Kaprilik Asit

Giriş

Kaprilik asit, aynı zamanda oktanoik asit olarak da bilinen, sekiz karbon atomu içeren doymuş bir orta zincirli yağ asididir (MCFA). Çeşitli besin kaynaklarında, bunlara hindistan cevizi yağı, hurma çekirdeği yağı ve anne sütü dahil olmak üzere, doğal olarak bulunur. Benzersiz metabolik özellikleri nedeniyle, kaprilik asit ve diğer MCFA’lar, vücuttaki emilimleri ve işlenmeleri açısından uzun zincirli yağ asitlerinden ayrılırlar.

Biyolojik Temel

Biyolojik olarak, kaprilik asit, yağ asitlerini asetil-CoA’ya parçalayarak enerji üreten bir süreç olan beta-oksidasyon yoluyla esas olarak metabolize edilir.^[1]Uzun zincirli yağ asitlerinin aksine, kaprilik asit gibi orta zincirli yağ asitleri doğrudan kan dolaşımına emilebilir ve karaciğere taşınabilir, burada hızlı beta-oksidasyona uğrarlar. Yağ asitlerinin parçalanmasında rol oynayan temel enzimler, orta zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (MCAD) ve kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) dahil olmak üzere, bu metabolik yolda önemli roller oynar.^[1] Bu enzimleri etkileyen genetik varyasyonlar, MCAD’yi kodlayan ACADM genindeki gibi, yağ asidi metabolizmasının verimliliğini etkileyebilir.^[2] Yağ asitleri, mitokondriye taşınma ve beta-oksidasyon için tipik olarak serbest karnitine bağlanır.^[1]

Klinik Önemi

Kaprilik asidin kendine özgü metabolik yolu, klinik önemine katkıda bulunur. Orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği gibi bozulmuş yağ asidi metabolizmasını içeren durumlar, önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir.^[2] Yağ asidi metabolizmasını etkileyen, FADS1 ve FADS2 gen kümeleriyle ilişkili olanlar gibi genetik varyasyonları anlamak, bir bireyin yağ asidi bileşimi ve ilgili sağlık riskleri hakkında bilgi sağlayabilir.^{[3], [4]}

Sosyal Önem

Toplumsal açıdan, kaprilik asidin hindistan cevizi yağı gibi yaygın gıda kaynaklarındaki varlığı, çeşitli besin takviyeleri ve özel beslenme ürünlerinde yer almasına yol açmıştır. Benzersiz metabolik profili; kilo yönetimi, atletik performans ve kolayca temin edilebilir bir enerji kaynağı sağladığı düşünülen bazı nörolojik durumlara yönelik beslenme stratejilerinde ilgi görmüştür. Halkın ilgisi genellikle, kaprilik asidin önemli bir bileşeni olduğu orta zincirli trigliseritlerle (MCT’ler) ilişkili potansiyel sağlık faydalarına odaklanmakta, bu da tüketici tercihlerini ve sağlık trendlerini etkilemektedir.

Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güçteki Kısıtlamalar

Kaprilik asit üzerindeki genetik etkilerle ilgili araştırmalar, birçok karmaşık özellik gibi, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçten kaynaklanan kısıtlamalarla karşılaşır. Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, kaprilik asit düzeylerindeki veya ilişkili metabolik yollardaki fenotipik varyasyonun sadece küçük bir kısmını açıklayan genetik varyantları güvenilir bir şekilde tespit etmek için yetersiz istatistiksel güce yol açabilecek yeterli örneklem büyüklüğüne sahip olmayabilir. Bu kısıtlama, istatistiksel anlamlılığa ulaşılamaması nedeniyle gerçek genetik ilişkilerin gözden kaçtığı yanlış negatif bulgu riskini artırır.^{[5], [6]}Genetik kapsamın kapsamlılığı ve genotip imputasyonunun doğruluğu da zorluklar teşkil eder. Önceki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bilinen tüm tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesini kapsayan genotipleme dizilerini sıklıkla kullanmış, bu da genotiplenen belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan nedensel varyantları veya genlerin tamamını gözden kaçırma potansiyeli yaratmıştır. İmputasyon yöntemleri eksik genotipleri çıkarabilse de, doğrulukları değişebilir, potansiyel hatalar ortaya çıkarabilir ve kaprilik asit metabolizmasının altında yatan genetik mimariyi tam olarak karakterize etme yeteneğini sınırlayabilir.^{[5], [7], [8]}Ayrıca, kaprilik asit veya ilişkili özelliklerin fenotipleme metodolojisi, birden fazla muayeneden elde edilen ölçümleri ortalamak veya vekil belirteçler kullanmak gibi, ince genetik etkileri veya belirli hastalık ilişkilerini gizleyebilir. Sadece cinsiyet-havuzlu analizler yapmak gibi analitik kararlar da kaprilik asit metabolizmasıyla ilişkili olabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilerin keşfini engelleyebilir.^{[5], [7], [9]}

