Karbamazepin Metaboliti
Giriş
Arka Plan
Karbamazepin, çeşitli tıbbi durumlar için yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. İnsan vücudunda ilaçlar, metabolitler olarak bilinen çeşitli maddelere dönüşerek metabolik süreçlerden geçer. Hızla gelişen metabolomik alanı, bir hücre veya vücut sıvısındaki endojen metabolitlerin kapsamlı bir ölçümünü amaçlamakta, böylece insan vücudunun fizyolojik durumu hakkında işlevsel bir çıktı sağlamaktadır.[1] Bu metabolitleri anlamak, ilaçların etkilerini nasıl gösterdiğini ve bireysel hastaların tedaviye nasıl yanıt verdiğini çözmek için çok önemlidir.
Biyolojik Temel
İlaç metabolizması, ana ilacı aktif ve inaktif metabolitlerine dönüştüren enzimatik süreçlerle başlıca gerçekleşir. Genetik varyantlar, metabolitlerin homeostazındaki değişikliklerle ilişkilendirilebilir.[1] Bu genetik farklılıklar, ilaç metabolizmasının hızını ve özgül yollarını etkileyebilir, bu da bireyler arasında metabolit konsantrasyonlarında önemli farklılıklara yol açar. Bu tür farklılıklar, ilacın etkinliğini ve yan etki yaşama olasılığını etkileyebilir.
Klinik Önemi
İlaç metabolitlerinin incelenmesi, ilaç toksisitesini araştırmaya ve gen fonksiyonunu anlamaya bir zemin sağlar.[2] Klinik ortamda, ilaç metabolitlerinin düzeylerini izlemek, terapötik ilaç yönetiminin önemli bir yönüdür. Bu uygulama, klinisyenlerin dozaj rejimlerini optimize etmelerine yardımcı olarak, hastaların etkili bir doz almasını sağlarken toksisite riskini en aza indirir. Elde edilen bilgiler, kişiselleştirilmiş tıbba katkıda bulunarak, bireyin benzersiz metabolik profiline göre uyarlanmış tedavi stratejilerine olanak tanır.
Sosyal Önem
İlaç metabolitlerinin incelenmesi, hasta güvenliğini artırarak ve tıbbi tedavilerin etkinliğini iyileştirerek önemli bir sosyal öneme sahiptir. İlaç metabolizması üzerindeki genetik etkilerin belirlenmesiyle, bireysel ilaç yanıtlarını daha doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün hale gelir. Bu bilgi, daha kesin ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini destekleyerek, nihayetinde hastaların yaşam kalitesini iyileştirir ve optimal olmayan ilaç tedavileri ile advers ilaç reaksiyonlarının yol açtığı toplumsal yükü azaltır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Karbamazepin metabolitini araştıran çalışmalar genellikle orta düzey örneklem büyüklükleriyle sınırlıdır; bu durum istatistiksel gücü azaltabilir ve özellikle mütevazı etki büyüklüğüne sahip ilişkilendirmeler için yanlış negatif bulgulara duyarlılığı artırabilir.[3] Bu sınırlama, karbamazepin metabolit seviyelerine katkıda bulunan potansiyel olarak önemli genetik varyantların tespit edilemeyebileceği anlamına gelir. Dahası, bazı analizlerde minimum minör allel homozigot sıklığına güvenilmesi, tespit edilebilir genetik etkilerin aralığını daha da kısıtlayarak, daha nadir ancak etkili varyantların gözden kaçırılmasına neden olabilir.[1] Son derece düşük seviyeler için geçerli olmayabilecek p-değer hesaplamaları için asimptotik varsayımların kullanılması, bu değerlerin kesin olasılıklar yerine gösterge olarak yorumlanmasını gerektirir.[1] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test nedeniyle yanlış pozitif bulgulara doğası gereği yatkındır; bu durum, aşırı muhafazakar olabilen Bonferroni gibi katı düzeltme yöntemlerini gerektirir.[3] Belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) için replikasyon çabaları zorlayıcı olabilir, zira farklı çalışmalar, bilinmeyen bir nedensel varyantla değişen bağlantı dengesizliği modelleri nedeniyle aynı gen veya bölge içinde farklı SNP'ler tanımlayabilir.[4] Bu kesin SNP düzeyinde replikasyon eksikliği, gen düzeyindeki ilişkilendirmeler tutarlı olsa bile, bulguların doğrulanmasını ve etki büyüklüklerinin doğru tahminini zorlaştırabilir, özellikle ilk tahminler keşif aşamalarından şişirilmişse.[4]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Karakterizasyon
