Karboksilik Asit

Giriş

Karboksilik asitler, en az bir karboksil grubu (-COOH) bulundurmasıyla karakterize edilen temel bir organik bileşik sınıfıdır. Bu fonksiyonel grup, aynı karbon atomuna bağlı bir karbonil (C=O) ve bir hidroksil (-OH) grubundan oluşur. Doğada her yerde bulunurlar ve neredeyse tüm biyolojik sistemlerde temel bileşenler ve ara ürünler olarak işlev görürler.

Biyolojik Temel

Biyolojik bağlamlarda, karboksilik asitler metabolizma ve hücresel yapı için merkezi öneme sahiptir. Enerji depolaması, membran oluşumu ve sinyalizasyon yolları için kritik öneme sahip olan yağ asitlerinin temelini oluştururlar. Proteinlerin yapı taşları olan amino asitler de bir karboksil grubu içerir. Pirüvat, laktat ve Krebs döngüsünün bileşenleri gibi birçok önemli metabolik ara madde karboksilik asitlerdir.

Araştırmalar, genetik varyantların karboksilik asit metabolizmasını etkilemedeki önemli rolünü vurgulamaktadır. Kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (MCAD) gibi enzimler, enerji üreten bir süreç olan yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu başlatmak için çok önemlidir. SCAD’de intronik SNP rs2014355 ve MCAD’de rs11161510 gibi polimorfizmler, sırasıyla kısa zincirli ve orta zincirli açilkarnitinlerin oranları ile ilişkilidir. Bu açilkarnitinler dolaylı substratlardır ve varyasyonlar enzimatik dönüşümü değiştirebilir.^[1] FADS1 gen kümesi ayrıca fosfolipitlerdeki ve çoklu doymamış yağ asitlerindeki (PUFA’lar) yağ asitlerinin bileşiminde rol oynar. Örneğin, FADS1’deki rs174548 ’nin minör alleli, FADS1aktivitesinin ürünleri olan araşidonik asit ve spesifik fosfatidilkolinlerin azalmış konsantrasyonları ile bağlantılıdır.^[1]Bir diğer önemli biyolojik karboksilik asit, pürin metabolizmasının bir ürünü olan ürik asittir. Kan konsantrasyonları,SLC2A9 gibi genler tarafından etkilenir ve önemli cinsiyete özgü etkileri vardır.^[2] Ayrıca, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi, kolesterol sentezinden sorumlu olan mevalonat yolunda önemli bir düzenleyicidir. HMGCR’deki genetik varyasyonlar, ekzon 13’ün alternatif eklenmesini etkileyebilir ve LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[3]

Klinik Önemi

Karboksilik asit metabolizmasındaki bozukluklar, çeşitli klinik durumlara yol açabilir.SCAD veya MCAD gibi enzimlerdeki eksiklikler, hipoketotik hipoglisemi, uyuşukluk, ensefalopati ve nöbetler dahil olmak üzere ciddi sistemik bozukluklara neden olabilir.^[1]Şiddetli formlar genellikle yenidoğan taraması yoluyla tespit edilirken, bu enzimlerdeki daha yaygın genetik varyantlar, orta düzeyde fenotipik ifadeyle bile, bireyleri bozulmuş beta-oksidasyona yatkın hale getirebilir. Bu durum, hipoglisemiye karşı artan duyarlılık nedeniyle, özellikle uzun süreli açlık veya yoğun fiziksel aktivite sırasında yorgunluk, uyanıklık kaybı, baş ağrısı ve hafıza sorunları gibi semptomlara yol açabilir.^[1] FADS1gibi genlerin etkilediği yağ asidi kompozisyonundaki varyasyonlar, kardiyovasküler sağlık, inflamasyon ve nörolojik fonksiyon için önemlidir.^[1]Yüksek ürik asit seviyeleri gut ve böbrek taşı gibi durumlarla ilişkilidir veSLC2A9gibi genlerden kaynaklanan konsantrasyonu üzerindeki genetik etkiler, hastalık riskini anlamak için önemlidir.^[2] Benzer şekilde, HMGCRyoluyla kolesterol sentezini etkileyen genetik faktörler, dislipidemiyi ve koroner arter hastalığı riskini anlamak ve yönetmek için kritiktir.^[3]

