Kannabis Kullanımı
Esrar, dünya çapında en yaygın üretilen ve tüketilen yasa dışı psikoaktif maddedir.[1] Genellikle ara sıra kullanılsa da, sık kullanıma, kötüye kullanıma ve bağımlılığa ilerleyebilir; yaklaşık 10 ara sıra kullanıcıdan 1’i bağımlılık geliştirmektedir.[1] Bu ilerleme, çeşitli olumsuz fiziksel, psikolojik, sosyal ve mesleki sonuçlarla ilişkilidir.[1] Tıbbi amaçlarla kullanımının artmasına rağmen, araştırmalar olumsuz sağlık sonuçlarıyla ilişkileri bildirmeye devam etmektedir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Yaşam boyu esrar kullanım riski açısından bireysel farklılıklar belirgindir ve çalışmalar genetik faktörlerin önemli bir rol oynadığını göstermiştir. İkiz çalışmaları, esrar kullanımına başlama kalıtılabilirliğinin erkekler ve kadınlar için sırasıyla %40 ile %48 arasında olduğunu tahmin etmektedir.[1] Genetiğin ötesinde, esrarın bulunabilirliği ve ebeveyn denetimi gibi ortak çevresel faktörler de bu riske önemli ölçüde katkıda bulunmakta ve erkekler ve kadınlar için sırasıyla riskin %25 ila %39’unu oluşturmaktadır.[1] Yaşam boyu esrar kullanımı ve esrar kullanım bozukluğunun altında yatan genetik risklerde de önemli bir örtüşme bulunmaktadır.[1] Genom çapında bağlantı ve aday gen yaklaşımları (örneğin, CNR1, GABRA2, FAAH ve ABCB1 gibi genleri içeren) dahil olmak üzere erken genetik çalışmalar, tutarsız bulgular ve genom çapında anlamlılık veya replikasyon eksikliği ile ilgili zorluklarla karşılaşmıştır.[1] Daha yakın zamanlarda, geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), belirli genetik risk varyantlarını tanımlamayı amaçlamıştır. 32.000’den fazla denek içeren Uluslararası Esrar Konsorsiyumu tarafından yapılan bir meta-analiz, hiçbir tek SNP genom çapında anlamlılığa ulaşmamasına rağmen, yaygın SNP’lerin toplu olarak yaşam boyu esrar kullanımındaki varyasyonun %13 ila %20’sini açıkladığını ortaya koymuştur.[1] Diğer çalışmalar, yaşam boyu esrar kullanımı için SNP bazlı kalıtılabilirliği yaklaşık %6 ila %25 olarak tahmin etmiştir.[1] Daha fazla araştırma, yaşam boyu esrar kullanımı ile çok çeşitli diğer özellikler arasında genetik korelasyonlar ortaya çıkarmıştır. Örneğin, yaşam boyu sigara içimi ile güçlü bir genetik korelasyon (rg = 0,83) bulunmaktadır.[1]Nikotin, alkol ve kafein kullanımının yanı sıra şizofreni, depresyon ve bipolar bozukluk gibi psikiyatrik durumlar dahil olmak üzere 25 diğer özellik ile de genetik korelasyonlar tanımlanmıştır.[2]Esrar kullanım fenotiplerinde rol oynayan genler, şizofreni (örneğin,TUFM, NCAM1), BMI veya obezite (örneğin,SH2B1, APOBR, ATXN2L), alkol kullanımı (örneğin, ALDH2), zeka (CNNM2, CCDC101) ve dışsallaştırma/dürtüsel fenotipler (HTR1A) dahil olmak üzere diğer özelliklerle daha önce ilişkiler göstermiştir.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Esrar kullanımıyla ilişkili olumsuz sağlık etkileri, özellikle psikoz, şizofreni, şizotipal kişilik bozukluğu ve mani gibi psikiyatrik sonuçlar için artan risk, klinik olarak önemlidir.[1]Erken yaşta esrar kullanımı, şizofreni ve beyin olgunlaşması için poligenik risk skorları arasındaki ilişkiyi de etkileyebilir.[1] Esrar kullanımının genetik temellerini anlamak bu nedenle bir halk sağlığı önceliği olarak kabul edilmektedir, özellikle esrar kullanımı ile psikiyatrik bozukluklar ve diğer madde kullanımları arasındaki yerleşik fenotipik ilişkiler göz önüne alındığında.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kenevir, dünya çapında en yaygın üretilen ve tüketilen yasa dışı psikoaktif madde olmaya devam ederken, toplumsal etkisi büyüktür.[1] Kenevirin tıbbileştirilmesinin ve suç olmaktan çıkarılmasının yaygınlaşması, etkilerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması ihtiyacını daha da vurgulamakta ve genetiğinin incelenmesini kritik bir halk sağlığı sorunu haline getirmektedir.[1] Erişilebilirlik ve ebeveyn denetimi gibi ortak çevresel faktörlerin etkisi de, kenevir kullanım kalıplarını şekillendirmede genetik yatkınlıklar ve sosyal bağlam arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizmektedir.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları”Esrar kullanımı üzerine yapılan genetik çalışmalar, istatistiksel güç ve çalışma tasarımı ile ilgili zorluklarla karşılaşmıştır. Daha önceki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yüksek derecede poligenik özelliklerin altında yatan yaygın genetik varyantların tipik küçük etki büyüklüklerini tespit etmek için genellikle yetersiz güce sahipti ve bu da genom çapında anlamlı ilişkilerin yokluğuna yol açtı.[1] Güç analizleri, mütevazı etki büyüklüklerine (örneğin, 1,1 odds oranları) sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde tespit etmek için örneklem büyüklüğünde önemli bir artışın, potansiyel olarak iki katına çıkmanın gerekli olduğunu göstermektedir.[1] Bu yetersiz güç, farklı kohortlar arasında bulguları tekrarlamada da zorluklara katkıda bulunur; burada istatistiksel güç eksikliği, tekrarlama başarısızlıkları için olası bir neden olarak tanımlanmıştır.[3] Çalışma tasarımının kendisi de değişkenlik yaratmıştır; başlangıçtaki ortalama yaş ve sansür derecesi, örnekleme, değerlendirme yöntemleri, ilaç politikası, yasallık ve ulaşılabilirlik farklılıklarından etkilenerek kohortlar arasında değişiklik göstermiştir.[3] Ayrıca, yaşam boyu esrar kullanımının yaygınlığı, farklı örneklem özelliklerini, işe alım stratejilerini ve sosyo-politik bağlamları yansıtarak, kohortlar arasında %1 ile %92 arasında geniş bir aralıkta değişmektedir.[1] Meta-analizler doğum kohortu etkileri gibi bazı kohorta özgü faktörleri ayarlasa da, tek, düzenli ve sorunlu kullanım örüntülerini birleştiren yaşam boyu esrar kullanımı için ikili bir ölçütün kullanılması, belirli genetik ilişkileri tespit etme gücünü azaltabilir.[1]
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik”Kenevir kullanımının genetiğini anlamadaki temel bir sınırlama, fenotipin nasıl tanımlandığı ve ölçüldüğündeki doğal heterojeniteden kaynaklanmaktadır. Çalışmalar genellikle “yaşam boyu kenevir kullanımı” veya “ilk kullanım yaşı” gibi geniş, ikiye bölünen sınıflandırmalara dayanır; bu da sıklık, miktar veya kötüye kullanım veya bağımlılık gelişimi gibi daha nüanslı tüketim örüntülerini gizleyebilir.[1] Örnekler arasında tutarlı olmasına rağmen, kenevir kullanımıyla ilgili soruların ifadesi çalışmalar arasında biraz farklılık gösterebilir.[1] Ek olarak, kenevir kullanım fırsatları hakkında toplanan bilgilerin eksikliği, uyuşturucu kullanımı için yüksek bir genetik riskin maruz kalma fırsatı olmadan ortaya çıkmayabileceği için kabul edilen bir sınırlamadır.[3] Mevcut bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının demografik özellikleri ile de sınırlıdır. Meta-analizler de dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik analiz, Avrupa kökenli bireylerle sınırlı kalmıştır.[3] Bu atalara dayalı kısıtlama, bu çalışmalardan çıkarılan sonuçların (belirlenen genetik lokuslar ve bunların tahmini etkileri dahil), diğer etnik kökenlere sahip popülasyonlar için geçerli olmayabileceği anlamına gelir. Bu genetik içgörülerin daha geniş uygulanabilirliğini belirlemek için çeşitli ata grupları arasında daha fazla araştırma yapılması şarttır.