Karbamazepin metabolitine ilişkin bulguların genellenebilirliği, ağırlıklı olarak Kafkas kökenli olan çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri tarafından sıklıkla kısıtlanmaktadır.[5] Bu gruplar içinde popülasyon stratifikasyonunu dikkate almak için çabalar sarf edilse de, diğer etnik kökenlerden bireylerin dışlanması, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin doğrudan aktarılamayabileceği veya daha çeşitli popülasyonlarda benzer etki büyüklüklerine sahip olmayabileceği anlamına gelmektedir. Bu kısıtlama, bulguların daha geniş uygulanabilirliğini sınırlandırmakta ve karbamazepin metabolitinin genetik mimarisini insanlık genelinde tam olarak anlamak için farklı atalara ait gruplarda çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Fenotipik karakterizasyon, özellikle genetik kapsamın ve ölçüm yaklaşımlarının kapsamlılığı açısından kısıtlamalar getirebilir. Mevcut GWAS'lar sıklıkla bilinen tüm SNP'lerin yalnızca bir alt kümesini kullanır ve eksik genomik kapsam nedeniyle potansiyel olarak genleri veya nedensel varyantları kaçırabilir.[6] Genotiplenmemiş SNP'lerin imputasyonu, kapsamı genişletmekle birlikte, tahmini bir hata oranı ortaya çıkarır ve tüm popülasyona özgü haplotip paternlerini mükemmel bir şekilde yansıtmayabilecek HapMap CEU gibi referans panellerine dayanır.[7] Ek olarak, cinsiyetler arası birleşik analizler gibi analitik seçimler, özelliğe özgü cinsiyete özel genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir ve bazı biyolojik olarak ilgili yolları saptanamamış bırakabilir.[6] Metabolit oranlarının veya ortalama gözlemlerin kullanılması, varyansı azaltmak için faydalı olsa da, doğrudan ölçümlerle karşılaştırıldığında bireysel metabolit etkilerinin yorumunu da değiştirebilir.[1]
Keşfedilmemiş Faktörler ve Mekanistik Boşluklar
Karbamazepin metaboliti üzerine mevcut araştırmalar, çoğunlukla genetik ilişkilendirmelere odaklanmakta, çevresel faktörlerle etkileşimi anlama konusunda önemli boşluklar bırakmaktadır. Gen-çevre etkileşimlerinin sınırlı düzeyde dikkate alınması veya açıkça analiz edilmemesi, yaşam tarzı, diyet veya eş zamanlı ilaçlar dahil olmak üzere karbamazepin metaboliti düzeyleri üzerindeki etkilerin tüm yelpazesinin büyük ölçüde keşfedilmemiş kalması anlamına gelmektedir. Bu eksiklik, tanımlanan genetik varyantların gözlemlenen fenotipik varyansın sadece küçük bir kısmını açıkladığı 'kayıp kalıtım' fenomenine katkıda bulunmakta, ölçülmemiş çevresel faktörlerin veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Ayrıca, GWAS, karbamazepin metaboliti ile ilişkili genetik polimorfizmleri tanımlayabilse de, genellikle altta yatan hastalığa neden olan mekanizmalar veya biyolojik yollar hakkında sınırlı bilgi sağlamaktadır.[1] Klinik fenotiplerle genetik ilişkilendirmeler için tipik olarak gözlemlenen küçük etki büyüklükleri, bu mekanizmaların karmaşıklığının altını çizmekte, tanımlanan varyantların daha büyük bir düzenleyici ağın yalnızca küçük bir parçasını temsil edebileceğini ima etmektedir.[1] Genetik bulguları ayrıntılı fonksiyonel analizlerle birleştiren kapsamlı çalışmalar olmadan, ilişkili genetik varyantların kesin moleküler sonuçları ve bunların karbamazepin metabolizması üzerindeki etkileri büyük ölçüde bir bilgi boşluğu olarak kalmakta, hedefe yönelik müdahalelerin geliştirilmesini engellemektedir.
