Kenevir Bağımlılığı
Kenevir, dünya çapında en yaygın kullanılan psikoaktif maddelerden biridir.[1]Birçok kişi kenevir kullanırken, kullananların yaklaşık %10’u yaşam boyu kenevir bağımlılığı geliştirmektedir.[2] Daha yeni tanı sınıflandırmalarında kenevir kullanım bozukluğu olarak da adlandırılan bu durum, önemli bir halk sağlığı sorunudur. Çeşitli olumsuz ruh sağlığı sonuçlarıyla ilişkilidir ve madde bağımlılığı tedavi programlarına kabullerin önde gelen nedenidir.[2], [3] Kenevir bağımlılığının yaygınlığı, bazı gelişmiş ülkelerde bir artış göstermiştir ve bu da büyüyen sosyal ve klinik önemini vurgulamaktadır.[4], [5]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İkiz çalışmaları da dahil olmak üzere araştırmalar, kenevir bağımlılığının güçlü bir genetik bileşeni olduğunu ve kalıtsal etkilerin varyasyonun %50 ila %70’ini oluşturduğunu göstermektedir.[3], [6], [7]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu kalıtılabilirliğe katkıda bulunan belirli genetik varyantların belirlenmesinde etkili olmuştur. 2011’de yapılan bir çalışma gibi erken GWAS çabaları, yaklaşık bir milyon tek nükleotid polimorfizmini (SNP) araştırmış ve özellikleANKFN1 geninde bulunan rs1019238 ve rs1431318 gibi SNP’lerle kromozom 17’de umut verici ilişkiler bulmuştur.[3] ANKFN1 geni daha önce madde kullanım bozukluklarına karşı genel yatkınlıkla ilişkilendirilmişti, ancak kenevir bağımlılığındaki özel rolü hala devam eden bir araştırma alanıdır.[3] Daha yeni ve daha büyük meta-analizler, kenevir bağımlılığının genetik mimarisinin anlaşılmasını ilerletmiştir. 2017 meta-analizinden elde edilen önemli bir bulgu, kromozom 10’da yeni bir genom çapında anlamlı lokus tanımlamış ve rs1409568 bu bölgedeki önemli bir SNP olmuştur.[4] Bu SNP’nin, dorsolateral prefrontal korteks, angular ve singulat girus gibi bağımlılık için kritik olan beyin bölgelerinde bir güçlendirici görevi gördüğü ve çeşitli transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını değiştirdiği öne sürülmektedir.[4] Ayrıca, rs1409568 ’ün minör alleli, sağ hipokampüs hacminde bir artışla ilişkilendirilmiştir.[4] Diğer çalışmalar, C17orf58, BPTF, PPM1D gibi genlerle ilişkiler bildirmiştir.[4], [8] ve kromozom 3’te rs143244591 , kromozom 10’da SLC35G’de rs146091982 ve kromozom 8’de CSMD1’de rs77378271 dahil olmak üzere belirli lokuslar.[4], [9] Bu keşiflere rağmen, kannabinoid reseptör 1 geni olan CNR1’e odaklanan aday gen çalışmaları, belirsiz sonuçlar vermiştir.[6] Bu genetik lokusların tanımlanması ve karakterize edilmesi, bu psikiyatrik durumun biyolojik temellerinin aydınlatılmasına yönelik önemli adımlardır.[4]
Klinik Önemi ve Sosyal Etki
Section titled “Klinik Önemi ve Sosyal Etki”Esrar bağımlılığı, DSM-IV veya DSM-5 gibi tanı kılavuzlarında belirtilen kriterlere göre teşhis edilir.[3], [8] Klinik olarak, esrar bağımlılığı olan bireylerde genellikle diğer madde kullanım bozuklukları (alkol, nikotin ve opioid bağımlılığı gibi) ve çeşitli ruh sağlığı sorunları dahil olmak üzere yüksek komorbidite oranları görülür.[2], [3] Bazı gelişmiş ülkelerde esrar bağımlılığının yaygınlığındaki artış, artan sosyal ve halk sağlığı önemini vurgulamaktadır.[4], [5] Esrar bağımlılığına katkıda bulunan genetik ve biyolojik faktörleri anlamak, daha etkili önleme stratejileri, tanı araçları ve hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için hayati öneme sahiptir ve sonuç olarak etkilenen bireylerin sonuçlarını iyileştirir ve daha geniş toplumsal yükü azaltır.
Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatiksel Kısıtlamalar”Esrar bağımlılığı üzerine yapılan çalışmalar sıklıkla yetersiz istatistiksel güç ve çeşitli kohortlar arasında bulguları tekrarlamada karşılaşılan zorluklarla ilgili zorluklarla karşılaşmaktadır. İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) sıklıkla tanımlanan sinyaller için genom çapında anlamlılığa ulaşmamaktadır ve en umut verici ilişkiler tahmin edilen kalıtsal varyansın yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır.[3] Güç hesaplamaları, 1,45’i aşan odds oranları gibi daha büyük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantların tutarlı bir şekilde tespit edilebilir olduğunu göstermektedir; bu da daha ince katkıları olan varyantların önemli ölçüde daha büyük örneklem büyüklükleri ve meta-analizler olmadan kaçırılabileceği anlamına gelmektedir.[3] Dikkate değer bir sınırlama, ilk genetik bulguların bağımsız kohortlarda tutarsız bir şekilde tekrarlanmasıdır.[4] Bazı sonuçlar aynı yönde etki büyüklükleri gösterse de, genellikle replikasyon örneklerinde istatistiksel anlamlılığa ulaşamamaktadırlar, bu da tanımlanan birçok lokusun ön niteliğinin altını çizmektedir.[4]Ayrıca, kohortların öncelikle diğer madde kullanım bozuklukları (örneğin, alkol bağımlılığı) için belirlenmesi gibi çalışma tasarımındaki önyargılar, esrar bağımlısı vakalarda ve kontrollerde yüksek düzeyde komorbiditeye neden olabilir.[3] Komorbiditeye rağmen bulguların özgüllüğünü desteklemek için genellikle spesifik analizler yapılsa da, yalnızca esrar bağımlılığı için belirlenmiş örneklerin ideal senaryosuna ulaşmak zor olmaya devam etmektedir ve bu da bildirilen genetik sinyallerin genellenebilirliğini potansiyel olarak etkilemektedir.[3]
Fenotipik Tanım ve Popülasyonlar Arasında Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Tanım ve Popülasyonlar Arasında Genellenebilirlik”Esrar bağımlılığının kesin tanımı ve ölçümü önemli bir sınırlama teşkil etmektedir, çünkü tanı kriterleri farklı çalışmalar ve kohortlar arasında değişiklik gösterebilmektedir.[4] Örneğin, DSM-IV esrar bağımlılığı için yoksunluk belirtileri gibi belirli kriterlerin dahil edilmesi veya hariç tutulması, çalışmalar arasında farklılık göstermekte ve potansiyel olarak analiz edilen fenotipik gruplarda heterojenliğe yol açmaktadır.[4] Ek olarak, bazen esrar kötüye kullanımı veya eşik altı bağımlılık kriterlerine sahip bireyleri içeren kontrol gruplarının kompozisyonu, istatistiksel gücü ve genetik ilişkilerin netliğini etkileyebilir, ancak bazı analizler bu kontrol grubu heterojenliğinin gözlemlenen ilişkileri tek başına açıklamayabileceğini düşündürmektedir.[4] Yaşam boyu esrar maruziyeti ve kullanılan esrarın gücü hakkında ayrıntılı bilgilerin sınırlı olması, fenotipi kesin olarak karakterize etme yeteneğini daha da engellemektedir ve bu, oldukça spesifik genetik temelleri belirlemek için çok önemlidir.[7] Bir diğer kritik sınırlama ise, genetik çalışmaların ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmasıdır ve bu da yetersiz güçlü analizlere ve diğer atalara ait gruplar için kısıtlı genellenebilirliğe neden olmaktadır.[7] Örneğin, Afrika kökenli örnekler genellikle sağlam istatistiksel yöntemler veya öngörücü modellerin eğitimi için yetersiz büyüklüktedir ve bu da genetik bulgularda ve bunların farklı popülasyonlarda klinik uygulanabilirliğinde potansiyel eşitsizlikler hakkında endişeleri artırmaktadır.[7] Bazı çalışmalar farklı atalara ait gruplar için sonuçları ayrı ayrı incelemeye çalışmış olsa da, bu popülasyonlarda tutarlı replikasyon zorluğunu korumaktadır ve bu da genetik bulguların geniş çapta uygulanabilir ve adil olmasını sağlamak için Avrupa kökenli olmayan popülasyonlarda daha kapsayıcı ve yeterli güçlü çalışmalara duyulan acil ihtiyacı vurgulamaktadır.[4]
Açıklanamayan Kalıtılabilirlik ve Karıştırıcı Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Kalıtılabilirlik ve Karıştırıcı Etkiler”Kenevir bağımlılığının genetiğindeki sürekli bir zorluk, genellikle %50 ila %70 arasında değişen ikiz ve aile çalışmalarından elde edilen kalıtılabilirlik tahminleri ile, GWAS’lerdeki yaygın genetik varyantlar (SNP-h²) tarafından açıklanan çok daha düşük oran (%7 ila %12 arasında) arasındaki önemli tutarsızlıktır.[3] Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, genetik varyansın önemli bir kısmının, mevcut GWAS dizileri tarafından yakalanamayacak kadar nadir olan varyantlara veya imputasyondan sonra bile yetersiz yaygın varyant genomik kapsamına atfedilebileceğini düşündürmektedir.[7] Sonuç olarak, mevcut yaygın varyant GWAS yaklaşımları, kenevir bağımlılığının altında yatan karmaşık genetik mimarinin yalnızca kısmi bir anlayışını sunabilir ve daha az yaygın genetik varyasyonlar veya yapısal varyantlar üzerine gelecekteki araştırmaları gerektirebilir.[7] Kenevir bağımlılığının etiyolojisi, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle şekillenir ve bu da belirli genetik etkileri izole etmeyi zorlaştırır.[7] Sosyo-çevresel etkiler ve yaş-dönem-kohort etkileri, kenevir kullanım kalıplarını ve bağımlılığa ilerlemeyi önemli ölçüde etkileyebilir ve önemli potansiyel karıştırıcılar olarak işlev görebilir.[7]Dahası, kenevir bağımlılığı sıklıkla alkol ve nikotin bağımlılığı gibi diğer madde kullanım bozuklukları ve çeşitli psikiyatrik durumlarla birlikte ortaya çıkar; bu durum genetik analizleri ve komorbidite için istatistiksel düzeltmeler uygulandığında bile bulguların yorumlanmasını karmaşık hale getirebilir.[3] Bu karmaşık ilişkiler, gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde modelleyebilen ve ilgili bozukluklar spektrumunda paylaşılan genetik ve çevresel yatkınlıkları çözebilen çalışmaların gerekliliğinin altını çizmektedir.[7]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Sinirsel gelişim, sinaptik fonksiyon ve nörotransmisyonu etkileyen genetik varyantlar, kenevir bağımlılığının etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Hücre adezyonu, sinyal iletimi ve transkripsiyonla ilgili genlerde çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tanımlanmıştır; bu da kenevir kullanım bozukluğuna yatkınlığın altında yatan karmaşık bir poligenik mimari olduğunu düşündürmektedir. Bu varyantlar genellikle ödül, öğrenme ve karar verme için çok önemli olan beyin bölgelerinde gen ifadesini veya protein fonksiyonunu etkileyerek, bireyin bağımlılık geliştirme konusundaki savunmasızlığını modüle eder.[4], [7]Beyin yapısı ve fonksiyonu için kritik öneme sahip hücre adezyon moleküllerindeki varyantlar, kenevir bağımlılığı ile ilişkilendirilmiştir. Örneğin, nöronal hücre adezyon molekülüNCAM1 ve hücre adezyon molekülü 2 (CADM2), genomik çalışmalar yoluyla kenevir kullanımı ile ilişkilendirilmiştir.[10] NCAM1, nörit büyümesi, sinaptik plastisite ve hücre-hücre etkileşimleri için esastır; bunlar öğrenme ve hafıza için temel süreçlerdir; CADM2 ise sinaptik organizasyona ve bilişsel fonksiyonlara katkıda bulunur. NCAM1’deki rs4479020 veya CADM2’deki rs62250713 ve rs726610 gibi varyantların neden olduğu değişiklikler, sinirsel bağlantıyı ve sinyalizasyon yollarını bozarak beynin kenevire tepkisini etkileyebilir ve bağımlılık riskini artırabilir. Benzer şekilde, akson rehberliğinde ve nöronal göçte rol oynayan bir protein olan SEMA3F (Semaphorin 3F), rs11711407 varyantının sinir devrelerinin kesin bağlantısını etkileyebileceği, potansiyel olarak ödül işlemesini ve bağımlılık savunmasızlığını etkileyebileceği bir aday gendir.