Genetik Karmaşıklık ve Çevresel Etkiler
Section titled “Genetik Karmaşıklık ve Çevresel Etkiler”İkiz çalışmaları, kannabis kullanımı için önemli bir kalıtsal bileşene işaret etmesine rağmen, bu genetik varyasyonun önemli bir kısmı, özellikle ilk kullanım yaşı için, mevcut GWAS dizilerinde yakalanan yaygın genetik varyantlarla açıklanamamaktadır.[3] Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, nadir mutasyonlar (0,05’ten küçük minör allel frekanslarına sahip), katkısal olmayan genetik varyans, epistazi veya karmaşık gen-gen etkileşimleri gibi diğer genetik varyasyon kaynaklarının, mevcut metodolojiler ve örneklem boyutları tarafından tam olarak yakalanamayan önemli bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[1] Ayrıca, kannabis kullanımına genetik yatkınlıklar izole bir şekilde işlemez, ancak çevresel faktörlerle karmaşık etkileşimlerden etkilenir. Çalışmalar, genetik varyantların çevresel risk faktörleriyle etkileşime girdiğini ve kültürel farklılıklar, ilaç erişilebilirliği ve ülkeler arasındaki politika farklılıkları gibi ölçülmemiş veya uyumlaştırılmamış çevresel maruziyetlerin genetik ilişkilendirme analizlerini karıştırabileceğini kabul etmektedir.[1] Kannabis kullanım fırsatlarının kritik faktörü de dahil olmak üzere, bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini tespit etmek, daha büyük örneklem boyutları ve katkıda bulunan tüm kohortlarda çevresel maruziyetlerin standartlaştırılmış, kapsamlı ölçümlerini gerektirmektedir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bireyin esrar kullanımı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere çeşitli özelliklere yatkınlığında önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, ömür boyu esrar kullanımı veya ilgili davranışsal fenotiplerle ilişkili olduğu belirlenen çeşitli genler ve bunlara özgü tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlanmıştır. Bu varyantlar genellikle sinirsel gelişimi, sinyalizasyon yollarını ve esrar kullanımına başlama veya devam etme olasılığını etkileyebilecek kişilik özelliklerini etkiler.
Belirgin bir şekilde tanımlanan genlerden biri, hücre-hücre teması için hayati önem taşıyan ve immünoglobulin süper ailesinin bir üyesi olan bir hücre adezyon proteinini kodlayan NCAM1 (Neural Cell Adhesion Molecule 1)‘dir.[4] NCAM1, nörogenez ve dopaminerjik nörotransmisyon ile ilgili olan NCAM1–TTC12–ANKK1–DRD2 (NTAD) gen kümesinin bir parçasıdır ve bu yollar beyin gelişimi ve ödül işleme için kritiktir.[1] NCAM1 içindeki rs9919557 ve rs11214470 gibi varyantlar, ifadesini veya işlevini etkileyebilir, böylece nöronal bağlantıyı modüle edebilir ve potansiyel olarak bir bireyin madde kullanımına yatkınlığını etkileyebilir. Bu gen, ömür boyu esrar kullanımı ve nikotin ve alkol bağımlılığı dahil olmak üzere diğer madde kullanım fenotipleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir ve bağımlılık yatkınlığında daha geniş bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[1] Esrar kullanımıyla ilişkili bir diğer önemli gen, aynı zamanda immünoglobulin süper ailesine ait bir sinaptik hücre adezyon molekülü olan CADM2 (Cell Adhesion Molecule 2)‘dir.[1] rs2875907 ve rs1368740 gibi CADM2 varyantları, ömür boyu esrar kullanımı ile güçlü ilişkiler göstermiştir ve rs2875907 özellikle beyin dışı dokularda CADM2 ifadesini düzenlemektedir.[4]Bu gen, işlem hızı, vücut kitle indeksi, alkol tüketimi ve azalmış anksiyete, nevrotiklik ve vicdanlılık gibi kişilik özellikleri ile birlikte artan risk alma davranışı dahil olmak üzere çok çeşitli davranışsal fenotiplerde rol oynar.[1] CADM2’nin esrar kullanımıyla ilişkisi, madde kullanımıyla ilişkili olduğu bilinen bu temel kişilik özellikleri üzerindeki etkisinden kaynaklanabilir.
Esrar kullanımıyla bağlantılı diğer varyantlar arasında, hücresel çinko homeostazı için gerekli olan bir çinko taşıyıcısını kodlayan SLC39A8’deki rs13107325 bulunmaktadır; bu süreç nörotransmisyon ve beyin gelişimi için hayati öneme sahiptir. Benzer şekilde, rs9387013 , bağışıklık ve inflamatuvar yanıtlarda rol oynayan bir gen olan TRAF3IP2’nin ifadesini düzenleyebilen bir antisens RNA olan TRAF3IP2-AS1 içinde yer almaktadır ve potansiyel olarak madde kullanımıyla ilgili nöroinflamasyonu veya stres yollarını etkilemektedir. rs1579547 varyantı, TMEM182 ve CRLF3P1 bölgesinde bulunur; burada TMEM182 hücre sinyalizasyonunda rol oynayan bir transmembran proteini kodlarken, CRLF3P1, düzenleyici elementleri komşu gen aktivitesini etkileyebilecek bir psödogendir. LSAMP - IGSF11 bölgesindeki rs6438436 gibi varyantlar da ilgi çekicidir; LSAMP, beyin gelişimi ve işlevinde rol oynayan bir nöronal hücre adezyon molekülüdür ve değişiklikler nöral devre oluşumunu etkileyebilir. Ayrıca, bir reseptör tipi protein tirozin fosfatazı kodlayan bir gen olan PTPRF’deki rs11210887 , nöronal sinyalizasyonu ve sinaptik plastisiteyi etkileyebilir. SEMA6D’deki rs8039398 varyantı, akson büyümesini ve nöronal göçü yönlendirdiği bilinen bir semaforin ailesi üyesini içerir ve potansiyel olarak beyin bağlantısını etkiler. Son olarak, LINC01833’teki rs1004787 ve RPL10AP3 - LINC01288 bölgesindeki rs74760947 , sırasıyla uzun kodlamayan RNA’ları ve psödogenleri içerir ve bunlar beyin fonksiyonu ve davranışı için kritik olan gen ifadesi ve hücresel süreçler üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9919557 rs11214470 | NCAM1 | cannabis use major depressive disorder |
| rs13107325 | SLC39A8 | body mass index diastolic blood pressure systolic blood pressure high density lipoprotein cholesterol measurement mean arterial pressure |