Varyantlar
Genetik varyantlar, bireysel ilaç yanıtlarını ve çeşitli sağlık özelliklerine yatkınlığı etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Gen işlevini ve dolaylı olarak karbamazepin gibi ilaçların metabolizmasını veya etkilerini etkileyebilen birkaç tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlanmıştır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik etkileri ortaya çıkarmak amacıyla, biyobelirteç konsantrasyonları da dahil olmak üzere, binlerce SNP'nin birden fazla özellikle nasıl ilişkili olduğunu sıklıkla araştırmaktadır.[3] Herhangi tek bir ilişkilendirme için genom çapında anlamlılığa ulaşmak zor olsa da, bu çalışmalar, karmaşık biyolojik yollara dair değerli bilgiler sağlamaktadır.[3] Varyant rs71547482, GRIK2 ve R3HDM2P2 genleri ile ilişkilidir. GRIK2, beyindeki uyarıcı nörotransmisyon için kritik öneme sahip, iyonotropik bir glutamat reseptörü türü olan kainat reseptörünün bir alt birimini kodlar. Glutamat reseptörleri öğrenme, hafıza ve nöronal uyarılabilirlikte yer alır; bu da onları nörolojik durumlar ve antiepileptik ilaçların etkisiyle ilişkili kılar. GRIK2'deki bir varyant, bu reseptörün yapısını veya işlevini değiştirebilir, potansiyel olarak nöronal sinyal yollarını etkileyerek ve karbamazepin gibi beyin aktivitesini modüle eden ilaçlara bireyin yanıtını etkileyebilir. Böyle bir varyant nedeniyle glutamat reseptör duyarlılığındaki değişiklikler, ilacın nöbet kontrolündeki etkinliğini etkileyebilir veya yan etki profiline katkıda bulunabilir; zira beyin uyarılabilirliğindeki değişiklikler ilaç metabolizmasını ve yanıtını etkileyebilir.[1] R3HDM2P2 bir psödogen olup, psödogenler tipik olarak işlevsel proteinler üretmese de, GRIK2 gibi işlevsel genlere yakınlıkları bazen düzenleyici rolleri veya nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliğini ima edebilir.[3]
Başka bir önemli varyant olan rs111908689, SLC25A1P1 ve PICALM ile bağlantılıdır. PICALM (Phosphatidylinositol Binding Clathrin Assembly Protein), nörotransmiter reseptörleri ve besin taşıyıcıları dahil olmak üzere, hücre yüzeyinden molekülleri içselleştirmekten sorumlu temel bir hücresel süreç olan klatrin aracılı endositoz için esastır. Bu süreç, sinaptik işlev ve hücresel alım için hayati öneme sahiptir. PICALM'deki bir varyant, endositozun verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak hücrelerin ilaçlar veya metabolitleri dahil olmak üzere maddeleri nasıl emdiğini veya temizlediğini değiştirebilir. Karbamazepin için, PICALM varyantları nedeniyle hücresel alım veya reseptör geri dönüşümündeki değişiklikler, ilaç dağılımını, hedef bölgelerdeki konsantrasyonunu veya metabolitlerinin işlenme ve elimine edilme hızını etkileyebilir, böylece ilacın etkinliğini veya advers reaksiyon riskini etkileyebilir.[1] SLC25A1P1, bir mitokondriyal taşıyıcı ile ilişkili bir psödogen olup, bu bağlamdaki kesin işlevsel etkisi muhtemelen yakındaki genlerle düzenleyici etkileşimler yoluyla veya diğer işlevsel varyantlar için bir belirteç olarak hizmet ederek dolaylı olacaktır.[3]