Diğer önemli varyantlar arasında psödogenler ve düzenleyici elementlerle ilişkili olanlar bulunur. Psödogen GULOP (Gulonolakton (L-) oksidaz, psödogen), kenevir kullanım bozukluğu için spesifik bir lokusa sahiptir ve rs11778040 önde gelen bir sinyaldir.[11] Bu varyant, CHRNA2 (kolinerjik reseptör nikotinik alfa 2 alt birimi), EPHX2 (epoksit hidrolaz 2) ve CCDC25 için bir ekspresyon kantitatif özellik lokusudur (eQTL) ve bu fonksiyonel genlerin ifadesini düzenleme potansiyeline sahip olduğunu gösterir.[11] Kromozom 8 lokusunda bulunan bir başka varyant olan rs4732724 de kenevir kullanım bozukluğu ile ilişkilidir ve aynı zamanda CHRNA2 ve EPHX2 için bir eQTL görevi görür.[7] CHRNA2, nikotinik asetilkolin reseptör fonksiyonunda ve bağımlılıkta önemli bir yol olan dopamin salınımında rol oynarken, EPHX2, lipid metabolizmasında ve inflamasyonda rol oynar ve potansiyel olarak madde kullanımıyla ilgili nöroinflamasyonu veya stres yanıtlarını etkiler. Ek olarak, salgılanan bir nöropeptidi kodlayan bir gen olan TAFA5’teki (aynı zamanda FAM19A5 olarak da bilinir) rs11913634 , kenevir kullanım bozukluğu için önde gelen bir sinyal olarak tanımlanmıştır ve bu da bağımlılıkla ilgili nöromodülasyona katılımını düşündürmektedir.[11] Daha fazla genetik katkı, hücre içi sinyalizasyon ve gen düzenlemesinde yer alan genlerden gelmektedir. Sinirsel gelişim ve bilişsel fonksiyonlar için çok önemli olan bir transkripsiyon faktörü olan FOXP2 (Forkhead Box Protein P2) geni, bir intron içinde rs7783012 taşır ve bu da kenevir kullanım bozukluğu ile önemli ölçüde ilişkilidir.[7] Bu SNP, çeşitli beyin bölgelerinde FOXP2 için bir eQTL görevi görür ve bu önemli düzenleyici genin ifadesini modüle ettiğini, böylece beyin plastisitesini ve davranışını etkilediğini gösterir.[7] PDE4B (Fosfodiesteraz 4B)‘deki rs2310819 ve rs7519259 , USP4 (Ubiquitin Spesifik Peptidaz 4)‘teki rs12497569 , rs3774800 ve rs4554002 ve SLC38A3 (Solute Carrier Family 38 Member 3)‘teki rs35926495 gibi varyantların kenevir bağımlılığındaki spesifik rolleri hala aydınlatılmaya çalışılırken, bu genler genel olarak kritik nöronal süreçlerde yer almaktadır. PDE4B, sinaptik plastisite için hayati önem taşıyan cAMP sinyalini düzenler; USP4, protein stabilitesini ve sinyalini etkileyen bir deübikitinasyon enzimidir; ve SLC38A3, nörotransmiter dengesini etkileyen bir amino asit taşıyıcısıdır.RPL6P5 ve METAP2P1 (örneğin, rs6756212 ) gibi psödogenlerdeki varyasyonlar da dahil olmak üzere bu genlerdeki varyasyonlar, beyin fonksiyonunu ince bir şekilde değiştirebilir ve kenevir bağımlılığının karmaşık genetik yapısına katkıda bulunabilir.[4]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4479020 | NCAM1 | cannabis dependence smoking initiation |
| rs11711407 | SEMA3F | cannabis dependence |
| rs62250713 rs726610 | CADM2 | worry measurement alcohol use disorder measurement alcohol consumption quality substance-related disorder cannabis dependence |
| rs56372821 rs4732724 rs11778040 | GULOP | cannabis dependence smoking initiation |
| rs2310819 rs7519259 | PDE4B | alcohol use disorder measurement smoking initiation opioid use disorder cannabis dependence |
| rs11913634 | TAFA5 | cannabis dependence |
| rs12497569 rs3774800 rs4554002 | USP4 | cannabis dependence |
| rs6756212 | RPL6P5 - METAP2P1 | asthma smoking initiation smoking status measurement smoking cessation cannabis dependence |
| rs35926495 | SLC38A3 | comparative body size at age 10, self-reported cannabis dependence protein measurement neutrophil measurement |
| rs7783012 rs2189010 rs1989903 | FOXP2 | age at first sexual intercourse measurement cannabis dependence body height schizophrenia, intelligence, self reported educational attainment |
Esrar Bağımlılığının ve Esrar Kullanım Bozukluğunun Tanımlanması
Section titled “Esrar Bağımlılığının ve Esrar Kullanım Bozukluğunun Tanımlanması”Esrar bağımlılığı, zararlı sonuçlarına rağmen kompülsif esrar arayışı ve kullanımı ile karakterize karmaşık bir nöropsikiyatrik durumdur.[4] Tarihsel olarak, bu durum, Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Dördüncü Baskı (DSM-IV) tarafından “esrar bağımlılığı” olarak kesin bir şekilde tanımlanmış ve belirli tanı kriterlerini kapsamıştır.[3] Daha yakın zamanda, Ruhsal Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı, Beşinci Baskı (DSM-5), önceki esrar kötüye kullanımı ve bağımlılığı kategorilerini tek, spektrum tabanlı bir tanı altında birleştiren “Esrar Kullanım Bozukluğu” (EKB) terimini tanıttı.[7] Bu değişim, madde kullanım bozukluklarını kesinlikle kategorik varlıklar olarak değil, boyutsal olarak gören gelişen bir kavramsal çerçeveyi yansıtmaktadır.