Genellenebilirlik ve Tekrarlanabilirlik Zorlukları

Kaprilik asidin genetik temelini anlamak için önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliğidir. Metabolik özellikler hakkında bilgi verenler de dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik çalışma, öncelikli olarak Avrupa kökenli bireylerin kohortlarında yürütülmüş olup, genellikle orta yaşlıdan yaşlıya kadar katılımcılardan oluşmaktadır. Bu demografik yanlılık, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, genetik mimarilerin ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği genç popülasyonlara veya farklı etnik veya ırksal kökenlere sahip bireylere doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır.^[6] Çalışmalar genellikle popülasyon katmanlaşmasını hesaba katmak için yöntemler kullanmasına rağmen, ince popülasyon alt yapısından kaynaklanan artık karıştırıcı etkiler gözlemlenen ilişkilendirmeleri hala etkileyebilir.^[9] Genetik bulguları bağımsız kohortlar arasında tutarlı bir şekilde tekrarlayabilme yeteneği, ilişkilendirmeleri doğrulamak için çok önemlidir, ancak tekrarlanabilirlik oranları tutarsız olabilir. Kaprilik asitle ilişkili özelliklerle bağlantılı belirli genetik varyantlar için tekrarlanabilirlik eksikliği, başlangıçtaki yanlış pozitif sonuçlar, çalışma tasarımındaki farklılıklar, istatistiksel güçteki varyasyonlar veya gerçek nedensel varyantla güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayabilecek farklı vekil SNP’lerin çalışmalar arasında kullanılması dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir. Ek olarak, genetik ilişkilendirmelere ilişkin ilk raporlar, özellikle daha zayıf sinyaller için genellikle şişirilmiş etki büyüklükleri sunar; bu da onları farklı örneklem özelliklerine sahip sonraki tekrarlama çabalarında doğrulamayı zorlaştırır.^{[4], [5], [6]}

Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları

Kaprilik asidin genetik temellerini anlamak, güncel genetik çalışmalarda genellikle kapsamlı bir şekilde incelenmeyen gen-çevre etkileşimleri potansiyeliyle daha da karmaşık hale gelmektedir. Metabolik özellikler üzerindeki genetik etkiler çevresel faktörlerden nadiren bağımsızdır ve ilişkilendirmeler beslenme, yaşam tarzı veya diğer bağlamsal etkilerle modüle edilebilir. Gen-çevre etkileşimlerinin özel analizleri olmadan, kaprilik asit seviyeleri üzerindeki bu tür bağlama özgü genetik etkiler gözden kaçabilir, bu durum onların genel genetik düzenlenmelerine dair eksik bir tabloya yol açar.^[5]GWAS’ın çok sayıda genetik lokusu tanımlamadaki başarılarına rağmen, kaprilik asitle ilgili olanlar da dahil olmak üzere kompleks özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalmaktadır. Mevcut GWAS çalışmaları genellikle geniş genomik bölgeleri veya nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliği içindeki işaretçi SNP’leri tanımlar, kesin işlevsel varyantları tam olarak belirlemek yerine. Bu durum, gerçek nedensel varyantları tanımlamak ve bu varyantların kaprilik asit metabolizmasını etkilediği altta yatan biyolojik mekanizmaları açıklığa kavuşturmak için ince haritalama ve fonksiyonel doğrulama deneyleri dahil olmak üzere kapsamlı takip çalışmaları gerektirmektedir.^{[4], [6]}