| rs2875907 rs1368740 | CADM2 | cannabis use |
| rs9387013 | TRAF3IP2-AS1 | cannabis use |
| rs1579547 | TMEM182 - CRLF3P1 | cannabis use |
| rs6438436 | LSAMP - IGSF11 | cannabis use smoking status measurement restless legs syndrome |
| rs11210887 | PTPRF | self reported educational attainment smoking initiation cannabis use attention deficit hyperactivity disorder risk-taking behaviour |
| rs8039398 | SEMA6D | cannabis use attention deficit hyperactivity disorder attention deficit hyperactivity disorder, major depressive disorder |
| rs1004787 | LINC01833 | social inhibition quality, attention deficit hyperactivity disorder, substance abuse cannabis use brain attribute smoking status measurement smoking behavior |
| rs74760947 | RPL10AP3 - LINC01288 | cannabis use attention deficit hyperactivity disorder attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, intelligence attention deficit hyperactivity disorder, major depressive disorder |
Kenevir Kullanımının Tanımlanması: Başlama, Sürdürme ve Bırakma
Section titled “Kenevir Kullanımının Tanımlanması: Başlama, Sürdürme ve Bırakma”‘Kenevir kullanımı’ terimi genel olarak bir bireyin kenevirle olan ilişkisini kapsar; bu ilişki ilk denemelerden, sürekli tüketime ve nihai bırakmaya kadar değişebilir. Temel bir unsur “kenevir kullanımına başlama”dır; bu, bir bireyin “hiç kenevir kullanıp kullanmadığını” veya “hiç kenevir kullanmadığını” tanımlar.[3] Bu, genellikle, bir bireyin ilk kez kenevirle deneme yaptığı veya “haşhaş veya kenevir gibi hafif uyuşturucuları” denediği yaş sorusuyla değerlendirilen iki seçenekli bir fenotip olarak işlevselleştirilir.[3] “Yaşam boyu kenevir kullanımı”, bir bireyin hayatı boyunca hiç kenevir tüketip tüketmediğine dair basit bir evet/hayır yanıtına göre sınıflandırılan, ilgili ve yaygın olarak kullanılan bir tanımdır.[2] Başlamanın ötesinde, “kenevir kullanımını bırakma” kavramı, bir kullanım döneminden sonra kenevir tüketiminin durdurulmasını ifade eder.[5] Kullanım sıklığı ve süresi de kritik tanımlayıcı unsurlardır; çalışmalar genellikle “kullanım sıklığını” son üç ay gibi belirli dönemler üzerinden veya son 30 günde kullanım günlerine göre standartlaştırarak ölçer.[5] “İlk kenevir kullanım yaşı”, aynı zamanda “kenevir kullanım başlangıç yaşı” olarak da bilinir, bir bireyin ilk kez kenevir tükettiği yaşı gösteren bir diğer önemli ölçüttür.[3] Bu kesin tanımlar, epidemiyolojik çalışmalar ve genetik araştırmalar için gereklidir ve farklı popülasyonlarda tutarlı ölçüm ve karşılaştırma sağlar.
Esrar Kullanımının Yaygınlığı: Kullanımdan Bozukluğa
Section titled “Esrar Kullanımının Yaygınlığı: Kullanımdan Bozukluğa”Esrar kullanımı, basit kullanımdan öteye geçerek, sorunlu kullanım, kötüye kullanım ve bağımlılık dahil olmak üzere klinik olarak daha önemli örüntüleri kapsayan bir yelpazede var olur. “Sorunlu esrar kullanımı”, olumsuz sonuçlara veya bozulmaya yol açan tüketim örüntülerini ifade eder.[6] Daha şiddetli sınıflandırmalar arasında, tarihsel olarak DSM (Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı) gibi nosolojik sistemler içinde farklı tanı kategorilerini temsil eden “esrar kötüye kullanımı” ve “esrar bağımlılığı” yer alır.[7] Bu sınıflandırmalar, olumsuz sonuçlara rağmen sürekli kullanım, tolerans veya yoksunluk belirtileri gibi belirli tanı kriterlerine dayalı olarak artan şiddet düzeylerini belirtir.[8] Çağdaş anlayış, genellikle bunları, bu durumların artan yaygınlığını ve klinik etkisini kabul eden “esrar kullanım bozuklukları” altında birleştirir.[3] Araştırmalar, “yaşam boyu esrar kullanımının”, esrar kötüye kullanımı veya bağımlılığı eğilimi ile önemli genetik riskleri paylaştığını ve bu ilgili fenotiplerin altında yatan genetik bir sürekliliği vurguladığını göstermektedir.[1] Bu kategorik-boyutsal yaklaşım, hem geniş popülasyon düzeyinde kullanımın değerlendirilmesine hem de önemli bozulma yaşayan bireylerin ayrıntılı klinik değerlendirmesine olanak tanıyarak, hem halk sağlığı stratejilerini hem de kişiselleştirilmiş müdahaleleri bilgilendirir.
Esrar Kullanımının Araştırma ve Klinik Değerlendirme İçin İşlevselleştirilmesi
Section titled “Esrar Kullanımının Araştırma ve Klinik Değerlendirme İçin İşlevselleştirilmesi”Operasyonel tanımlar ve ölçüm yaklaşımları, araştırma ve klinik ortamlarda esrar kullanımını tutarlı bir şekilde değerlendirmek için çok önemlidir. Esrar kullanımına ilişkin veriler genellikle çeşitli anket araçları kullanılarak “öz bildirimli geçmiş” yoluyla toplanır.[5] Bu araçlar, “İlk kez kaç yaşında esrarla deneme yaptınız?” gibi çoktan seçmeli sorular veya “Hiç haşhaş veya esrar denediniz mi? Evet ise, kaç yaşında?” gibi açık uçlu sorular içerebilir.[3] Sıklığı ölçmek için bazı çalışmalar, ‘hiçbir zaman’dan belirli dönemlerde (örneğin, tüm yaşam, son 12 ay, son 4 hafta) ‘40’tan fazla kez’e kadar değişen sekiz kategorili ayrıntılı ölçekler kullanır.[3] Araştırmalarda, ham sıklık ölçümleri, istatistiksel analizi kolaylaştırmak için genellikle “sıralı faktör değişkenleri olarak yeniden kategorize edilir”.[5] Genetik ilişkilendirme çalışmaları için, “yaşam boyu esrar kullanımı” gibi fenotipler, genetik varyantları tespit etme gücünü ve örneklem büyüklüğünü en üst düzeye çıkarmak için tipik olarak iki kategorili bir değişken (örneğin, evet=1’e karşı hayır=0) olarak işlevselleştirilir.[1] Bu standartlaştırılmış ölçüm yaklaşımları ve operasyonel tanımlar, farklı kohortlar ve çalışmalar genelinde toplanan verilerin birleştirilebilmesini ve karşılaştırılabilmesini sağlayarak, esrar kullanımı üzerindeki genetik ve çevresel etkileri anlamak için sağlam bir temel sağlar.