Sosyal Önemi

Karboksilik asit metabolizmasının genetik temelini anlamak, kişiselleştirilmiş tıp ve halk sağlığını ilerletmek için hayati öneme sahiptir. Temel metabolitlerin homeostazını değiştiren genetik varyantların tanımlanması, karmaşık hastalıkların altında yatan moleküler mekanizmalara dair önemli bilgiler sağlar. Bu bilgi, kişiye özel diyet önerileri, hedefe yönelik terapötik müdahaleler ve metabolik bozuklukları önleme ve yönetme için yeni stratejilerin geliştirilmesine katkıda bulunarak, sonuçta bireysel ve toplum sağlığı sonuçlarının iyileştirilmesine katkıda bulunabilir.^[1]

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Bir özelliğin genetik etkilerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, genellikle çalışma tasarımının ve istatistiksel gücün doğal sınırlamalarıyla kısıtlanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tipik olarak mevcut tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesini kullanır ve referans panellerinden imputasyona dayanır. Genetik varyasyonun bu kısmi kapsamı, özelliği etkileyen bazı nedensel varyantların veya tüm genlerin doğrudan ölçülmeyebileceği veya doğru bir şekilde impute edilemeyebileceği anlamına gelir ve bu da genetik katkıları kapsamlı bir şekilde karakterize etme yeteneğini sınırlar. Genetik bir polimorfizm nedeniyle FADS1’in azalmış katalitik aktivitesi veya protein bolluğu, bir dengesizliğe yol açarak eikosatrienoil-CoA (C20:3) seviyelerinde artışa ve araşidonil-CoA (C20:4) seviyelerinde azalmaya neden olabilir; bunlar sırasıyla delta-5 desaturaz reaksiyonunun doğrudan substratı ve ürünüdür.^[1]Bu değişiklik, araşidonik asit gibi uzun zincirli PUFA’ların mevcudiyetini doğrudan etkileyerek, bunların gliserofosfolipitlere ve diğer lipid sınıflarına dahil edilmesini etkiler ve böylece genel karboksilik asit profillerini değiştirir.

Yağ asidi metabolizmasında yer alan diğer iki önemli gen, SCAD (kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz) ve MCAD’dir (orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz). Her iki enzim de, enerji için karboksilik asitleri parçalayan bir süreç olan yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu başlatmak için kritiktir.^[1] SCADgenindeki bir intronik tek nükleotid polimorfizmi (SNP),rs2014355 , kısa zincirli açilkarnitinler C3 ve C4 oranları ile önemli ölçüde ilişkilidir.^[1] Benzer şekilde, MCAD genindeki bir intronik SNP olan rs11161510 , orta zincirli açilkarnitinlerin oranı ile güçlü bir ilişki göstermektedir.^[1]Bu açilkarnitinler, beta-oksidasyon için yağ asitlerini taşımada hayati bir rol oynayan karboksilik asit türevleridir ve bu genlerdeki varyasyonlar, yağ asidi metabolizmasının ve enerji üretiminin verimliliğini etkileyebilir.

Yağ asitlerinin ötesinde, genetik varyantlar ayrıca ürik asit gibi diğer karboksilik asitlerin metabolizmasını da etkiler.SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını önemli ölçüde etkileyen, önemli bir ürat taşıyıcısı olarak işlev gören kolaylaştırıcı bir glikoz taşıyıcı proteini kodlar.^[2] SLC2A9’daki polimorfizmlerin ürik asit seviyeleri üzerinde belirgin, genellikle cinsiyete özgü etkileri vardır ve gut gibi durumlarla ilişkilidir.^[2]Ek olarak, glikoz ve lipid metabolizmasında rol oynayanGCKR(glukokinaz regülatörü) geni, serum ürat seviyeleriyle ilişkili olanrs780094 varyantını içerir.^[4]Bu genetik ilişkiler, taşıyıcı ve metabolik düzenleyici genlerdeki varyasyonların, pürin metabolizmasında yer alan önemli bir karboksilik asit olan ürik asidin vücut tarafından işlenmesini nasıl derinden etkileyebileceğini vurgulamaktadır.