Varyantlar

BCL7A (B-hücreli KLL/lenfoma 7A) geni, gen ekspresyonunun düzenlenmesi için temel bir süreç olan kromatin yeniden şekillenmesinde hayati bir rol oynayan bir proteini kodlar. SWI/SNF kompleksinin bir bileşeni olarak, BCL7A DNA’nın nasıl paketlendiğini ve erişildiğini kontrol etmeye yardımcı olur, böylece hücre proliferasyonu, farklılaşma ve gelişim gibi kritik hücresel işlevleri etkiler. Bu gendeki varyasyonlar, gen transkripsiyonunun verimliliğini etkileyebilir, potansiyel olarak üretilen proteinlerin seviyelerini veya spesifik formlarını değiştirerek, bu da çeşitli biyolojik yolları etkileyebilir.^[10]Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs10840643 , BCL7Ageninin bir intronunda yer alır. İntronik SNP’ler bir proteinin amino asit dizisini doğrudan değiştirmese de, mRNA birleştirilmesini (splicing), stabilitesini veya düzenleyici elementlerin bağlanmasını etkileyerek gen aktivitesini etkileyebilirler, bu da modüle edilmiş gen ekspresyonuna yol açar.^[1] BCL7A’ün gen düzenlemesindeki merkezi rolü göz önüne alındığında, rs10840643 gibi varyantlar hücresel sağlık ve metabolik süreçler için geniş kapsamlı sonuçlar doğurabilir. BCL7Aaktivitesindeki değişiklikler, lipid metabolizması, inflamasyon veya enerji homeostazı ile ilgili genlerin ekspresyonunu değiştirebilir. Bu tür modifikasyonlar, bir bireyin metabolik dengesizliklere yatkınlığını veya diyet bileşenlerine verdiği yanıtı etkileyebilir. DNA varyasyonlarının insan hastalıklarını ve metabolik özellikleri nasıl etkilediğini anlamak, genetik araştırmaların temel odak noktasıdır.^[10] rs10840643 ’nin BCL7A işlevi üzerindeki potansiyel etkisi, hücrelerin düzenleyici ortamını incelikle değiştirebileceğini, böylece vücudun besinleri nasıl işlediğini ve genel metabolik dengeyi nasıl koruduğunu etkileyebileceğini düşündürmektedir.^[1] BCL7Avaryantlarının metabolik yollar üzerindeki etkisi, kaprilik asit gibi besinler düşünüldüğünde özellikle önemlidir. Orta zincirli bir yağ asidi olan kaprilik asit, hızlı metabolizması ve alternatif bir enerji kaynağı sağlaması ve potansiyel olarak bağışıklık yanıtlarını modüle etmesi dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik etkileriyle bilinir. Eğerrs10840643 , BCL7A’nin yağ asidi oksidasyonu veya inflamatuar sinyalizasyon ile ilgili genleri düzenleme yeteneğini etkilerse, bir bireyin vücudunun kaprilik aside nasıl yanıt verdiğini değiştirebilir. Örneğin, bir varyant kaprilik asit işlenmesi için kritik olan enzimlerin ekspresyonunu etkileyebilir veya etkilerini gösterdiği hücresel yolları etkileyebilir, böylece enerji metabolizması veya immün modülasyon üzerindeki genel etkisini değiştirebilir.^[11]Bu etkileşim, genetik varyasyonların bir bireyin metabolik profilini ve belirli diyet müdahalelerine fizyolojik yanıtlarını nasıl ince ayar yapabileceğini vurgulamaktadır.^[6]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10840643	BCL7A	caprylic acid measurement

Kaprilik Asit, Genel Yağ Asidi ve Lipid Metabolizmasında

Kaprilik asit (C8:0), orta zincirli bir yağ asidi olarak, insan lipid metabolizmasının karmaşık ağı içinde temel bir rol oynar. Hücresel zarların önemli yapısal bileşenleri olan gliserol-fosfatidilkolinler (PC) gibi daha karmaşık lipidlerin sentezinde bir öncü veya bileşen görevi görür.^[1]Kennedy yolu buna bir örnektir; bu yol, yağ asidi kısımlarının bir gliserol 3-fosfat iskeletine sırayla eklendiği, ardından defosforilasyon ve bir fosfokolin kısmının dahil edilmesiyle bu temel fosfolipidlerin oluştuğu çok adımlı süreci detaylandırır.^[1] Bu metabolik aktivite, hücre yapısını ve sinyalizasyonunu sürdürmek için hayati önem taşıyan temel bir hücresel işlev olan daha geniş membran lipid biyosentezinin bir parçasıdır.^[12]