Son olarak, varyant rs11214136, Beta-Karoten Oksijenaz 2'yi kodlayan BCO2 geni ile ilişkilidir. BCO2, beta-karoten gibi karotenoidlerin apokarotenoidlere parçalanmasında rol oynayan bir enzimdir. Bu süreç, A vitamini metabolizması ve genel besin işleme için önemlidir. Sitokrom P450 enzimleri gibi ilaç metabolizma yollarında doğrudan yer almasa da, BCO2 genel metabolik sağlığa ve oksidatif stres yanıtlarına katkıda bulunur. BCO2'deki varyantlar, karotenoid seviyelerini veya ilgili metabolik yolları hafifçe değiştirebilir, bu da dolaylı olarak karaciğer fonksiyonunu veya hücresel dayanıklılığı etkileyebilir. Bu sistemik etkiler, sırasıyla, karbamazepin ve metabolitlerinin işlendiği daha geniş metabolik ortamı etkileyebilir, potansiyel olarak ilaç farmakokinetiğini veya bireyin ilaca bağlı metabolik değişikliklere yatkınlığını etkileyebilir.[3] Bu genetik varyasyonların metabolik profillere nasıl katkıda bulunduğunu anlamak, farmakogenomik araştırmalarında önemli bir alandır.[1] Sağlanan araştırma bağlamı, 'karbamazepin metaboliti'nin sınıflandırılması, tanımı veya terminolojisi hakkında bilgi içermemektedir.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs71547482 | GRIK2 - R3HDM2P2 | carbamazepine metabolite measurement |
| rs111908689 | SLC25A1P1 - PICALM | carbamazepine metabolite measurement |
| rs11214136 | BCO2 | carbamazepine metabolite measurement |
Metabolik Düzenleme ve Homeostaz
Hızla gelişen bir alan olan metabolomik, bir hücre veya vücut sıvısı içindeki tüm endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi ve böylece bir bireyin fizyolojik durumunun fonksiyonel bir çıktısını sağlamayı hedefler.[1] Anahtar lipidleri, karbonhidratları ve amino asitleri içeren bu metabolitler, hücresel ve sistemik homeostazın sürdürülmesinde merkezi bir role sahiptir. Genetik varyantlar, bu metabolik süreçlerin hassas dengesini önemli ölçüde etkileyebilir ve altta yatan biyolojik yolları yansıtan metabolit konsantrasyonlarında değişikliklere yol açabilir.[1] Metabolit profilleriyle bu tür genetik ilişkilerin incelenmesi, genellikle genetik varyasyonlar ile karmaşık hastalıklar arasında yer alan ölçülebilir özellikler olan ara fenotiplerin tanımlanmasını içerir. Bu ara fenotipler, potansiyel olarak etkilenen metabolik yollara ve bunların düzenleyici ağlarına dair ayrıntılı bilgiler sunabilir.[1] Ayrıca, metabolit konsantrasyon oranlarını analiz etmek, genetik etkilerin tespitini artırabilir, çünkü bu tür oranlar için p-değerlerindeki önemli bir azalma, genellikle belirli bir genetik varyant tarafından değiştirilmiş metabolik bir yol bağlantısını gösterir.[1]
Metabolit Seviyelerini Yöneten Moleküler Mekanizmalar
Kritik biyomoleküller, özellikle enzimler ve taşıyıcılar, metabolitlerin sentez, yıkım ve hareketinde temel roller oynar. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA redüktaz (HMGCR), kolesterol sentezi için gerekli olan mevalonat yolunda anahtar bir enzimdir.[8] Katalitik aktivitesi ve regülasyonu iyi çalışılmıştır; enzimin oligomerizasyon durumu, yıkım hızını etkilemektedir.[9] HMGCR ekson 13'ün alternatif eklenmesi gibi, yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tarafından etkilenen genetik mekanizmalar, fonksiyonunu etkileyebilir ve sonuç olarak LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[10] Benzer şekilde, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz (ACADM) enzimi yağ asidi metabolizması için kritik öneme sahiptir ve genotiplerindeki varyasyonlar, eksikliğinin yenidoğan taramasında gözlemlenen biyokimyasal fenotiplerle ilişkilidir.[11] Enzimlerin ötesinde, taşıyıcı proteinler hücresel zarlar boyunca ve vücut sıvıları içinde metabolit konsantrasyonlarını sürdürmek için hayati öneme sahiptir. Örneğin, çözünen madde taşıyıcısı SLC2A9, yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısı olarak işlev görür ve serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını doğrudan etkiler.[12] Bu tür taşıyıcı fonksiyonlarındaki bozulmalar, önemli homeostatik dengesizliklere yol açabilir. Antisens oligonükleotitlerin yeni izoformları indükleyebildiği APOB (Apolipoprotein B) örneğinde olduğu gibi, haberci RNA'nın alternatif eklenmesinde yer alanlar gibi diğer düzenleyici unsurlar, protein yapısı ve fonksiyonu üzerindeki karmaşık genetik kontrolü göstererek metabolik süreçleri etkiler.[13]
