşır ve bu da henüz tespit edilmemiş ancak potansiyel olarak önemli bulgulara yol açar.[2] Genom çapında çoklu fenotipler için gerekli olan katı istatistiksel düzeltmeler, FGB (rs6056 ) veya CCL2 (rs1024611 ) ile nominal olarak ilişkili olanlar gibi ek trans etkilerin tespitini de sınırlayabilir ve böylece karmaşık özelliklerin altında yatan tam genetik mimari hakkında daha fazla bilgi boşluğu bırakır.[6]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birçok gendeki genetik varyasyonlar; enflamasyon, lipid metabolizması ve bağışıklık tepkileri dahil olmak üzere bir dizi fizyolojik sürece katkıda bulunur ve bu da karboksipeptidaz E’nin (CPE) aktivitesini ve etkilerini dolaylı veya doğrudan etkileyebilir. Karboksipeptidaz E, peptit hormonları ve nöropeptitlerin işlenmesi için kritik öneme sahip bir enzimdir; nöroendokrin fonksiyon, glukoz homeostazı ve iştah düzenlemesinde hayati bir rol oynar.HNF1A ve APOE gibi genlerdeki varyasyonlar, sırasıyla C-reaktif protein seviyeleri ve lipid profilleri ile ilişkilendirilmiş olup, geniş metabolik etkilerini vurgulamaktadır.
Önemli bir varyant olan, HNF1A genindeki rs2393775 , enflamasyonun anahtar bir belirteci olan C-reaktif protein (CRP) seviyeleri ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[7] HNF1A geni, karaciğerin, pankreasın ve diğer dokuların gelişimi ve fonksiyonu için gerekli bir transkripsiyon faktörü olan Hepatocyte Nuclear Factor 1 Alpha’yı kodlar ve glukoz ve lipid metabolizması ile ilgili gen ekspresyonunu etkiler. rs2393775 , HNF1A’in ilk intronunda bulunur ve CRP ile ilişkisi, karboksipeptidaz ailesindekiler de dahil olmak üzere çeşitli enzimlerin ekspresyonunu veya aktivitesini modüle edebilen bir faktör olan sistemik enflamasyonda bir rol oynadığını düşündürmektedir.[7] Benzer şekilde, APOE geni, özellikle rs429358 varyantı (epsilon 4 allelinin bir parçası), lipid metabolizması ve kardiyovasküler hastalık riski üzerindeki güçlü etkisiyle iyi bilinmektedir.APOE, lipoprotein partiküllerinin bir bileşenidir, hücreler tarafından alımlarını kolaylaştırır vers429358 bu fonksiyonu değiştirebilir, bu da yüksek kolesterol seviyelerine yol açar.[8] APOE gen bölgesi de C-reaktif protein seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, CPE tarafından düzenlenen süreçlerle etkileşime girebilecek enflamatuar yollarda daha geniş bir rol oynadığını göstermektedir.[7] Bunların ötesinde, Complement Factor H’yi kodlayan CFH geni, doğal bağışıklık tepkisinin bir parçası olan kompleman sistemini düzenlemede önemli bir rol oynar ve rs7539005 gibi varyasyonlar enflamasyonu ve immün aracılı durumları etkileyebilir, böylece CPE’nin katkıda bulunduğu sistemik metabolik dengeyi potansiyel olarak etkileyebilir.
Diğer varyantlar, toplu olarak metabolik ve immün sağlığı etkileyen çeşitli biyolojik fonksiyonlara katkıda bulunur. Kolesterol biyosentezinde rol oynayan MSMO1 geni, rs1550270 ve rs142496142 gibi varyantlara sahiptir ve bunlar lipid profillerini ve hücresel membran bileşimini etkileyebilir. Bu değişiklikler, CPE’ün bir rol oynadığı peptit işleme verimliliğini veya sinyal yollarını dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde,rs597808 gibi varyantlara sahip ATXN2 geni, nörodejeneratif bozukluklarla bağlantılıdır ancak aynı zamanda insülin direnci ve tip 2 diyabet dahil olmak üzere metabolik özelliklerle de ilişkiler gösterir; bunlar CPE’nin glukoz homeostazındaki fonksiyonuyla yakından ilişkili durumlardır. Mannose Receptor C-Type 1’i kodlayan MRC1 geni, doğal bağışıklık, patojen tanıma ve antijen sunumu için hayati öneme sahiptir ve varyantı rs56278466 , metabolik sağlığı ve CPE gibi enzim aktivitelerini etkileyen enflamatuar tepkileri modüle edebilir.