Tanım ve Yapısal Adlandırma

Yağ asitleri, temel bir karboksilik asit sınıfı, uzun bir alifatik zincire bağlı bir karboksil grubu ile karakterize edilen organik bileşiklerdir. Lipid yan zincirleri bağlamında, bileşimleri tam olarak Cx:y olarak kısaltılır; burada ‘x’ yan zincirdeki toplam karbon atomu sayısını ve ‘y’ mevcut çift bağ sayısını gösterir.^[1] Bu standartlaştırılmış adlandırma, moleküler yapıları hakkında net iletişim sağlar, ancak belirli pozisyonel izomerler veya stereokimyasal farklılıklar bazı analitik yöntemlerle her zaman ayırt edilemeyebilir.^[1] Bu moleküler tanım, biyolojik sistemlerdeki çeşitli rollerini anlamak için çok önemlidir.

Sınıflandırma ve Metabolik Alt Tipler

Yağ asitleri, zincir uzunluklarına ve doymuşluk derecelerine göre geniş bir şekilde sınıflandırılır ve bu da metabolik işlenmelerini etkiler. Örneğin, kısa zincirli ve orta zincirli yağ asitleri farklı alt tiplerdir ve her biri sırasıyla kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (MCAD) gibi spesifik enzimler tarafından tercihli olarak metabolize edilir.^[1] Bu dehidrojenazlar beta-oksidasyon sürecini başlatır ve enzimatik yollarına dayalı fonksiyonel bir sınıflandırmayı vurgular.^[1] Ek olarak, sınıflandırma, fosfolipitlerdeki bileşimi FADS1 ve FADS2 gibi gen kümelerinden etkilenen çoklu doymamış yağ asitlerine kadar uzanır ve bu da başka bir önemli biyolojik alt tipi gösterir.^[5]

Ölçüm ve Klinik Önemi

Belirli yağ asidi metabolitlerinin konsantrasyonları ve oranları, altta yatan metabolik durumları yansıtan kritik tanı ve ölçüm kriterleri olarak hizmet eder. Yağ asitleri, mitokondriye taşınma ve beta-oksidasyon için serbest karnitin’e bağlanır ve asilkarnitinleri oluşturur.^[1] Bu nedenle, C3 ve C4 gibi kısa zincirli asilkarnitinlerin veya belirli orta zincirli asilkarnitinlerin oranları, sırasıyla SCAD ve MCAD gibi enzimlerin aktivitesini değerlendirmek için dolaylı substratlar olarak kullanılan operasyonel tanımlardır.^[1] Daha uzun zincirli yağ asitlerinin daha küçük zincirli ürünlerine göre yüksek konsantrasyonları, dehidrojenaz aktivitesinde azalmayı ima edebilir ve rs2014355 ’ın SCAD’deki veya rs11161510 ’in MCAD’deki gibi metabolik disfonksiyon ve potansiyel genetik yatkınlıklar hakkında fikir verebilir.^[1] Bu ölçümler, genetik olarak belirlenmiş metabotipleri ve bunların yaygın çok faktörlü hastalıklar üzerindeki etkisini anlamak için hayati öneme sahiptir.^[1]

Karboksilik Asitlerin Biyolojik Arka Planı

Karboksilik asitler, bir karboksil grubu (-COOH) ile karakterize edilen organik bileşiklerdir ve temel enerji metabolizmasından karmaşık sinyalizasyon yollarına ve genetik düzenlemeye kadar çeşitli roller oynayarak yaşam için vazgeçilmezdirler. Biyolojik sistemlerde, yağ asitleri, amino asitler ve çeşitli metabolik ara maddeler dahil olmak üzere geniş bir molekül yelpazesini kapsarlar ve her biri hücresel ve sistemik işlevlere benzersiz şekilde katkıda bulunur. Kimyasal özellikleri, özellikle asitlikleri ve ester oluşturma yetenekleri, homeostazı korumak ve fizyolojik zorluklara yanıt vermek için merkezi öneme sahip çok sayıda biyokimyasal reaksiyona katılmalarını sağlar.