Hücresel Sinyalleşme ve Sistemik Etkileşimler
Metabolit regülasyonu, çeşitli fizyolojik sinyallere yanıtları koordine eden hücresel sinyalleşme yolları ile yakından ilişkilidir. Örneğin, mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, yaş ve akut egzersiz gibi faktörler tarafından aktive edilebilen, insan iskelet kası gibi dokulardaki hücresel işlevleri etkileyen kritik bir sinyalleşme kaskadıdır.[14] Bu tür yollar, enzim aktivitelerini ve gen ekspresyonunu modüle ederek metabolit akışını etkiler. Başka önemli bir sinyal molekülü, fosfodiesteraz 5 (PDE5) gibi enzimler tarafından antagonize edilen siklik guanozin monofosfat (cGMP)'dir. Kan basıncı regülasyonunda rol oynayan bir hormon olan Anjiyotensin II, vasküler düz kas hücrelerinde PDE5A ekspresyonunu artırabilir ve sistemik sinyallerin lokal metabolik ve hücresel yanıtları nasıl modüle ettiğini gösteren bir mekanizmayı örneklemektedir.[15] Hücresel işlevler ve doku etkileşimleri, klor kanalları gibi anahtar biyomoleküllerden de doğrudan etkilenir. Kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörü (CFTR), bir klor kanalı olarak işlev görür ve bozulması, fare aort düz kas hücreleri ve insan endotelleri dahil olmak üzere hücrelerdeki mekanik özellikleri ve cAMP'ye bağlı klor taşınımını değiştirebilir.[16] Bu moleküler bileşenler, hücresel ozmotik dengeyi ve sinyalleşmeyi sürdürmek için çok önemlidir ve bu da genel metabolik ortamı etkiler. Ayrıca, neuregulin-2'nin N-terminal bölgesi (NTAK) gibi bazı biyomoleküller, anjiyogenez gibi süreçler üzerinde inhibitör aktivitelere sahip olabilir ve belirli protein işlevlerinin daha geniş sistemik sonuçlarını göstermektedir.[17]
Patofizyolojik Süreçler ve Hastalık İlişkisi
Genetik faktörlerin yönlendirdiği metabolik homeostazdaki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik süreçlere yol açabilir ve hastalık gelişimine katkıda bulunabilir. Örneğin, SLC2A9'daki genetik varyantlar, serum ürat konsantrasyonlarını ve atılımını etkileyerek gut riskinin artmasıyla doğrudan ilişkilidir.[12] Bu ilişkiler aynı zamanda cinsiyete özgü etkiler de gösterebilir; bu da hastalık yatkınlığında genetik ve biyolojik cinsiyetin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[18] Benzer şekilde, HMGCR'deki alternatif splaysingi etkileyen varyasyonlar, kardiyovasküler hastalık için kritik bir biyobelirteç olan LDL-kolesterol seviyeleriyle bağlantılıdır.[10] Spesifik metabolik bozuklukların ötesinde, genetik ve metabolik faktörlerin etkileşiminden daha geniş sistemik sonuçlar ortaya çıkar. Örneğin, demir taşınması için hayati önem taşıyan bir protein olan serum transferrin seviyeleri, TF ve HFE genlerindeki varyantlardan önemli ölçüde etkilenir ve genetik varyasyonunun önemli bir kısmını açıklar.[19] Bu durum, demir homeostazını doğrudan etkiler. Ayrıca, kemik sağlığı, durumu K vitamini seviyeleriyle bağlantılı olan osteokalsin gibi metabolitlerle yakından ilişkilidir.[20] Bu örnekler, enzimlerdeki, taşıyıcılardaki ve düzenleyici proteinlerdeki genetik varyasyonların, organa özgü etkiler veya sistemik hastalıklar olarak ortaya çıkan homeostatik bozulmalara nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır.