Esrar bağımlılığı, komorbid olumsuz ruh sağlığı sonuçlarıyla ilişkiler de dahil olmak üzere önemli halk sağlığı etkileri olan bir psikiyatrik bozukluk olarak kabul edilir.[4] Esrar bağımlılığının prevalansı, bazı gelişmiş ülkelerde bir artış göstermiştir ve bu durum genellikle esrar kullanımındaki karşılık gelen bir artışa bağlanmaktadır.[4] Bu özellik aynı zamanda yüksek kalıtılabilirliği ile de bilinir ve genetik faktörler etiyolojisine önemli ölçüde katkıda bulunur.[3]
Tanısal Sınıflandırma Sistemleri ve Kriterleri
Section titled “Tanısal Sınıflandırma Sistemleri ve Kriterleri”Kenevir bağımlılığının sınıflandırılması, öncelikle büyük psikiyatri kuruluşları tarafından belirlenen standart tanı kriterlerine dayanır. DSM-IV’e göre, kenevir bağımlılığı tanısı, yoksunluk gibi semptomları içeren belirli sayıda kriteri karşılamayı gerektiriyordu.[4] Araştırma amaçları için, vakalar genellikle DSM-IV kriterlerinin tamamını karşılayan bireyler olarak tanımlanırken, kontroller tipik olarak kenevir kullanmış ancak bu tanı eşiklerini karşılamayan bireylerdir.[3]DSM sistemlerinin ötesinde, Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) ayrıca kenevir kötüye kullanımı için ICD-10 kodu F12.1 ve kenevir bağımlılığı için F12.2 gibi kenevirle ilgili bozukluklar için kodlar sağlar.[7]Elektronik sağlık kayıtları (EHR’ler), kenevir bağımlılığı, kötüye kullanımı veya genel kenevir kullanımını vakalarını tanımlamak için sıklıkla bu ICD kodlarını (örn., ICD-9: 305.29; ICD-10: F12.90 - F12.99) kullanır.[12]Bu sınıflandırma sistemleri, tanıya yönelik kategorik yaklaşımları temsil eder, ancak araştırmalar aynı zamanda, onaylanan semptom sayısını ölçerek şiddetin daha nüanslı bir görünümünü sunan kenevir bağımlılığı kriter sayısı gibi boyutsal ölçümleri de araştırmaktadır.[4]
Ölçüm, Kalıtım ve Klinik Önemi
Section titled “Ölçüm, Kalıtım ve Klinik Önemi”Araştırmalarda kannabis bağımlılığının ölçümü, sıklıkla DSM-IV bağımlılık kriterlerinin sayısı gibi operasyonel tanımları içerir ve veri çarpıklığını gidermek için genellikle doğal logaritmik dönüşüm uygulanır.[4] Klinik teşhisler kategorik etiketler sağlarken, araştırmalar sıklıkla sorunlu kannabis kullanımının spektrumunu etkileyen genetik ve çevresel faktörleri incelemek için bu kriter sayılarını kullanır.[4] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yoluyla belirli genetik lokusların tanımlanması, bu bozukluğa biyolojik katkıları anlamaya katkıda bulunan bir biyobelirteç biçimi olarak hizmet eder.[4] Kannabis bağımlılığı yüksek oranda kalıtımsaldır ve eklemeli genetik etkiler, DSM-IV bağımlılığının varyansının yaklaşık %50-70’ini oluşturur.[3] Daha yakın tarihli çalışmalar, CanUD için SNP tabanlı kalıtılabilirliği (h2) yaklaşık %7,5 ila %8,7 olarak tahmin etmektedir.[12] Klinik olarak, kannabis bağımlılığı teşhisi konan bireyler, diğer madde kullanım bozuklukları olanlara belirgin fenotipik benzerlikler gösterir ve alkol, nikotin ve kokain bağımlılığı ile daha yüksek komorbidite oranlarının yanı sıra diğer yasa dışı uyuşturucuların daha fazla kullanımını sergiler.[3] Bu yüksek komorbidite, bağımlılık içinde sıklıkla gözlemlenen ortak genetik risk faktörlerinin ve örtüşen patolojilerin altını çizmektedir.[12]
Temel Klinik Bulgular ve Tanısal Çerçeveler
Section titled “Temel Klinik Bulgular ve Tanısal Çerçeveler”Esrar bağımlılığı, olumsuz sonuçlara rağmen kompülsif bir esrar kullanım örüntüsü ile karakterize karmaşık bir psikiyatrik bozukluk olarak kendini gösterir. Klinik tanı genellikle DSM-IV’te belirtilenler gibi yerleşik kriterlere dayanır; bu kriterler, tipik olarak belirtilen yedi semptomdan üç veya daha fazlasını gerektiren yoksunluğu temel bir kriter olarak içerir.[4] Bununla birlikte, yoksunluk semptomlarının kesin olarak dahil edilmesi, araştırmada kullanılan farklı tanısal kohortlar arasında değişiklik gösterebilir.[4] DSM-III-R, DSM-5 (Esrar Kullanım Bozukluğu olarak yeniden adlandırılmıştır) ve ICD-10 (kötüye kullanım için F12.1, bağımlılık için F12.2) gibi diğer tanı sistemleri de kullanılmaktadır ve kötüye kullanımdan bağımlılığa kadar bir şiddet spektrumunu yansıtmaktadır.[7] Esrarı hayatında hiç kullanmış olan bireylerin yaklaşık yüzde onunun yaşam boyu esrar bağımlılığı kriterlerini karşıladığı tahmin edilmektedir.[4] Esrar bağımlılığı ile başvuran bireylerde, diğer madde kullanım bozukluklarıyla önemli komorbidite dahil olmak üzere çeşitli ilişkili klinik özellikler sıklıkla görülür. Araştırmalar, esrar bağımlısı bireylerin, kontrollere kıyasla alkol, nikotin ve kokain bağımlılığı kriterlerini karşılama olasılığının belirgin şekilde daha yüksek olduğunu ve diğer yasa dışı uyuşturucuların daha fazla kullanımını bildirdiğini göstermektedir.[3] Bu vakalar genellikle esrar kullanımına başlama yaşının daha genç olduğunu (kontrollerde 17,4 yıla kıyasla tipik olarak 14,5 yaş civarında) ve esrarla daha yakın zamanda ilgilenildiğini göstermektedir.[3] Bu tür fenotipik örüntüler, bazen esrar bağımlısı deneklerin yüksek oranda kalıtsal Tip II/B kümesi olarak adlandırılan farklı bir klinik alt tipi düşündürmektedir.[3]
Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları”Kenevir bağımlılığının değerlendirilmesi, genellikle DSM-IV gibi tanı kriterlerinin rehberliğinde yapılandırılmış klinik görüşmeler veya yarı yapılandırılmış görüşmelerle başlayan, subjektif ve objektif ölçümlerin bir kombinasyonunu içerir.[7] Karşılanan toplam DSM-IV bağımlılık kriteri sayısı (yoksunluk hariç 0 ila 6 arasında değişen) gibi semptom sayıları, şiddetin kantitatif bir ölçüsünü sağlar ve sıklıkla araştırma ortamlarında analiz edilir.[4] Elektronik sağlık kayıtları (EHR’ler) ayrıca kenevir kullanım bozukluğu için tanı kodlarını belirlemek için de kullanılabilir, ancak bu yöntemin kontrol popülasyonlarında tanı altı kenevir kullanımını tam olarak yakalamada sınırlamaları olabilir.[12]Klinik görüşmelerin ötesinde, genetik çalışmalar kenevir bağımlılığı ile ilişkili objektif biyobelirteçleri ve genetik yatkınlıkları araştırmaktadır. Örneğin, 10. kromozom üzerindekirs1409568 gibi belirli genetik lokuslar, kenevir bağımlılığı tanısı ve hatta sağ hipokampal hacminde artış dahil olmak üzere ince nörobiyolojik değişikliklerle ilişkilendirilmiştir.[4] Bu özel SNP ayrıca epigenetik işaretler (H3K4me1 ve H3K427ac) sergilemektedir, bu da dorsolateral prefrontal korteks ve angular ve singulat girus gibi bağımlılık için çok önemli olan beyin bölgelerinde bir güçlendirici olarak rolünü düşündürmektedir.[4] Tetrahidrokannabinol (THC) kan seviyelerinin veya kenevir gücünün doğrudan ölçümleri tipik olarak bu geniş tanısal değerlendirmelere dahil edilmese de, genetik belirteçler bozukluğun biyolojik temellerini ve potansiyel prognostik göstergelerini anlamak için umut verici bir yol sunmaktadır.[4]
Değişkenlik, Komorbidite ve Tanısal Önem
Section titled “Değişkenlik, Komorbidite ve Tanısal Önem”Esrar bağımlılığı, sunumunda yaş, cinsiyet ve birlikte görülen psikiyatrik durumların varlığı gibi faktörlerden etkilenen önemli değişkenlik ve heterojenite göstermektedir. Erkekler, esrar bağımlısı bireyler arasında orantısız bir şekilde temsil edilmektedir ve çalışmalar, daha yüksek bir prevalansı (%68’e karşılık kontrollü grupta %43) göstermektedir.[3] Esrar kullanımına başlama yaşının daha genç olmasıyla olan güçlü ilişki, bağımlılığın gelişiminde yaşa bağlı kalıpları daha da vurgulamaktadır.[3] Dahası, bozukluk yüksek oranda kalıtsaldır ve tahminler %50 ila %70 arasında değişmektedir, bu da etiyolojisine önemli genetik katkıları düşündürmektedir.[3] Esrar bağımlılığının tanısal önemi, çeşitli bağımlılıklarda gözlemlenen ortak genetik risk faktörleriyle uyumlu olarak, intihar eğilimi de dahil olmak üzere önemli komorbid olumsuz ruh sağlığı sonuçlarıyla olan ilişkisiyle vurgulanmaktadır.[4] Potansiyel esrar bağımlılığına ilişkin uyarı işaretleri arasında, özellikle alkol, nikotin ve kokain ile olmak üzere çoklu madde kullanım öyküsü ve ilk esrar kullanım yaşının daha genç olması yer almaktadır.[3] Genetik lokuslar henüz esrar bağımlılığı semptom sayıları için genom çapında anlamlılığa ulaşmamış olsa da, rs1409568 gibi belirteçlerin ve MEI1 gibi genlerin (gen düzeyinde semptom sayısı ile ilişkili) tanımlanması, bu yükselen halk sağlığı sorununa katkıda bulunan biyolojik faktörleri anlama yolunda atılan ilk adımları temsil etmektedir.[4]
Esrar Bağımlılığının Nedenleri
Section titled “Esrar Bağımlılığının Nedenleri”Esrar bağımlılığı, genetik yatkınlıklar, nörobiyolojik değişiklikler, epigenetik mekanizmalar ve çevresel faktörlerin birleşimiyle etkilenen karmaşık bir durumdur ve genellikle birlikte görülen sağlık sorunları ile daha da kötüleşir. Araştırmalar, önemli bir kalıtsal bileşene işaret etmekte ve esrar bağımlılığındaki değişkenliğin önemli bir kısmının genetik etkilere atfedilebileceğini göstermektedir. Bu çeşitli nedensel yolları anlamak, etkili önleme ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık
Section titled “Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin esrar bağımlılığına yatkınlığında önemli bir rol oynar; ikiz çalışmaları, DSM-IV esrar bağımlılığındaki varyasyonun %50-70’inin kalıtsal etkilere atfedilebileceğini tahmin etmektedir.[3] Erken araştırmalar, kromozom 3 gibi umut verici bağlantı bölgelerini tanımladı ve kannabinoid reseptör geni CNR1 gibi aday genleri araştırdı, ancak CNR1 için ilk bulgular belirsiz olmuştur. Daha yakın tarihli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), durumla ilişkili belirli genetik lokusları ortaya çıkarmaya başlamıştır.