Karboksilik Asitlerin Metabolik Merkeziyeti

Karboksilik asitler, özellikle yağ asitleri, çok sayıda biyolojik süreç için temeldir ve kritik enerji kaynakları ve karmaşık lipidler için yapı taşları olarak işlev görürler. Yağ asitleri, mitokondri içinde beta-oksidasyona uğrar; bu, kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (MCAD) gibi enzimler tarafından başlatılan katabolik bir süreçtir ve bunlar, substrat zincir uzunluğu tercihinde farklılık gösterir.^[1] Bu çok önemli mitokondriyal taşınmayı kolaylaştırmak için, yağ asitleri önce serbest karnitine bağlanarak, bu metabolik yolda önemli ara ürünler olan açilkarnitinleri oluşturur.^[1] Enerji üretimi ötesinde, karboksilik asitler, sırasıyla omega-6 ve omega-3 sentez yolları aracılığıyla temel linoleik (C18:2) ve alfa-linolenik (C18:3) asitlerden türetilen uzun zincirli çoklu doymamış yağ asitleri de dahil olmak üzere temel biyomoleküllerin sentezi için ayrılmaz bir parçadır.^[1] Ek olarak, palmitik (C16:0), stearik (C18:0) ve oleik (C18:1) asitler gibi doymuş ve tekli doymamış yağ asitleri de novo sentezlenebilir ve bu da hücresel yapı ve işlevi korumadaki çok yönlü rollerini vurgular.^[1] Bu yağ asidi kısımları daha sonra, Kennedy yolu gibi yollar aracılığıyla fosfatidilkolinler (PC) gibi gliserofosfolipidlere dahil edilir ve burada hayati membran bileşenleri oluşturmak üzere gliserol 3-fosfata bağlanırlar.^{[1], [6]} Örneğin, FADS1 tarafından kodlanan delta-5 desaturaz enzimi, eikosatrienoil-CoA’yı (C20:3) araşidonil-CoA’ya (C20:4) dönüştürmek için çok önemlidir ve bunlar daha sonra PC aa C36:3 ve PC aa C36:4 gibi spesifik gliserofosfolipidlerin sentezinde kullanılır.^[1] Ayrıca, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) tarafından düzenlenen mevalonat yolu, kolesterol biyosentezi için kısa zincirli karboksilik asit türevlerine dayanır ve bu da bu bileşiklerin metabolik düzenleyici ağlara geniş katılımını gösterir.^[7]Bir diğer önemli enzim olan karboksipeptidaz N, insan plazmasında bulunan bir amino asit parçalayan enzim, inflamasyonu düzenler ve peptitleri işler, bu da karboksilik asit içeren moleküllerin sistemik fizyolojideki çeşitli rollerinin altını çizer.^{[8], [9]}