Esrar Kullanımının Kalıpları ve İlişkili Klinik Bulgular
Section titled “Esrar Kullanımının Kalıpları ve İlişkili Klinik Bulgular”Esrar kullanımı yaygındır; anketler, 15-64 yaş arasındaki her beş Avrupalıdan yaklaşık birinin ve Amerika Birleşik Devletleri’nde 16-34 yaş arasındaki bireylerin tahmini olarak %51,6’sının esrarı denediğini göstermektedir.[9] Esrar kullanımının klinik görünümleri, eğlence amaçlı başlamadan sorunlu kullanım ve kötüye kullanıma kadar değişmektedir ve bu durum, kendi kendine bildirilen yaşam boyu kullanım (hiç/hiçbir zaman), ilk kullanım yaşı ve sıklık ölçekleri (örneğin, çeşitli zaman dilimlerinde ‘hiçbir zaman’dan ‘40 defadan fazla’ya kadar değişen sekiz kategorili bir ölçek, genellikle araştırma için dikotom bir fenotipe daraltılır) aracılığıyla değerlendirilebilir.[9]Düzenli kullanım, ruh hali ve anksiyete bozuklukları, kronik bronşit ve özellikle ergenlik döneminde erken başlangıçla birlikte bilişsel işlevler üzerinde olası olumsuz etkiler dahil olmak üzere çeşitli olumsuz sağlık etkileriyle ilişkilidir.[9] Esrar kullanımının şiddeti ilerleyebilir; esrar kullanımına başlayanların yaklaşık %9’u düzenli kullanım ve kötüye kullanıma geçmektedir.[9] Önemli bir klinik endişe, psikotik semptomların yükselmiş riskidir; bu risk, yüksek potansiyelli esrarın günlük kullanımıyla daha da artar ve potansiyel olarak ilk epizot psikozunu tetikleyebilir.[9] Psikiyatrik ve solunum sorunlarının ötesinde, erken ve düzenli esrar kullanımı aynı zamanda eğitimsel ve mesleki başarının azalmasını da öngörebilir ve sorunlu kullanım kalıplarının geniş etkisini vurgulamaktadır.[9]
Esrar Kullanım Yatkınlığında Heterojenite ve Genetik Temeller
Section titled “Esrar Kullanım Yatkınlığında Heterojenite ve Genetik Temeller”Esrar kullanımına başlama ve ilerleme yatkınlığındaki bireyler arası varyasyon, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenerek önemli ölçüde farklılık gösterir.[9] İkiz ve aile çalışmaları, eklemeli genetik faktörlerin esrar kullanımına başlama yatkınlığındaki varyansın yaklaşık yarısını oluşturduğunu, özellikle kadınlarda %48 ve erkeklerde %40 olduğunu ve çevresel faktörlerin geri kalanına katkıda bulunduğunu göstermektedir.[9] İlk esrar kullanım yaşı kritik bir değişkendir, çünkü erken başlangıç diğer madde kullanımlarına ilerleme olasılığının artmasıyla ilişkilidir.[10] Bu heterojenitenin değerlendirilmesi genellikle fenotipik değerlendirme yaşı, cinsiyet ve doğum kohortu hakkında veri toplamayı içerir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve gen tabanlı analizler gibi gelişmiş ölçüm yaklaşımları, kromozom 19’da bulunan ZNF181 ve ZNF766 gibi belirli genomik bölgeleri ve genleri belirlemeye başlamıştır ve bunlar esrar başlatımı ile güçlü ilişki sinyalleri göstermektedir.[9] Bu genetik çalışmalar, esrar kullanım fenotiplerinin kalıtılabilirliğini ölçmeye ve duyarlılıktaki bireysel farklılıklara katkıda bulunan altta yatan biyolojik yolları tanımlamaya yardımcı olur.[9]
Tanısal Önemi ve Diğer Durumlarla Çakışma
Section titled “Tanısal Önemi ve Diğer Durumlarla Çakışma”Esrar kullanım yatkınlığındaki bireysel farklılıkların nedenlerini anlamak, olumsuz sağlık etkileri ve psikoz riski ile iyi belirlenmiş ilişkileri nedeniyle önemli tanısal değere sahiptir.[9] Esrarın bulunabilirliği, başlanması ve kötüye kullanıma ilerlemesini kapsayan çok aşamalı bir model, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek için bir çerçeve sağlar.[11]Klinik olarak, esrar kullanımı, şizofreni, duygu durum ve anksiyete bozuklukları ve dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik bozukluklarla ve diğer maddelerin kullanımıyla fenotipik olarak ilişkilidir.[2] Çapraz özellikli LD-Skor regresyonu gibi genetik korelasyon analizleri, yaşam boyu esrar kullanımı ile bir dizi ruh sağlığı ve madde kullanım özelliği arasında paylaşılan genetik etkileri daha da ortaya koymaktadır.[2]Bunlar arasında şizofreni, depresyon, bipolar bozukluk, alkol kullanımı, nikotin bağımlılığı ve hatta BMI, zeka ve dürtüsel fenotipler gibi özellikler bulunmaktadır.[2] Esrar kullanımına ilişkin GWAS’lerde tanımlanan TUFM ve NCAM1(şizofreni ile ilişkili),SH2B1(BMI/obezite),ALDH2 (alkol kullanımı) ve HTR1A (alkol ve nikotin ortak bağımlılığı, psikiyatrik bozukluklar) gibi genler, karmaşık genetik örtüşmenin altını çizerek potansiyel prognostik göstergeler sunar ve klinik uygulamada ayırıcı tanılara rehberlik eder.[2]
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Kenevir kullanımındaki bireysel farklılıklar, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir; ikiz çalışmaları, yaşam boyu kenevir kullanımının kalıtılabilirliğinin %40 ile %48 arasında olduğunu tahmin etmektedir.[12] Bu kalıtılabilir bileşen büyük ölçüde poligeniktir, yani her biri küçük bir etkiye sahip çok sayıda genetik varyant, toplu olarak bir bireyin duyarlılığına katkıda bulunur.[12] Erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve bağlantı analizleri, düşündürücü bölgeler belirlemiş ancak genellikle genom çapında anlamlılığa ulaşmak için yeterli güce sahip olmamıştır ve bu da bu ince genetik etkileri tespit etmek için daha büyük meta-analitik örneklere duyulan ihtiyacı vurgulamıştır.[12] Daha yakın tarihli ve kapsamlı GWAS çalışmaları, kenevir kullanımıyla ilişkili belirli genetik lokusları ortaya çıkarmaya başlamıştır. CNR1, GABRA2, FAAH ve ABCB1 gibi genleri hedefleyen aday gen çalışmaları tutarsız ilişkiler göstermiş olsa da, büyük ölçekli meta-analizler, genom boyunca dağılmış varyantları içeren bir genetik mimari ortaya koymuştur.[12]Bu çalışmalar ayrıca, yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tarafından tam olarak yakalanamayan, daha büyük etkilere sahip nadir genetik varyantların potansiyel katkısını da düşündürmektedir.[9] Ayrıca, yaşam boyu kenevir kullanımı ve kenevir kullanım bozukluğu arasında önemli bir genetik örtüşme vardır ve bu da ortak altta yatan genetik kırılganlıklara işaret etmektedir.[12] CHRNA2 gibi genler ve FOXP2, PTPRF veya SEMA6Dgibi nörogelişimsel genler, kenevir kullanım riskinde rol oynamaktadır.[13]
Çevresel ve Gelişimsel Etkiler