Orta Zincirli Yağ Asidi İşlenmesi Üzerine Genetik Etkiler

Kaprilik asitinki de dahil olmak üzere yağ asidi metabolizmasının kesin düzenlenmesi, belirli genetik mekanizmalar ve anahtar enzimlerin aktivitesi tarafından büyük ölçüde etkilenir. Orta zincirli açil-CoA dehidrogenazı kodlayan ACADM genindeki genetik varyantlar, orta zincirli yağ asitlerinin işlenmesiyle doğrudan bağlantılıdır; bu varyantlar, orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği için yenidoğan taramasında gözlemlenen belirgin biyokimyasal fenotiplerle ilişkilidir.^[2]Orta zincirli yağ asitlerinin doğrudan metabolizmasının ötesinde, çoklu doymamış yağ asidi sentezinin daha geniş kapsamı da genetik olarak yönetilir; bu durum, fosfolipitler içindeki genel yağ asidi bileşimiyle ilişkili olanFADS1 ve FADS2 gen kümesindeki yaygın genetik varyantlarla kanıtlanmıştır.^[3] Özellikle, FADS1 enzimi, eikosatrienoil-CoA (C20:3)‘yı araşidonil-CoA (C20:4)‘ya dönüştürmede kritik bir adım olan delta-5 desatüraz reaksiyonunu katalize eder ve böylece bu spesifik yağ asitlerinin gliserofosfolipitlere dahil edilmek üzere mevcudiyetini düzenler.^[1]

Doku Düzeyinde Etkiler ve Sistemik Lipit Homeostazı

Yağ asidi metabolizmasındaki ve onun genetik temellerindeki bozulmalar, önemli doku düzeyinde sonuçlara ve lipit homeostazında sistemik aksaklıklara yol açabilir. FADS1 enziminin desatüraz reaksiyonu gibi metabolik yolların verimliliği, substrat-ürün çiftlerinin (örn., [PC aa C36:4]/[PC aa C36:3]) konsantrasyon oranları analiz edilerek kantitatif olarak değerlendirilebilir; bu da enzim aktivitesinin hassas bir göstergesi olarak hizmet eder ve altta yatan metabolik yol dinamiklerini ortaya koyar.^[1]Dolaşımdaki lipit konsantrasyonlarındaki bu değişiklikler, ister orta zincirli yağ asidi metabolizmasından ister daha geniş lipit yollarından etkilenmiş olsun, klinik olarak önemlidir çünkü koroner arter hastalığı riskini etkileyen faktörler olarak tanımlanmışlardır.^[8] Ayrıca, lipit sentezi ve yıkımı için merkezi bir merkez olan insan karaciğeri gibi organlarda gen ekspresyonunu yöneten genetik mimari, dolaşımdaki metabolit seviyelerini modüle etmede ve genel sistemik lipit dengesini korumada hayati bir rol oynar.^[13]

Yağ Asitleri ve Lipidlerin Metabolik İşlenmesi

Kaprilik asit gibi orta zincirli yağ asitleri de dahil olmak üzere yağ asitlerinin metabolik kaderi, hem katabolik hem de anabolik yollarla karmaşık bir şekilde iç içe geçmiştir. Bunlar arasında anahtar olan, kodlayıcı geniACADM’deki genetik varyantların orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz eksikliği gibi durumlarda biyokimyasal fenotiplerle ilişkili olduğu orta zincirli açil-CoA dehidrogenaz enzimi ile örneklendirilen beta-oksidasyon yoludur.^[2] Katabolizmanın ötesinde, yağ asidi desatürasyonu, özellikle delta-5 desatüraz reaksiyonuyla, yağ asidi profillerini değiştirmede ve arakidonik asit gibi çoklu doymamış yağ asitlerinin konsantrasyonlarını etkilemede kritik bir rol oynar. FADS1 FADS2 gen kümesi içindeki genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bu durum, lipit sentezi ve modifikasyonunda önemli bir düzenleyici noktayı vurgulamaktadır.^{[1], [1], [3]} Ayrıca, kolesterol biyosentezinden sorumlu olan mevalonat yolu, LDL-kolesterol seviyelerini etkileyen merkezi bir kontrol noktası olan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi ile sıkı bir şekilde düzenlenir.^{[14], [15]}

Lipid Homeostazında Sinyalleşme ve Düzenleyici Ağlar

Lipid metabolizması, metabolik ipuçlarına hücresel yanıtları belirleyen çeşitli sinyalleşme yolları ve düzenleyici mekanizmalar tarafından karmaşık bir kontrol altındadır. Örneğin, mitogenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolu, uyaranlara yanıt veren, metabolizma ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere geniş bir hücresel aktivite yelpazesini etkileyen kritik bir hücre içi sinyal şelalesidir.^{[5], [16]}Doğrudan metabolik yolların ötesinde, Anjiyotensin II gibi hormonlar ve lokal sinyal molekülleri, fosfodiesteraz 5A gibi anahtar enzimlerin ekspresyonunu değiştirerek lipitle ilişkili süreçleri modüle edebilir, böylece vasküler düz kas hücrelerinde cGMP sinyalini antagonize eder.^[17] Fosforilasyon gibi protein modifikasyonları da protein fonksiyonunu ve yolak aktivitesini düzenlemede merkezi bir rol oynar; bu durum, Pleckstrin’in fosforilasyona bağımlı bir şekilde plazma zarlarıyla ilişkilendiği ve zar çıkıntıları indüklediği örnekte görülmektedir.^[18]