Karboksilik Asit Metabolizması Üzerindeki Genetik Etkiler

Genetik varyasyonlar, çeşitli metabolitlerin ve türevlerinin konsantrasyonlarını etkileyerek karboksilik asit metabolizmasının etkinliğini ve düzenlenmesini önemli ölçüde etkiler.FADS1 (yağ asidi desaturaz 1) gibi metabolik enzimleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler, delta-5 desaturazın katalitik aktivitesini azaltabilir ve eikozatrieenoil-CoA (C20:3) ve araşidonil-CoA (C20:4) gibi substratlarının ve ürünlerinin seviyelerini değiştirerek fosfolipidlerin bileşimini etkileyebilir.^{[1], [5], [10]} Spesifik olarak, azalmış bir FADS1 aktivitesi, PC aa C36:3 konsantrasyonlarının artmasına ve PC aa C36:4 konsantrasyonlarının azalmasına neden olabilir ve bu da genetik varyantların lipid profillerini nasıl doğrudan değiştirebileceğini gösterir.^[1] Benzer şekilde, SCAD’daki rs2014355 ve MCAD’daki rs11161510 gibi intronik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), sırasıyla kısa zincirli ve orta zincirli açilkarnitinlerin oranlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bunların yağ asidi beta-oksidasyon verimliliği üzerindeki etkisini gösterir.^[1] Bu genetik ilişkilendirmeler, SCAD ve MCAD’deki belirli minör alleller için homozigot olan bireylerin, ilgili reaksiyonları için daha düşük enzimatik dönüşüm sergileyebileceğini ve vücudun yağ asitlerini işleme yeteneğini etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.^[1] Yağ asidi metabolizmasının ötesinde, HMGCR’deki (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) yaygın SNP’ler, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleriyle bağlantılıdır ve spesifik varyantlar ekson 13’ün alternatif eşlenmesini etkileyerek enzimin fonksiyonunu ve genel kolesterol sentezini düzenler.^[3] Ayrıca, SLC2A9geni, ürik asit konsantrasyonlarını etkilemedeki rolüyle tanınır, belirgin cinsiyete özgü etkileri vardır ve serum ürat seviyelerini ve atılımını etkileyen bir taşıyıcı olarak tanımlanır, böylece gut gibi durumları etkiler.^{[2], [11]} Bu örnekler toplu olarak, spesifik genetik lokusların, bireysel metabolik profilleri ve çeşitli fizyolojik durumlara duyarlılığı şekillendiren kritik düzenleyici unsurlar olarak nasıl hareket ettiğini vurgulamaktadır.

Patofizyolojik Roller ve Sistemik Sonuçlar

Karboksilik asit metabolizmasındaki bozukluklar, çeşitli patofizyolojik süreçlerde rol oynar ve doku ve organ düzeyindeki biyolojiyi etkileyerek sistemik sağlık sonuçlarına katkıda bulunur. Örneğin,SCAD ve MCAD gibi enzimlerin fonksiyonunu bozan genetik varyasyonlar, beta-oksidasyon aktivitesinin azalmasına yol açabilir ve potansiyel olarak metabolik bozuklukların belirteçleri olan spesifik açilkarnitinlerin birikmesine neden olabilir.^[1] Orta zincirli açil-CoA dehidrojenaz eksikliği (MCAD eksikliği) için yapılan rutin yenidoğan taraması, örneğin, bu genetik yatkınlıkların klinik önemini ve erken gelişimden itibaren metabolik sağlık üzerindeki etkisini vurgulamaktadır.^[12]Dahası, C-terminal bazik amino asitler içeren peptitleri işleyen karboksipeptidaz N enzimi, inflamasyonun pleiotropik bir düzenleyicisi olarak işlev görür ve karboksilik asit ile ilişkili enzimlerin bağışıklık yanıtlarında ve homeostatik dengede daha geniş bir rolü olduğunu gösterir.^{[9], [13]}Değişen karboksilik asit metabolizmasının sistemik sonuçları, kardiyovasküler hastalık ve metabolik sendrom gibi önemli sağlık sorunlarına kadar uzanır. Kolesterol sentezinde önemli bir enzim olanHMGCR’deki varyasyonlar, LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir ve karboksilik asit yollarındaki genetik faktörleri doğrudan lipid homeostazisine ve koroner arter hastalığı riskine bağlar.^{[3], [14]} Benzer şekilde, SLC2A9geninin ürik asit konsantrasyonları üzerindeki etkisi, serum ürat seviyelerini, atılımını ve gut yatkınlığını doğrudan etkiler ve karboksilik asit metabolitini etkileyen tek bir genin nasıl önemli sistemik etkilere sahip olabileceğini vurgular.^{[2], [11]}Spesifik hastalıkların ötesinde, yağ asidi metabolizmasındaki genetik varyasyonlar, IQ üzerindeki emzirme etkilerinin düzenlenmesi gibi nörogelişimsel sonuçlarla bile ilişkilendirilmiştir ve bu biyomoleküllerin beyin gelişimi ve fonksiyonundaki kritik rolünü düşündürmektedir.^[15] Bu metabolitlerin önemi, metabolomik analizinin önemli metabolik içgörüleri ortaya çıkarabileceği diyabet gibi durumlarda da gözlemlenmektedir.^[16]

Karboksilik Asitlerin Fizyolojik Durum ve Hastalık Duyarlılığı Belirteçleri Olarak Kullanımı