Section titled “Çevresel ve Gelişimsel Etkiler”Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel etkiler kenevir kullanım örüntülerini belirlemede önemli bir rol oynar. Kenevirin bulunabilirliği ve ebeveyn denetiminin düzeyi gibi ortak çevresel faktörler, bir bireyin riskine önemli ölçüde katkıda bulunur ve erkeklerde ve kadınlarda sırasıyla varyansın yaklaşık %25 ila %39’unu oluşturur.[12] Kenevir kullanım yatkınlığındaki geri kalan varyans, neredeyse eşit olarak hem ortak hem de ortak olmayan çevresel faktörlere atfedilir.[9] Gelişimsel zamanlama da çok önemlidir, çünkü ergenlik döneminde erken başlama ve düzenli kullanım, potansiyel olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir. Bunlar, bilişsel işlev üzerindeki olası etkileri ve azalmış eğitim ve mesleki başarı tahminini içerir.[9]Dahası, genetik yatkınlıklar çevresel maruziyetlerle etkileşime girebilir; örneğin, erken kenevir kullanımının, şizofreni için poligenik risk skorları ile beyin olgunlaşması arasındaki ilişkiyi ılımlı hale getirdiği gözlemlenmiştir ve bu da savunmasızlığı şekillendirmede karmaşık gen-çevre etkileşimlerini göstermektedir.[12]
Komorbidite ve Diğer Durumlarla Genetik Örtüşme
Section titled “Komorbidite ve Diğer Durumlarla Genetik Örtüşme”Esrar kullanımı, sıklıkla diğer psikiyatrik ve madde kullanım bozukluklarıyla birlikte gözlemlenir ve bu durum ortak altta yatan kırılganlıklara ve genetik örtüşmelere işaret eder. Psikoz ve şizofreni dahil olmak üzere çeşitli olumsuz ruh sağlığı sonuçlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir.[2]Araştırmalar, yaşam boyu esrar kullanımı ile nikotin, alkol ve kafein gibi diğer madde kullanımları ile şizofreni, depresyon ve bipolar bozukluk gibi ruh sağlığı durumları dahil olmak üzere geniş bir yelpazedeki diğer karmaşık özellikler arasında önemli bir genetik korelasyon olduğunu göstermektedir.[2] Bu karmaşık genetik korelasyon ağı, belirli psikiyatrik durumlara yatkın bireylerin esrar kullanımına karşı da artan bir duyarlılığa sahip olabileceğini düşündürmektedir. Özellikle, çalışmalar şizofreninin esrar kullanımı üzerinde nedensel bir etkisini bile tespit etmiş ve bu durumlar arasındaki karmaşık etkileşimi daha da vurgulamıştır.[2] Ayrıca, Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD) ile yaşam boyu esrar kullanımı arasında genetik bir örtüşme ve potansiyel nedensel bir ilişki tespit edilmiştir.[14] Bu durum, DEHB’ye katkıda bulunan genetik faktörlerin esrar kullanımına da katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Kenevir Kullanımının Farmakogenetiği
Section titled “Kenevir Kullanımının Farmakogenetiği”Genetik varyasyonlar, bir bireyin kenevir kullanımına yatkınlığında, kenevire verdiği yanıtta ve ilişkili risklerde önemli bir rol oynar. Araştırmalar, yaşam boyu kenevir kullanımındaki bireysel farklılıkların önemli ölçüde kalıtsal olduğunu, ikiz çalışmalarında tahminlerin yaklaşık %40-48 olduğunu ve genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP) varyansın yaklaşık %25’ini açıkladığını göstermiştir.[1] Karmaşık özelliklerin poligenik yapısı nedeniyle büyük etkilere sahip belirli SNP’leri tanımlamak zor olsa da, gen tabanlı analizler kenevir kullanım fenotiplerinde yer alan çeşitli genleri ve biyolojik yolları vurgulamıştır.[1]
Kenevir Metabolizması ve Eliminasyonunda Genetik Etkiler
Section titled “Kenevir Metabolizması ve Eliminasyonunda Genetik Etkiler”Farmakogenomik araştırmalar, ilaç metabolizması enzimlerindeki varyantların, kanabinoidler gibi kenevir bileşiklerinin farmakokinetik profilini etkileyebileceğini göstermektedir. Sunulan çalışmalar, belirli enzimler tarafından kenevir metabolizmasını doğrudan detaylandırmasa da, daha geniş ilaç metabolizmasında yer alan genlere atıfta bulunmaktadır. Örneğin, sitokrom P450 enzimi CYP2A6, sigara içme davranışı ile ilişkilendirilmiştir.[15] Sitokrom P450 enzimlerinin, kanabinoidler de dahil olmak üzere birçok ilacın ve ksenobiyotiğin metabolize edilmesi için çok önemli olduğu göz önüne alındığında, CYP2A6’daki ve diğer P450 enzimlerindeki varyasyonlar, teorik olarak kenevir bileşiklerinin vücuttan işlenme ve atılma hızını değiştirebilir, böylece etki sürelerini ve yoğunluklarını etkileyebilir. Benzer şekilde, bir faz II enzimi olan ALDH2 (aldehit dehidrojenaz 2), alkol kullanımı ile ilişkilendirilmiş ve ayrıca kenevir kullanımı için gen tabanlı analizlerde tanımlanmıştır.[2] ALDH2 gibi enzimlerdeki genetik varyantlar, kenevir türevi aldehitlerin veya diğer psikoaktif maddelerin metabolizmasını etkileyebilir, potansiyel olarak bireysel metabolik fenotipleri ve ardından ilaç etkinliğini veya advers reaksiyonları etkileyebilir.
Esrar Yanıtı ve Bağımlılık Riskinin Genetik Modülatörleri
Section titled “Esrar Yanıtı ve Bağımlılık Riskinin Genetik Modülatörleri”İlaç hedef genlerindeki ve sinyalizasyon yollarındaki varyasyonlar, bir bireyin esrara karşı farmakodinamik yanıtını ve sorunlu kullanım geliştirme riskini önemli ölçüde etkiler. Serotonin 1A reseptörünü kodlayan, esrar kullanımı, alkol ve nikotin bağımlılığı, psikiyatrik bozukluklar ve hatta antipsikotik tedavilere yanıt ile bağlantılı olan HTR1A dahil olmak üzere çeşitli reseptör genleri ilişkilendirilmiştir.[2] HTR1A’daki polimorfizmler, serotonin sinyalini değiştirebilir, bu da ruh halini, ödül yollarını ve bağımlılığa yatkınlığı etkileyebilir. CHRNB3-CHRNA6 ve CHRNA2 tarafından kodlananlar gibi nikotinik asetilkolin reseptör alt birimleri de sırasıyla sigara içme davranışı ve esrar kullanım bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir.[15]Bu reseptör varyantları, ödül ve bağımlılıkta rol oynayan nörotransmitter sistemlerini modüle ederek, değişen ilaç etkinliğine, olumsuz reaksiyonlar için artan bir riske veya bireylerde farklı bir terapötik yanıta yol açabilir. Ayrıca, potasyum sinyalinin bağımlılıkta rol oynadığı öne sürülmüştür, bu da iyon kanallarını veya ilgili yolları etkileyen genetik varyasyonların esrara karşı nörobiyolojik yanıtı etkileyebileceğini göstermektedir.[1]
Klinik Etkiler ve Kişiselleştirilmiş Yaklaşımlar
Section titled “Klinik Etkiler ve Kişiselleştirilmiş Yaklaşımlar”Kenevir farmakogenetiği konusundaki artan anlayış, kişiselleştirilmiş reçeteleme ve risk değerlendirmesi için umut vaat etmektedir, ancak klinik uygulama hala erken aşamadadır. Kenevir kullanımına başlama ve bağımlılık için gen bazlı analizlerde belirlenen ZNF181, ZNF766, ATP2C2, CSDM1 ve SLC35G1 gibi genlerdeki genetik varyantların tanımlanması, sorunlu kenevir kullanımını geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir.[3]Dahası, kenevir kullanımı ile şizofreni, depresyon ve ADHD gibi psikiyatrik durumlar arasındaki genetik örtüşme, genetik taramanın önemini daha da vurgulamaktadır.[14]Örneğin, hem kenevir kullanımı hem de şizofreni ile ilişkiliTUFM ve NCAM1 gibi genlerdeki varyantlar, klinisyenleri belirli bireylerde olumsuz psikiyatrik sonuçlara karşı artan savunmasızlık konusunda bilgilendirebilir.[2] Kenevir farmakogenetiğine dayalı belirli dozaj önerileri veya ilaç seçim kılavuzları henüz oluşturulmamış olsa da, bu bulgular kenevir kullanımıyla ilgili riskleri azaltmayı ve sonuçları optimize etmeyi amaçlayan gelecekteki kişiselleştirilmiş müdahaleler için zemin hazırlamaktadır.