CPE geninin kendisindeki, rs142920534 , rs72529533 ve rs545284100 gibi varyasyonlar, enzimin fonksiyonu ile doğrudan ilişkilidir. Bu varyantlara ilişkin spesifik ilişkiler burada detaylandırılmamış olsa da, bu tür genetik değişiklikler CPE ekspresyonunu, protein stabilitesini veya enzimatik aktiviteyi etkileyebilir, böylece prohormonların ve nöropeptitlerin işlenmesini değiştirebilir. Bu durum, insülin salgısı, tokluk sinyali ve stres tepkileri gibi kritik fonksiyonlar üzerinde aşağı akım etkileri yaratabilir. Kimotripsinojen B2’yi kodlayan CTRB2 geni, sindirim süreçlerinde rol oynar ve varyantı rs72802352 , bağırsak hormonu işlenmesini veya besin emilimini etkileyebilir, bu da CPE tarafından düzenlenen daha geniş metabolik tabloyla dolaylı olarak etkileşebilir. Ayrıca, kan grubu antijenlerini belirleyen ABO genindeki, rs635634 dahil olmak üzere varyantlar, çeşitli proteinlerin ve enflamatuar belirteçlerin plazma seviyelerini etkilediği bilinmektedir. ABO geni, hücre yüzey antijenlerini modifiye eden glikoziltransferaz enzimlerini kodlar.[9] ABO’daki varyasyonlar, enflamatuar bir sitokin olan TNF-alfa seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir, bu da immün ve enflamatuar tepkilerde bir rol oynadığını düşündürmektedir; bu tepkiler genel metabolik sağlığı veCPE’nin çalıştığı fizyolojik bağlamı etkileyebilir.[6]Sağlanan araştırma materyallerinde karboksipeptidaz E hakkında bilgi bulunmamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1550270 rs142496142 | MSMO1 | heel bone mineral density blood protein amount carboxypeptidase e measurement body height |
| rs142920534 | CPE | carboxypeptidase e measurement |
| rs7539005 | CFH | t-SNARE domain-containing protein 1 measurement glycosyltransferase 8 domain-containing protein 1 measurement kallikrein-6 measurement OCIA domain-containing protein 1 measurement protein measurement |
| rs72529533 rs545284100 | CPE | carboxypeptidase e measurement |
| rs2393775 | HNF1A | transferrin glycosylation measurement testosterone measurement sex hormone-binding globulin measurement level of meprin A subunit beta in blood Cholecystitis |
| rs597808 | ATXN2 | gastroesophageal reflux disease systolic blood pressure, alcohol drinking diastolic blood pressure, alcohol drinking colorectal cancer, colorectal adenoma systemic lupus erythematosus |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Lewy body dementia, Lewy body dementia measurement high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs56278466 | MRC1 | aspartate aminotransferase measurement liver fibrosis measurement ADGRE5/VCAM1 protein level ratio in blood CD200/CLEC4G protein level ratio in blood HYOU1/TGFBR3 protein level ratio in blood |
| rs72802352 | CTRB2 | type 2 diabetes mellitus carboxypeptidase e measurement level of extracellular superoxide dismutase [Cu-Zn] in blood |
| rs635634 | ABO - Y_RNA | leukocyte quantity neutrophil count, eosinophil count granulocyte count Ischemic stroke neutrophil count, basophil count |
References
Section titled “References”[1] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.
[2] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S10.
[3] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1394-402.
[4] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.
[5] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.
[6] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[7] Reiner, AP. et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008.
[8] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008.
[9] Pare, G. et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2008.