- kromozom üzerinde, rs1019238 , rs1431318 , rs8065311 , rs9894332 ve rs10521290 dahil olmak üzere birden fazla tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ilişki göstermiştir ve en önemli SNP ankirin tekrarı ve fibronektin tip III domain içeren 1 (ANKFN1) geni içinde yer almaktadır.[3] Daha kapsamlı meta-analizler, nikotinik asetilkolin reseptörünü kodlayan bir gen olan CHRNA2 için bir cis-eQTL tarafından etiketlenen sağlam bir lokusu tanımlamıştır.[7] Ek olarak, rs77300175 ve rs1409568 dahil olmak üzere ilişkili SNP’lerden oluşan bir küme tarafından işaretlenen 10. kromozom üzerindeki yeni bir bölge, genom çapında anlamlılığa ulaşmıştır.[13] Bu genetik keşifler, esrar kullanımına başlama ve başlama yaşı[14], [15] ile bağımlılık şiddetini[9] etkileyen genetik faktörleri de içeren esrar bağımlılığının poligenik doğasına dair büyüyen bir anlayışa katkıda bulunmaktadır.
Epigenetik ve Nörobiyolojik Yollar
Section titled “Epigenetik ve Nörobiyolojik Yollar”Doğrudan genetik varyantların ötesinde, epigenetik modifikasyonlar ve bunların beyin yapısı ve fonksiyonu üzerindeki etkileri, kenevir bağımlılığının altında yatan kritik mekanizmalar olarak ortaya çıkmaktadır. Örneğin, 10. kromozom üzerinde tanımlanan rs1409568 SNP’si, spesifik histon işaretleri olan H3K4me1 ve H3K427ac için zenginleşme göstermekte ve bunun bağımlılıkla ilgili beyin bölgelerinde bir güçlendirici element olarak fonksiyonel rolünü düşündürmektedir.[13] Bu bölgeler, yönetici fonksiyon, karar verme ve duygusal düzenleme için çok önemli olan dorsolateral prefrontal korteks ile angular ve singulat girusları içerir.
Bu tür genetik varyasyonların fonksiyonel etkileri, nöroanatomik değişikliklere kadar uzanır. rs1409568 ’in minör alleli, bağımsız kohortlarda sağ hipokampus hacminde %2,1’lik bir artışla ilişkilendirilmiştir ve bunun beyin morfolojisinin şekillenmesinde bir rolü olduğunu düşündürmektedir.[13] Ayrıca, bu SNP’nin çeşitli transkripsiyon faktörleri için bağlanma skorlarını değiştirmesi öngörülmektedir ve bu da bağımlılığın nörobiyolojik temellerine katkıda bulunan gen ekspresyon paternlerini değiştirme potansiyeline işaret etmektedir.[13] Bu epigenetik ve nörobiyolojik içgörüler, genetik yatkınlıkların nasıl değişmiş beyin devrelerine ve fonksiyonuna dönüşebileceğini ve kenevir bağımlılığına karşı savunmasızlığı artırabileceğini vurgulamaktadır.
Çevresel Bağlam ve Komorbiditeler
Section titled “Çevresel Bağlam ve Komorbiditeler”Esrar bağımlılığının gelişimi yalnızca genetik tarafından belirlenmez, aynı zamanda bireyin çevresi ve birlikte görülen durumların varlığı tarafından önemli ölçüde şekillenir. Örneğin, gündelik esrar kullanımı, bir dizi sosyo-çevresel faktörden ve yaş-dönem-kohort etkilerinden etkilenir.[7] Esrar kullanımı ve bağımlılığının küresel yaygınlığı ve yükü de bu halk sağlığı sorunu üzerindeki yaygın çevresel etkilerin altını çizmektedir.[16] Hem genetik hem de çevresel risk faktörlerini belirlemek, önleme çabalarını artırmak için bir halk sağlığı önceliği olarak kabul edilir.[13] Önemli bir katkıda bulunan faktör, diğer madde kullanım bozuklukları ve çeşitli psikopatolojilerle yüksek komorbidite oranıdır. Çalışmalar genellikle esrar bağımlılığı olan bireylerin sıklıkla birlikte alkol, nikotin ve kokain bağımlılığının yanı sıra diğer olumsuz ruh sağlığı sonuçlarıyla birlikte görüldüğünü ortaya koymaktadır.[3], [7], [13] Bu komorbiditeler klinik tabloyu karmaşıklaştırabilse de, araştırmalar esrar bağımlılığının altında yatan genetik nedenlerin diğer psikiyatrik bozuklukların nedenlerinden kısmen farklı olabileceğini ve spesifik etiyolojik araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.[7]
Esrar Bağımlılığının Biyolojik Altyapısı
Section titled “Esrar Bağımlılığının Biyolojik Altyapısı”Esrar bağımlılığı, genetik yatkınlıkların ve biyolojik yolların bir kombinasyonu tarafından etkilenen karmaşık bir durumdur. Araştırmalar, önemli bir kalıtsal bileşenin olduğunu ve genetik faktörlerin bir bireyin kırılganlığına %50 ila %70 arasında katkıda bulunduğunu göstermektedir.[3] Son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu duyarlılığın altında yatan belirli genetik lokusları ve moleküler mekanizmaları tanımlamaya başlamış ve esrar bağımlılığının karmaşık biyolojik temellerine ışık tutmuştur.[3], [4] Bu çalışmalar, belirli genlerdeki varyasyonların nörotransmitter sistemlerini, beyin yapısını ve hücresel işlevleri nasıl etkileyebileceğini ve sonuç olarak bağımlılığın gelişimini ve ilerlemesini nasıl etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.