Küresel Yaygınlık ve Demografik Desenler
Section titled “Küresel Yaygınlık ve Demografik Desenler”Esrar, dünya genelinde ergenler ve genç yetişkinler arasında en sık kullanılan maddelerden biridir ve yılda tahmini 147 milyon kişi, yani dünya nüfusunun %2,5’i tarafından tüketilmektedir.[3] Son on yılda, esrar kullanım bozuklukları, özellikle Kuzey Amerika, Batı Avrupa ve Avustralya gibi gelişmiş bölgelerde kokain veya opiyatlara göre daha hızlı bir artış göstermiştir.[3] Bu eğilimlere, ilk esrar kullanım yaşının küresel olarak azalma eğilimi eşlik etmekte olup, daha genç doğum kohortları kullanım başlatma olasılığı daha yüksek göstermektedir.[3] Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri’nde ilk esrar kullanım yaşı ortalama 18 yıldır ve 21 yaşından önce başlayan bireyler arasında 16 yıla düşmektedir.[3] Avrupa verileri ayrıca, esrar kullanım yaygınlığının daha yüksek olduğu ülkelerde ilk kullanım yaşının da daha düşük olduğunu ve başlatmadaki geleneksel erkek-kadın farkının daha yeni kohortlarda daraldığını, bunun da muhtemelen daha düşük algılanan riskleri ve değişen politikalar nedeniyle artan kullanılabilirliği yansıttığını göstermektedir.[3]
Geniş Ölçekli Genetik İncelemeler ve Metodolojiler
Section titled “Geniş Ölçekli Genetik İncelemeler ve Metodolojiler”Kenevir kullanımı üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, altta yatan genetik faktörleri belirlemek için geniş ölçekli genetik kohortları, biyobankaları ve meta-analizleri yoğun bir şekilde kullanmaktadır. Uluslararası Kenevir Konsorsiyumu (ICC), Avrupa, Amerika Birleşik Devletleri ve Avustralya’daki çok sayıda kohorttan elde edilen verileri bir araya getirerek on binlerce bireyin katılımıyla önemli bir rol oynamıştır.[1] Örneğin, yaşam boyu kenevir kullanımı üzerine yapılan bir meta-analiz, 13 keşif örneğinden 32.330 Avrupa kökenli bireyi içeriyordu; katılımcılar 16 ila 87 yaşları arasındaydı ve 5.627 denekten oluşan bir replikasyon aşaması vardı.[1] Diğer önemli katkılar, UK-Biobank gibi büyük biyobankalardan ve genetik şirketlerinden gelmektedir; UK-Biobank 126.785 birey için veri sağlarken, 23andMe Inc. ağırlıklı olarak Avrupa kökenli 22.683 bireyden veri sağlamıştır.[2]Bu çalışmalar tipik olarak, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve denekler için kapsamlı kalite kontrolü içeren genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 1000 Genomes gibi referans panelleri kullanılarak genotip imputasyonu ve yaş, cinsiyet, doğum kohortu gibi kovaryatlar için istatistiksel düzenlemeler ve temel bileşenler kullanılarak popülasyon tabakalaşması dahil olmak üzere titiz metodolojiler kullanmaktadır.[3] Bu geniş ölçekli genetik analizler, yaygın SNP’lerin yaşam boyu kenevir kullanımındaki varyasyonun %13 ila %20’sini açıklayabileceğini ve önemli bir kalıtsal bileşeni gösterdiğini ortaya koymuştur.[1] Kenevir kullanımı sorularının ifadesi kohortlar arasında biraz farklılık gösterebilirken (örneğin, “hiç/hiç kullanmadı”, “ilk kullanım yaşı”), araştırmacılar bu fenotipleri meta-analiz için uyumlu hale getirir, genellikle bunları dikotom ölçülere indirger.[1] Cox orantılı tehlikeler regresyonu kullanılarak ilk kenevir kullanım yaşını takip edenler gibi boylamsal çalışmalar, sansürlenmiş gözlemleri (son değerlendirmeye kadar kullanıma başlamamış bireyler) hesaba katar ve yaygınlık ve politikadaki zamansal farklılıkları yönetmek için doğum kohortu gibi faktörleri ayarlar.[3] Kohort örneklemesindeki, ilaç politikalarındaki ve mevcudiyetteki farklılıklara rağmen, meta-analizler genetik etkilerin örnekler arasında aynı yönde olma eğiliminde olduğunu ve en iyi genetik varyantlar için kohortlar arası anlamlı bir heterojenlik olmadığını tutarlı bir şekilde göstermektedir.[3]
Köken-Özel Bulgular ve Genellenebilirlik
Section titled “Köken-Özel Bulgular ve Genellenebilirlik”Çapraz popülasyon karşılaştırmaları ve bulguların genellenebilirliği, esrar kullanımı çalışmalarında kritik öneme sahip hususlardır. Geniş ölçekli genetik çalışmalar, örneklem büyüklüğünü ve istatistiksel gücü en üst düzeye çıkarmak için ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmış olsa da, yaşam boyu esrar kullanımının yaygınlığı farklı popülasyonlar ve coğrafi konumlar arasında %1 ila %92 arasında değişebilir.[1] Bu değişkenlik, farklı ülkelerdeki işe alım stratejilerindeki, kültürel geçmişlerdeki, zamansal değişikliklerdeki ve ilaç erişilebilirliğindeki farklılıklara bağlanmaktadır.[1] Bazı tekrarlama çabaları, bir çalışmada Afrikalı Amerikalı bir kohort gibi diğer kökenlerden kohortları içerse de, Avrupa merkezli GWAS’lardan elde edilen bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliği, daha fazla araştırma gerektiren bir alan olmaya devam etmektedir.[1] Gelecekteki araştırmalar, tanımlanan genetik ilişkilerin farklı popülasyonlarda tutarlı olup olmadığını belirlemek ve benzersiz genetik yapılar ve çevresel faktörlerden etkilenebilecek popülasyona özgü etkileri keşfetmek için gereklidir.
Moleküler Sinyalizasyon ve İyon Kanal Dinamikleri
Section titled “Moleküler Sinyalizasyon ve İyon Kanal Dinamikleri”Esrar kullanımı, özellikle iyon kanal dinamiklerini ve hücre içi kaskadları yöneten karmaşık moleküler sinyalizasyon yollarını içerir. Bir kalsiyum taşıma ATPaz’ı kodlayan _ATP2C2_ geni, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında ilk esrar kullanım yaşı için önemli bir belirteç olarak tanımlanmıştır.[3] Bu, madde kullanım bozukluklarının başlangıcında ve gelişiminde hücre içi kalsiyum sinyalizasyon mekanizmalarının önemli bir rol oynadığını göstermektedir; bu yolların düzensizliği nöronal uyarılabilirliği ve sinaptik plastisiteyi değiştirebilir; bunlar bağımlılık davranışlarında yer alan temel süreçlerdir.