Çeşitli karboksilik asitler ve türevleri de dahil olmak üzere endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, insan vücudunun fizyolojik durumunun fonksiyonel bir okumasını sağlayarak sağlık ve hastalık hakkında fikir verir.^[1]Serbest karnitin, açilkarnitinler, prostaglandinler ve çeşitli fosfolipidler gibi bileşikleri ölçen metabolomik çalışmaları, bu moleküllerin konsantrasyonlarının ve özellikle oranlarının, belirli metabolik reaksiyonların verimliliğini güçlü bir şekilde gösterebildiğini göstermektedir.^[1] Örneğin, delta-5 desaturaz reaksiyonunun ürün-substrat çiftleri arasındaki oran, örneğin [PC aa C36:4]/[PC aa C36:3], FADS1’in katalitik verimliliği için sağlam bir gösterge sağlar.^[1] Temel lipitlerde, karbonhidratlarda veya amino asitlerdeki varyasyonları yansıtan bu tür genetik olarak belirlenmiş “metabotipler”, yaygın multifaktöriyel hastalıkların etiyolojisinde önemli kofaktörler olarak kabul edilmektedir.^[1]Sıklıkla genetik polimorfizmlerden etkilenen bu metabotipler, çeşitli fenotiplere karşı bireyin duyarlılığını modüle etmek için beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girer.^[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), metabolit dönüşümünü ve modifikasyonunu doğrudan etkileyen genetik varyantları başarıyla tanımlayarak, hastalığın temel moleküler mekanizmalarına erişim sunmaktadır.^[1] Belirli gen varyantları (örneğin, SCAD veya MCAD’de) ve açilkarnitin oranları arasında gözlemlenen güçlü ilişkiler, genetik yatkınlıkların nasıl farklı metabolik profillere dönüştüğünü ve bunun hastalık patogenezini anlamak ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için ne kadar kritik olabileceğini vurgulamaktadır.^[1] Bu nedenle, karboksilik asitler ve bunların metabolik yolları yalnızca mevcut fizyolojik durumu yansıtmakla kalmaz, aynı zamanda çok çeşitli sağlık koşullarına karşı genetik duyarlılığın da önemli göstergeleri olarak hizmet eder.

Karboksilik Asitlerin Metabolik İşlenmesi

Karboksilik asitler, özellikle yağ asitleri, enerji üretimi ve biyosentez için çok önemli olan karmaşık metabolik işleme tabi tutulur. Uzun zincirli yağ asitleri, serbest karnitine bağlanarak mitokondriye taşınır ve burada beta-oksidasyonu başlatırlar.^[1] Bu katabolik süreç, substrat zincir uzunluğu tercihlerinde farklılık gösteren kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (SCAD) ve orta zincirli açil-Koenzim A dehidrojenaz (MCAD) gibi spesifik açil-Koenzim A dehidrojenazlar tarafından katalize edilir.^[1] Bu enzimatik reaksiyonların verimliliği, yağ asidi yıkımının akışını belirler ve enerji ve metabolik ara maddelerin kullanılabilirliğini etkiler.^[1] Katabolizmanın ötesinde, karboksilik asitlerin biyosentezi ve modifikasyonu da sıkı bir şekilde düzenlenir. Yağ asidi delta-5 desaturaz (FADS1) enzimi, araşidonik asit gibi önemli çoklu doymamış yağ asitlerinin seviyelerini etkileyerek, yağ asidi kompozisyonunu değiştirmede önemli bir rol oynar.^[1]Bu desaturasyon süreci, membran yapısı ve sinyal molekülleri için gerekli olan spesifik lipidlerin üretimi için hayati öneme sahiptir. Karboksilik asit türevlerini içeren bir diğer önemli yolak ise, kolesterol biyosentezi ve diğer izoprenoidlerden sorumlu olan mevalonat yoludur ve bu bileşiklerin hücresel anabolizmadaki geniş katılımını vurgulamaktadır.^[7]