References
[1] Gieger C et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Nicholson JK et al. "Metabonomics: a platform for studying drug toxicity and gene function." Nat Rev Drug Discov, vol. 1, no. 2, 2002, pp. 153-61.
[3] Benjamin, Emelia J., et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[4] Sabatti, Chiara, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1396-1402.
[5] Pare, Guillaume, et al. "Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women's Genome Health Study." PLoS Genetics, vol. 4, no. 12, 2008, e1000312.
[6] Yang, Qiong, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. 1, 2007, p. 78.
[7] Willer, Cristen J., et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.
[8] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. "Regulation of the Mevalonate Pathway." Nature, 1990.
[9] Cheng, H. H. et al. "Oligomerization State Influences the Degradation Rate of 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Reductase." J Biol Chem, 1999.
[10] Burkhardt, R. et al. "Common SNPs in HMGCR in Micronesians and Whites Associated with LDL-Cholesterol Levels Affect Alternative Splicing of Exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.
[11] Maier, E. M. et al. "Population Spectrum of ACADM Genotypes Correlated to Biochemical Phenotypes in Newborn Screening for Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency." Hum Mutat, 2005.
[12] Vitart, V. et al. "SLC2A9 Is a Newly Identified Urate Transporter Influencing Serum Urate Concentration, Urate Excretion and Gout." Nat Genet, 2008.
[13] Khoo, B. et al. "Antisense Oligonucleotide-Induced Alternative Splicing of the APOB mRNA Generates a Novel Isoform of APOB." BMC Mol Biol, 2007.
[14] Vasan, R. S. et al. "Genome-Wide Association of Echocardiographic Dimensions, Brachial Artery Endothelial Function and Treadmill Exercise Responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[15] Kim, D. et al. "Angiotensin II Increases Phosphodiesterase 5A Expression in Vascular Smooth Muscle Cells: A Mechanism by Which Angiotensin II Antagonizes cGMP Signaling." J Mol Cell Cardiol, 2005.
[16] Robert, R. et al. "Disruption of CFTR Chloride Channel Alters Mechanical Properties and cAMP-Dependent Cl- Transport of Mouse Aortic Smooth Muscle Cells." J Physiol (Lond), 2005.
[17] Nakano, N. et al. "The N-Terminal Region of NTAK/Neuregulin-2 Isoforms Has an Inhibitory Activity on Angiogenesis." J Biol Chem, 2004.
[18] Döring, A. et al. "SLC2A9 Influences Uric Acid Concentrations with Pronounced Sex-Specific Effects." PLoS Genet, 2008.
[19] Benyamin, B. et al. "Variants in TF and HFE Explain Approximately 40% of Genetic Variation in Serum-Transferrin Levels." Am J Hum Genet, 2009.
[20] Gundberg, C. M. et al. "Vitamin K Status and Bone Health: An Analysis of Methods for Determination of Undercarboxylated Osteocalcin." J Clin Endocrinol Metab, 1998.