Kalsiyumun ötesinde, diğer iyon kanalları da esrar kullanımının nörobiyolojik ortamına katkıda bulunur. Opioid bağımlılığı üzerine yapılan araştırmalar, potasyum yollarının katılımını vurgulamıştır ve benzer potasyum sinyalizasyon mekanizmalarının, esrar da dahil olmak üzere, bağımlılığın daha geniş bağlamında da rol oynayabileceğini düşündürmektedir.[16] Ayrıca, nikotinik asetilkolin reseptör alt birimini kodlayan _CHRNA2_ geni, esrar kullanım bozukluğu ile ilişkilendirilmiştir.[13] Bu tür reseptörlerin aktivasyonu, nörotransmitter salınımını ve nöronal ağ aktivitesini düzenleyen hücre içi sinyalizasyon kaskadlarını tetikleyebilir, böylece bireyin esrar kullanımına yatkınlığını ve bozukluğa ilerlemesini etkileyebilir.
Genetik Regülasyon ve Transkripsiyonel Kontrol
Section titled “Genetik Regülasyon ve Transkripsiyonel Kontrol”Esrar kullanımına yatkınlık, gen ekspresyonu ve transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere genetik düzenleyici mekanizmalardan derinden etkilenir. Çalışmalar, esrar kullanımına başlamayla ilgili gen temelli analizlerde güçlü ilişki sinyalleri gösteren, kromozom 19’daki _ZNF181_ ve _ZNF766_ gibi çeşitli aday genomik bölgeleri ve spesifik genleri tanımlamıştır.[9] Çinko parmak proteinleri olarak bu genler, genellikle nöronal gelişim, sinyalizasyon veya metabolizmada rol oynayan diğer genlerin ekspresyonunu doğrudan düzenleyen transkripsiyon faktörleri olarak işlev görür, böylece esrar kullanım kalıplarındaki bireysel farklılıklar için moleküler bir temel oluşturur.
Gen regülasyonuna ilişkin daha fazla bilgi, ifade kantitatif özellik lokuslarını (eQTL) genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla (GWAS) entegre eden analizlerden elde edilir ve esrar kullanımıyla ilişkili genetik olarak tahmin edilen ekspresyon seviyelerine sahip genleri ortaya çıkarır.[2] Örneğin, en çok ilişkili SNP’si *rs2875907 * olan _CADM2_, çeşitli dokularda farklı ekspresyon gösterir ve genetik varyasyonu değişmiş gen aktivitesine ve sonraki davranışsal fenotiplere bağlar.[2] Bu düzenleyici mekanizmalar, genetik yatkınlıkların hücresel mekanizmaları nasıl değiştirebileceğini, kannabinoidlere hücresel yanıtları nasıl etkileyebileceğini ve sonuç olarak esrar kullanımının karmaşık etiyolojisine nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Nöropsikiyatrik Örtüşme
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Nöropsikiyatrik Örtüşme”Esrar kullanımı, çok sayıda genetik ve çevresel faktörün sistem düzeyinde entegrasyonu ile karakterize edilen karmaşık bir özelliktir ve birçok varyantın her biri küçük etki büyüklüklerine sahiptir.[17] Bu poligenik mimari, yolak etkileşimini ve ağ etkileşimlerini anlamayı gerektirmektedir; çünkü genellikle belirli bölgelerde yüksek düzeyde birlikte ekspresyona sahip olan çoklu genlerin genetik olarak tahmin edilen ekspresyon seviyeleri, toplu olarak bir bireyin riskine katkıda bulunur.[2] Bu tür karmaşık ağ etkileşimleri, esrar kullanımının etkisinin bireysel moleküler yolakların ötesine geçtiğini, daha geniş biyolojik sistemleri ve beyin fonksiyonunun ortaya çıkan özelliklerini etkilediğini göstermektedir.
Bu sistem düzeyinde entegrasyonun kritik bir yönü, esrar kullanımı ile şizofreni üzerinde nedensel bir etki dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik özellikler arasındaki önemli genetik örtüşmeyi içerir.[2] Bu, esrar kullanım davranışları ve ruh sağlığı durumları arasında gözlemlenen komorbiditeye katkıda bulunan ortak altta yatan biyolojik mekanizmaları ve yolak düzensizliğini düşündürmektedir. Beyindeki bu ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik düzenlemeyi anlamak, hem esrar kullanımında hem de psikiyatrik kırılganlıklarda bozulan yakınsak yolakları belirleyerek potansiyel terapötik hedefleri ortaya çıkarabilir.
Esrar Kullanımı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Esrar Kullanımı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak esrar kullanımının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailem kenevir kullandı; benim de deneme olasılığım daha mı yüksek?
Section titled “1. Ailem kenevir kullandı; benim de deneme olasılığım daha mı yüksek?”Evet, genetiğiniz kenevir deneme olasılığınızda önemli bir rol oynar ve ikiz çalışmaları, başlama riskinin %40-48’inin kalıtsal olduğunu göstermektedir. Bu, eğer aileniz kullandıysa, daha yüksek bir genetik yatkınlığınız olabileceği anlamına gelir. Ancak, kenevirin bulunabilirliği ve ailenizin sizi nasıl denetlediği gibi ortak çevresel faktörler de bu riske büyük katkıda bulunur.
2. Bazı arkadaşlar neden esrara bağımlı olurken, diğerleri olmuyor?
Section titled “2. Bazı arkadaşlar neden esrara bağımlı olurken, diğerleri olmuyor?”Bunun temel nedeni, ilk maruz kalma benzer olsa bile, bireysel genetik farklılıklardır. Birçok insan ara sıra esrar kullanırken, yaklaşık 10 kişiden 1’i bağımlılık geliştirebilir ve sadece esrar kullanma ve bir kullanım bozukluğu geliştirme için genetik risklerde önemli bir örtüşme vardır. Bu, bazı kişilerin sorunlu kullanıma ilerleme konusunda genetik olarak daha savunmasız olduğu anlamına gelir.
3. Sigara içiyorum; bu beni esrar kullanımına daha yatkın hale getirir mi?
Section titled “3. Sigara içiyorum; bu beni esrar kullanımına daha yatkın hale getirir mi?”Evet, sigara içmek ve esrar kullanımı arasında güçlü bir genetik bağlantı vardır. Araştırmalar, önemli bir genetik korelasyon olduğunu göstermektedir; bu, sigara içme olasılığınızı etkileyen bazı genetik faktörlerin aynı zamanda esrar kullanma eğiliminizi de artırdığı anlamına gelir. Bu, her iki maddeye karşı ortak bir genetik yatkınlık olduğunu düşündürmektedir.
4. Ailede depresyon öyküm olması, kenevir kullanımının benim için daha riskli olduğu anlamına mı gelir?
Section titled “4. Ailede depresyon öyküm olması, kenevir kullanımının benim için daha riskli olduğu anlamına mı gelir?”Evet, ailede depresyon öykünüz olması daha yüksek bir riske işaret edebilir. Kenevir kullanımı ile depresyon, şizofreni ve bipolar bozukluk dahil olmak üzere çeşitli psikiyatrik durumlar arasında genetik korelasyonlar bulunmaktadır. Bu, eğer depresyona genetik bir yatkınlığınız varsa, kenevir kullanımını zihinsel sağlığınız için daha etkili veya riskli hale getiren genetik faktörlere de sahip olabileceğiniz anlamına gelir.
5. İyi ebeveynlik çocuklarımın esrarı denemesini gerçekten engelleyebilir mi?