Karboksilik Asit Homeostazının Genetik ve Düzenleyici Kontrolü

Karboksilik asit seviyelerinin düzenlenmesi, genetik faktörlerden ve moleküler kontrol mekanizmalarından derinden etkilenir.SCAD’de rs2014355 ve MCAD’de rs11161510 gibi intronik SNP’ler gibi genetik varyantlar, enzimatik dönüşümü önemli ölçüde değiştirebilir ve asilkarnitinler gibi ilgili substrat ve ürünlerinin modifiye konsantrasyonlarına yol açabilir.^[1] Özellikle, bu SNP’ler için minör allel homozigotlarının, daha kısa zincirli ürünlere kıyasla daha uzun zincirli yağ asitlerinin (substratlar) daha yüksek konsantrasyonlarına neden olarak daha düşük enzimatik aktivite sergilediği gösterilmiştir.^[1] Bu genetik etki, FADS gen kümesine kadar uzanır; burada FADS1 ve FADS2’deki yaygın varyantlar, fosfolipitlerdeki ve çoklu doymamış yağ asitlerindeki yağ asidi kompozisyonu ile ilişkilidir.^{[5], [10]} Düzenleyici mekanizmalar ayrıca translasyon sonrası modifikasyonları ve gen ekspresyon kontrolünü de kapsar. Örneğin, mevalonat yolundaki önemli bir enzim olan HMGCR’deki yaygın SNP’ler, ekson13’ün alternatif uçbirleştirmesini etkileyebilir ve böylece LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.^[3] Bu, genetik varyasyonların protein fonksiyonunu ve dolayısıyla metabolik yolları temel bir düzeyde nasıl etkileyebileceğini gösterir. Metabolit konsantrasyonlarının oranlarını, özellikle enzimatik reaksiyonların doğrudan substratlarını ve ürünlerini analiz etmek, enzimatik dönüşümlerin verimliliğini anlamak ve metabolik düzenlemeyi anlamak için güçlü bir yöntemdir.^[1]

Birbiriyle Bağlantılı Yollarda ve Sistemik Entegrasyonda Karboksilik Asitler

Karboksilik asitler, sistemik entegrasyona ve genel fizyolojik işleve katkıda bulunan, birbirine bağlı geniş bir metabolik yol ağı için ayrılmaz bir parçadır. Metabolomik, endojen metabolitlerin kapsamlı ölçümü, insan vücudunun fizyolojik durumunun işlevsel bir çıktısını sağlayarak, genetik varyantların temel lipidlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin homeostazını nasıl etkilediğini ortaya koyar.^[1] Bu yaklaşım, yağ asidi metabolizması gibi bir yoldaki değişikliklerin diğerlerine yayılabileceği, genel lipid profillerini ve enerji dengesini etkileyebileceği yol etkileşimini vurgular.^[1]Bir karboksilik asit olan ürik asit, vücuttaki spesifik transport ve düzenleyici mekanizmalara örnektir. Aynı zamandaGLUT9 olarak da bilinen SLC2A9geni, serum ürik asit konsantrasyonlarını ve atılımını önemli ölçüde etkileyen bir ürat taşıyıcısını kodlar.^{[2], [17]} SLC2A9’un alternatif eklenmesi, trafiğini değiştirerek ürat transportunun etkinliğini etkileyebilir.^[18] Bu, spesifik karboksilik asitlerin sadece metabolik ara ürünler olmadığını, aynı zamanda böbrek fonksiyonu da dahil olmak üzere daha geniş fizyolojik süreçlerle entegre olan özel transport sistemleri aracılığıyla aktif olarak düzenlendiğini gösterir.^[19]