Genetik Mimari ve Epigenetik Düzenleme
Section titled “Genetik Mimari ve Epigenetik Düzenleme”Kenevir bağımlılığının genetik yapısı, belirli genetik varyantlar ve bunların düzenleyici etkileri ile işaretlenmiştir. Çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışması, kromozom 17 üzerindeki polimorfizmler ve kromozom 10’daki yeni bir bölge dahil olmak üzere, kenevir bağımlılığına yatkınlıkla ilişkili lokusları tanımlamıştır.[3], [4]Örneğin, en iyi tek nükleotid polimorfizmi (SNP) olanrs1019238 , daha önce madde kullanım bozukluklarına karşı genel yatkınlıkla ilişkilendirilen ANKFN1 geni içinde yer almaktadır.[3] Bir diğer önemli bulgu ise kromozom 10 üzerinde korele olmuş SNP’lerden oluşan bir kümedir ve rs1409568 özellikle dikkat çekicidir.[4]Epigenetik modifikasyonlar, kenevir bağımlılığı ile ilişkili gen ekspresyon paternlerini düzenlemede önemli bir rol oynamaktadır.rs1409568 SNP’si, bağımlılık için kritik olan beyin bölgelerinde bir güçlendirici element olarak işlevini gösteren spesifik histon işaretleri olan H3K4me1 ve H3K427ac için zenginleşme göstermektedir.[4] Bu genetik varyantın ayrıca, özellikle POU6F2 gibi homeodomain içeren gelişimsel düzenleyiciler olmak üzere, çeşitli transkripsiyon faktörlerinin bağlanma afinitelerini değiştirmesi beklenmektedir ve bu da kritik gelişimsel süreçlerde ve hücre tipi spesifik farklılaşma yollarında yer aldığını düşündürmektedir.[4] Ayrıca, rs1409568 ’ün C allelini taşıyanlar, TIAL1 geni için daha düşük CpG metilasyon skorları sergilemektedir, bu da bu genetik varyantın hücresel süreçleri etkileyebileceği bir epigenetik mekanizmayı ima etmektedir, ancak TIAL1 RNA bağlayıcı proteinin bağımlılıktaki spesifik rolü henüz belirlenmemiştir.[4]
Nörobiyolojik Yollar ve Reseptör Dinamikleri
Section titled “Nörobiyolojik Yollar ve Reseptör Dinamikleri”Esrarın psikoaktif etkileri ve bağımlılık gelişimi büyük ölçüde beyindeki belirli nörotransmitter sistemleri ve reseptörlerle etkileşimler yoluyla gerçekleşir. Nikotinik asetilkolin reseptörlerinin (nAChR’ler) alfa-2 alt birimini kodlayan CHRNA2 geni, esrar kullanım bozukluğunda rol oynamaktadır.[17] Bu nAChR’ler, asetilkolin gibi agonistlerin bağlanması üzerine nöronal membranı depolarize etmek için açılan ve dopamin gibi nörotransmitterlerin salınmasına yol açan iyon ileten kanallardır.[17] Dopamin, ödül ve bağımlılık yollarında rol oynayan iyi bilinen bir nörotransmitterdir ve düzenlenmesi bağımlılığı anlamak için merkezi öneme sahiptir.[17] Esrar bileşikleri, nAChR aktivitesini doğrudan veya dolaylı olarak modüle edebilir, böylece dopamin salınımını etkileyebilir. Örneğin, esrarın psikoaktif olmayan bir bileşeni olan kannabidiolün, alfa-7 içeren nAChR’leri inhibe ettiği bulunmuştur, bu da çeşitli nAChR alt birimleriyle potansiyel doğrudan etkileşimleri düşündürmektedir.[17] Birincil psikoaktif bileşik olan delta-9-tetrahidrokannabinol (THC), çeşitli beyin bölgelerinde asetilkolin salınımını etkiler ve bu da alfa-2 alt birimi içeren nAChR’ler aracılığıyla dopamin salınımını dolaylı olarak etkileyebilir.[17] Dahası, çalışmalar CHRNA2 ve kannabinoid reseptör 1’i kodlayan gen olan CNR1’in ekspresyon seviyeleri arasında güçlü bir biyolojik korelasyon olduğunu ve nikotinik ve endokannabinoid sistemler arasında beynin esrara verdiği yanıtta potansiyel bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[17]
Bağımlılığın Beyin Bölgeleri ve Yapısal İlişkileri
Section titled “Bağımlılığın Beyin Bölgeleri ve Yapısal İlişkileri”Esrar bağımlılığı, özellikle ödül, hafıza ve yönetici kontrol ile ilgili bölgelerde olmak üzere, beyin yapısı ve işlevi üzerinde spesifik etkilerle ilişkilidir. rs1409568 ’ın minör alleli, sağ hipokampüsün hacminde mütevazı ancak anlamlı bir artışla ilişkilendirilmiştir.[4] Hipokampüs, bağımlılıkta kritik öneme sahip bir beyin bölgesidir ve kronik esrar kullanımı olan bireylerde hacimsel farklılıklar gözlemlenmiştir.[4] Orta hipokampüste rs1409568 ’in artırıcı aktivitesinden potansiyel olarak etkilenen bu yapısal değişiklik, bozukluğa katkıda bulunan patofizyolojik bir yolu düşündürmektedir.[4] Hipokampüsün ötesinde, rs1409568 ’nin artırıcı işlevi, dorsolateral prefrontal korteks ve angular ve singulat giruslar dahil olmak üzere, bağımlılıkla ilgili diğer beyin bölgelerinde de belirgindir.[4] Bu alanlar, madde kullanım bozukluklarında sıklıkla bozulan karar verme, bilişsel kontrol ve duygusal düzenleme için çok önemlidir. Bu birbirine bağlı beyin bölgelerinde değişen gen ekspresyonu ve protein fonksiyonunun sistemik sonuçları, dürtü kontrolünün bozulması ve bağımlılık yapıcı davranışların gelişimi ve sürdürülmesi için merkezi olan ödül işlemenin değişmesi dahil olmak üzere, esrar bağımlılığında gözlemlenen karmaşık davranışsal ve bilişsel değişikliklere katkıda bulunur.