Section titled “5. İyi ebeveynlik çocuklarımın esrarı denemesini gerçekten engelleyebilir mi?”Evet, iyi ebeveynlik, genetik yatkınlıklar olsa bile önemli bir rol oynayabilir. Genetik faktörler riskin önemli bir bölümünü oluştursa da, ebeveyn denetimi ve esrarın bulunabilirliği gibi ortak çevresel faktörler de çocuklarınızın bunu deneyip denemeyeceğine büyük ölçüde katkıda bulunur. Bu çevresel faktörler, genetik riskleri azaltmaya yardımcı olabilir.
6. Esrarın yasal olup olmaması gibi, yaşadığım yer riskimi etkiler mi?
Section titled “6. Esrarın yasal olup olmaması gibi, yaşadığım yer riskimi etkiler mi?”Evet, yaşadığınız çevre ve esrarın yasallığı riskinizi etkileyebilir. Bölgenizdeki esrarın bulunabilirliği ve yerel uyuşturucu politikaları gibi ortak çevresel faktörler, genel kullanım riskine katkıda bulunur. Bu dış faktörler, genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girerek, esrara maruz kalma ve kullanma olasılığınızı etkiler.
7. Kardeşim ve ben her ikimiz de keneviri denedik; neden ben daha çok zorlandım?
Section titled “7. Kardeşim ve ben her ikimiz de keneviri denedik; neden ben daha çok zorlandım?”Bireysel genetik farklılıklar, benzer maruz kalmaya rağmen, kardeşinizden daha fazla zorlanmanızda muhtemelen rol oynar. Birçok geni paylaşsanız da, spesifik genetik varyantlar bağımlılık geliştirme veya olumsuz etkiler yaşama konusundaki benzersiz yatkınlığınızı etkileyebilir. İlk kullanım ve bir kenevir kullanım bozukluğu geliştirme riskleri arasında açık bir örtüşme vardır ve bu da kardeşler arasında farklılık gösterebilir.
8. Etnik kökenim gibi geçmişim, kenevir riskimi değiştirir mi?
Section titled “8. Etnik kökenim gibi geçmişim, kenevir riskimi değiştirir mi?”Bu mümkün, ancak mevcut araştırmaların bu konuda sınırlamaları bulunmaktadır. Kenevir kullanımı üzerine yapılan büyük ölçekli genetik çalışmaların çoğu, öncelikle Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır. Bu, sahip olduğumuz genetik bilgilerin diğer etnik kökenlerden gelen kişiler için tam olarak geçerli olmayabileceği ve sizin özel kökeninizin farklı risk faktörleri içerebileceği anlamına gelir.
9. Genellikle sağlıklıyım; bu, kenevir kullanımını benim için daha az riskli hale getirir mi?
Section titled “9. Genellikle sağlıklıyım; bu, kenevir kullanımını benim için daha az riskli hale getirir mi?”Zorunlu olarak değil, çünkü genel sağlığınız kenevirle ilgili genetik yatkınlıklarınızı tam olarak yansıtmaz. Kenevir kullanımında rol oynayan genler, BMI veya obezite (örneğinSH2B1 geni), alkol kullanımı ve hatta zeka dahil olmak üzere çok çeşitli başka özelliklerle de ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, kendinizi sağlıklı hissedebilirsiniz, ancak belirli genetik faktörler, kenevir kullanımı ve etkileri için bireysel risk profilinizi yine de etkileyebilir.
10. Esrar bazı kişilerde ruh sağlığı sorunlarını daha da kötüleştirebilir mi?
Section titled “10. Esrar bazı kişilerde ruh sağlığı sorunlarını daha da kötüleştirebilir mi?”Evet, esrar kullanımının belirli psikiyatrik sonuçlar için artmış bir riskle ilişkili olduğu doğrudur. Bu, özellikle mevcut genetik yatkınlıkları olanlar için psikoz, şizofreni ve mani gibi durumları içerir. Erken yaşta esrar kullanımı, şizofreni için genetik risklerin beyin gelişimini nasıl etkilediğini de etkileyebilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Stringer S, et al. “Genome-wide association study of lifetime cannabis use based on a large meta-analytic sample of 32 330 subjects from the International Cannabis Consortium.”Transl Psychiatry, 2016.
[2] Pasman, J. A. et al. “GWAS of lifetime cannabis use reveals new risk loci, genetic overlap with psychiatric traits, and a causal influence of schizophrenia.”Nature Neuroscience, vol. 21, no. 9, 2018, pp. 1161-1171.
[3] Minica, C. C. et al. “GENOME-WIDE ASSOCIATION META-ANALYSIS OF AGE AT FIRST CANNABIS USE.”Addiction, vol. 113, no. 10, 2018, pp. 1827-1840.
[4] Pasman JA, et al. “GWAS of lifetime cannabis use reveals new risk loci, genetic overlap with psychiatric traits, and a causal influence of schizophrenia.”Nat Neurosci, 2019.
[5] Haas, C. B. “Assessing the associations between known genetic variants and substance use in people with HIV in the United States.” PLoS One, 2023.
[6] Verweij, K. J. H., et al. “Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and problematic use: a meta-analysis of twin studies.”Addiction, vol. 105, no. 3, 2010, pp. 417–30.
[7] Agrawal, Arpana, et al. “Illicit drug use and abuse/dependence: modeling of two-stage variables using the CCC approach.” Addictive Behaviors, vol. 30, no. 5, 2005, pp. 1043–48.
[8] Budney, Alan J., et al. “Marijuana dependence and its treatment.” Addiction Science & Clinical Practice, vol. 4, no. 1, 2007, p. 4.
[9] Minica, C. C. et al. “Heritability, SNP- and Gene-Based Analyses of Cannabis Use Initiation and Age at Onset.”Behavior Genetics, vol. 45, no. 5, 2015, pp. 503–513.
[10] Lynskey, M. T., et al. “Early onset cannabis use and progression to other drug use in a sample of Dutch twins.”Behavior Genetics, vol. 36, no. 2, 2006, pp. 195–200.
[11] Gillespie, N. A., et al. “Pathways to cannabis abuse: a multi-stage model from cannabis availability, cannabis initiation and progression to abuse.” Addiction, vol. 104, no. 3, 2009, pp. 430–438.
[12] Stringer, S., et al. “Genome-wide association study of lifetime cannabis use based on a large meta-analytic sample of 32 330 subjects from the International Cannabis Consortium.”Translational Psychiatry, vol. 7, no. 3, 2017, p. e1071.
[13] Demontis, D. et al. “Genome-wide association study implicates CHRNA2 in cannabis use disorder.”Addiction, vol. 112, no. 5, 2017, pp. 883-893.
[14] Soler Artigas, M., et al. “Attention-deficit/hyperactivity disorder and lifetime cannabis use: genetic overlap and causality.”Molecular Psychiatry, 2019.
[15] Thorgeirsson, Thorgeir E., et al. “Sequence variants at CHRNB3-CHRNA6 and CYP2A6 affect smoking behavior.” Nature Genetics, vol. 42, no. 5, 2010, pp. 448-453.
[16] Gelernter, J. et al. “Genome-wide association study of opioid dependence: multiple associations mapped to calcium and potassium pathways.”Biological Psychiatry, vol. 76, no. 1, 2014, pp. 66–74.
[17] Stringer, S. et al. “Genome-wide association study of lifetime cannabis use based on a large meta-analytic sample of 32 330 subjects from the International Cannabis Consortium.”Translational Psychiatry, vol. 5, no. 3, 2015, e532.