Metabolik Enzimlerin Genetik ve Post-Translasyonel Kontrolü

Metabolik yolların etkinliği ve özgüllüğü, genetik ve post-translasyonel düzenleyici mekanizmalar tarafından derinden şekillendirilir. Transkripsiyonel kontrol de dahil olmak üzere gen regülasyonu, enzimlerin uygun seviyelerde ifade edilmesini sağlar; alternatif ekleme gibi transkripsiyon sonrası süreçler ise, HMGCR’nin LDL-kolesterol seviyelerini etkilemesinde gözlemlendiği gibi, farklı işlevlere sahip çeşitli protein izoformları üretebilir.^{[15], [19]} Ubikuitinasyon gibi protein modifikasyonları, proteinleri yıkım için hedefleyen veya aktivitelerini değiştiren önemli bir post-translasyonel düzenleyici mekanizma olarak işlev görür; bu durum, Parkin’in ubikuitini bağlamadaki rolüyle örneklendirilir.^[20] Bu düzenleyici katmanlar, metabolik akışın ince ayarını yapmaya ve hücresel homeostazı sürdürmeye toplu olarak katkı sağlar; FADS1 ve LIPC gibi genlerdeki genetik varyasyonlar ara metabolik fenotipleri etkiler.^[1]

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık İlişkisi

Çeşitli metabolik ve sinyal iletim yolları arasındaki karmaşık etkileşim, yol çapraz konuşması ve hiyerarşik düzenlemenin ortaya çıkan biyolojik özelliklere katkıda bulunduğu, sistem düzeyinde entegre bir karmaşık ağ oluşturur. Bu entegre ağlardaki düzensizlik, anormal lipid konsantrasyonlarını içeren ve koroner arter hastalığı için önemli bir risk faktörü olan dislipidemi gibi çeşitli metabolik bozukluklara yol açabilir.^{[8], [11], [21]} Yağ asidi metabolizmasındaki enzimleri etkileyen, FADS gen kümesi içindekiler gibi genetik varyantlar, dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu gibi durumlarla ilişkilendirilmiş olup, metabolik yol bütünlüğünün sağlık üzerindeki geniş etkisini göstermektedir.^[3] Bu karmaşık etkileşimleri anlamak ve belirli yol düzensizliklerini belirlemek, metabolik hastalıkların yönetimi için potansiyel terapötik hedefleri ortaya çıkarabilir.

References

[1] Gieger C, et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008;4(11):e1000282.

[2] Maier, E. M., et al. “Population spectrum of ACADM genotypes correlated to biochemical phenotypes in newborn screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.” Hum Mutat, 2005.

[3] Schaeffer, L., et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet, vol. 15, 2006, pp. 1745–1756.

[4] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2009. PMID: 19060910.

[5] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.

[6] Benjamin EJ, et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S11.

[7] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S9. PMID: 17903294.

[8] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008.

[9] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60–65. PMID: 19084217.

[10] Melzer D, et al. A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs). PLoS Genet. 2008;4(5):e1000072.

[11] Wallace C, et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008;82(1):139-149.

[12] Vance, J. E. “Membrane lipid biosynthesis.” Encyclopedia of Life Sciences, 2001.

[13] Schadt, Eric E., et al. “Mapping the Genetic Architecture of Gene Expression in Human Liver.” PLoS Biology, vol. 6, no. 5, 2008, p. e107.

[14] Goldstein, J. L., & Brown, M. S. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, 1990.

[15] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

[16] Kiss-Toth, E., et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, 2004.

[17] Kim, D., et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, 2005.

[18] Ma, A. D., et al. “Pleckstrin associates with plasma membranes and induces the formation of membrane projections: requirements for phosphorylation and the NH2-terminal PH domain.” J Cell Biol, 1997.

[19] Johnson, J. M., et al. “Genome-wide survey of human alternative pre-mRNA splicing with exon junction microarrays.” Science, 2003.

[20] Kahle, P. J., & Haass, C. “How does parkin ligate ubiquitin to Parkinson’s disease?”EMBO Rep, 2004.

[21] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, 2008.