Düzensizlik ve Hastalık Etkileri

Karboksilik asit yollarındaki düzensizlik, çeşitli hastalıkların etiyolojisinde sıkça rol oynamakta ve potansiyel terapötik hedeflere dair içgörüler sunmaktadır. Genetik olarak belirlenmiş metabotipler veya metabolik profiller, yaygın çok faktörlü hastalıklarda ayırıcı kofaktörler olarak kabul edilmekte ve çevresel faktörlerle etkileşim halinde bireysel duyarlılığı etkilemektedir.^[1] Örneğin, orta zincirli açil-CoA dehidrojenaz geni olan ACADM’nin spesifik genotipleri, önemli bir metabolik bozukluk olan orta zincirli açil-CoA dehidrojenaz eksikliği için yapılan yenidoğan taramasında gözlemlenen biyokimyasal fenotiplerle ilişkilidir.^[12]Ayrıca, yağ asidi desaturaz genleri ile dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu gibi durumlar arasındaki ilişkiler, karboksilik asit metabolizmasının sağlık üzerindeki geniş etkisinin altını çizmektedir.^[20]Transportunun veya metabolizmasının düzensizliğinden kaynaklanan yüksek ürik asit seviyeleri, metabolik sendrom ve böbrek hastalığı ile bağlantılıdır.^[21]Karboksilik asitler de dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik varyantlar, kardiyovasküler hastalıklar ve dislipidemi riski ile de ilişkilidir ve bu yolların kardiyovasküler sağlığın korunmasındaki kritik rolünü vurgulamaktadır.^{[4], [14], [22]} Metabolomik gibi yaklaşımlar aracılığıyla bu düzensizlikleri anlamak, metabolik hastalıkları teşhis etmek ve yeni biyobelirteçler belirlemek için hayati öneme sahiptir.^[23]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs37369 rs40199	AGXT2	serum dimethylarginine amount metabolite measurement urinary metabolite measurement protein measurement X-12117 measurement

References

[1] Gieger C, et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[2] Doring, A. et al. “SLC2A9 influences uric acid concentrations with pronounced sex-specific effects.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 430–436.

[3] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

[4] Wallace C, et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, 2008, pp. 139–149.

[5] Schaeffer L, et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.

[6] Vance, J. E. “Membrane Lipid Biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, Ltd, 2001.

[7] Goldstein JL, Brown MS. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, 1990, pp. 425–430.

[8] Skidgel, R. A., et al. “Amino Acid Sequence of the N-Terminus and Selected Tryptic Peptides of the Active Subunit of Human Plasma Carboxypeptidase N: Comparison with Other Carboxypeptidases.”Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 154, no. 3, 1988, pp. 1323–1329.

[9] Matthews, K. W., et al. “Carboxypeptidase N: A Pleiotropic Regulator of Inflammation.” Mol. Immunol., vol. 40, no. 11, 2004, pp. 785–793.

[10] Malerba G, et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease.”Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289–299.

[11] Vitart, V., et al. “SLC2A9Is a Newly Identified Urate Transporter Influencing Serum Urate Concentration, Urate Excretion and Gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437–442.

[12] Maier EM, et al. “Population spectrum of ACADM genotypes correlated to biochemical phenotypes in newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.” Hum Mutat, vol. 25, 2005, pp. 443–452.

[13] Yuan, X., et al. “Population-Based Genome-Wide Association Studies Reveal Six Loci Influencing Plasma Levels of Liver Enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520–528.

[14] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[15] Caspi, A., et al. “Moderation of Breastfeeding Effects on the IQ by Genetic Variation in Fatty Acid Metabolism.” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, no. 47, 2007, pp. 18860–18865.

[16] Altmaier, E. et al. “Bioinformatics analysis of targeted metabolomics - uncovering old and new tales of diabetic mice under medication.” Endocrinology, vol. 149, 2008, pp. 3478–3489.

[17] Vitart V, et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2007.

[18] Augustin R, et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.

[19] Anzai N, et al. “New insights into renal transport of urate.”Curr Opin Rheumatol, vol. 19, no. 2, 2007, pp. 151–7.

[20] Brookes KJ, et al. “Association of fatty acid desaturase genes with attention-deficit/hyperactivity disorder.” Biol Psychiatry, vol. 60, 2006, pp. 1053–1061.

[21] Cirillo P, et al. “Uric Acid, the metabolic syndrome, and renal disease.”J Am Soc Nephrol, vol. 17, no. 12 Suppl 3, 2006, pp. S165–S168.

[22] Kathiresan S, et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.

[23] Weinberger KM. “Metabolomics in diagnosing metabolic diseases.” Ther Umsch, vol. 65, 2008, pp. 487–491.