Hücresel Sinyalizasyon ve Protein Fonksiyonu
Section titled “Hücresel Sinyalizasyon ve Protein Fonksiyonu”Hücresel düzeyde, belirli proteinler ve bunların fonksiyonel alanları, kannabise karşı biyolojik yanıtın aracılık edilmesinde ve bağımlılığın gelişmesinde rol oynar. GWAS aracılığıyla tanımlanan ANKFN1 geni, ankirin tekrarı ve fibronektin tip III alanları içeren bir proteini kodlar.[3] Ankirin tekrarlarının, çeşitli hücresel süreçler için temel olan protein-protein etkileşimlerine aracılık ettiği bilinmektedir, fibronektin tekrarları ise birçok proteinin önemli yapısal bileşenleridir.[3] ANKFN1, tümör oluşumunda PTEN ile ilişkilendirilmiş olsa da, kannabis bağımlılığının etiyolojisindeki kesin rolü henüz tam olarak aydınlatılamamıştır.[3] Ayrıca, bir RNA bağlayıcı protein olan TIAL1 geninin metilasyon durumundaki değişiklikler, kannabis bağımlılığıyla bağlantılı genetik varyantlarla ilişkili olarak gözlemlenmiştir.[4] TIAL1’in bağımlılık süreçlerindeki doğrudan katılımı henüz belirlenmemiş olsa da, bir RNA bağlayıcı protein olarak rolü, gen ekspresyonu ve transkripsiyon sonrası düzenleme üzerinde potansiyel bir etki olduğunu düşündürmektedir; bu da nöroadaptasyon ve bağımlılıkla ilgili hücresel fonksiyonları ve düzenleyici ağları dolaylı olarak etkileyebilir.[4] Belirli proteinleri ve bunların düzenleyici mekanizmalarını içeren bu moleküler ve hücresel yollar, toplu olarak kannabis bağımlılığına karşı savunmasızlığın altında yatan karmaşık biyolojik çerçeveye katkıda bulunur.
Nörotransmitter Sinyalleşmesi ve Reseptör Dinamikleri
Section titled “Nörotransmitter Sinyalleşmesi ve Reseptör Dinamikleri”Esrar bağımlılığı, özellikle nikotin asetilkolin reseptörleri (nAChR’ler) ve endokannabinoid sistemi tarafından etkilenen nörotransmitter sistemleriyle karmaşık etkileşimleri içerir. nAChR’lerin alfa-2 alt birimini kodlayan CHRNA2 geni, esrar kullanım bozukluğunda rol oynamıştır. Kannabidiol gibi esrar bileşenleri, alfa-7 içeren nAChR’leri doğrudan inhibe edebilirken, diğerleri alfa-2 alt birimi içeren nAChR’lerle doğrudan etkileşime girebilir.[17] Ayrıca, esrardaki psikoaktif bileşik THC, çeşitli beyin bölgelerinde asetilkolin salınımını etkileyerek alfa-2 alt birimi içeren nAChR’leri dolaylı olarak etkileyebilir.[17] Asetilkolinin nAChR’lere bağlanması, iyon kanallarının açılmasını tetikler, bu da membran depolarizasyonuna ve presinaptik nörotransmitterlerin, özellikle de bağımlılık yollarında kritik bir aracı olan dopaminin salınmasına yol açar.[17] Bu karmaşık sinyal ağı, esrar bileşenlerinin asetilkolin seviyelerini modüle ettiği, böylece nAChR aktivitesini ve ardından dopamin salınımını değiştirerek ödül ve bağımlılık mekanizmalarını etkilediği potansiyel bir geri bildirim döngüsünü düşündürmektedir. CHRNA2 ve kannabinoid reseptör 1’i kodlayan CNR1 geninin ekspresyonu arasında da güçlü bir biyolojik bağlantı gözlemlenmiştir.[17] Bu korelasyon, nikotinik ve kannabinoid reseptör sistemleri arasında potansiyel bir çapraz konuşmanın altını çizmektedir; burada entegre aktiviteleri esrar bağımlılığının gelişimine ve sürdürülmesine katkıda bulunabilir.
Gen Regülasyonu ve Epigenetik Modülasyonlar
Section titled “Gen Regülasyonu ve Epigenetik Modülasyonlar”Kenevir bağımlılığına genetik yatkınlıklar, kısmen epigenetik modifikasyonlar dahil olmak üzere gen ifadesini kontrol eden düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla sağlanır. Kromozom 10’da, tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs1409568 ile işaretlenmiş yeni bir bölge, kenevir bağımlılığı için genom çapında anlamlı olarak tanımlanmıştır.[4] Bu SNP, aktif arttırıcı elementlerin epigenetik göstergeleri olan H3K4me1 ve H3K427ac işaretleri ile zenginleştirilmiş bir bölgede yer almaktadır.[4] Bu tür arttırıcılar, belirli dokularda gen transkripsiyonunu düzenlemede önemli bir rol oynar ve bu bağlamda, dorsolateral prefrontal korteks, angular ve singulat girus gibi bağımlılıkla ilgili beyin bölgelerinde çalıştığı öne sürülmektedir.[4] rs1409568 SNP’sinin ayrıca, gen transkripsiyon hızını kontrol eden proteinler olan çeşitli transkripsiyon faktörleri için bağlanma afinitesini değiştirmesi de beklenmektedir.[4] Transkripsiyon faktörü bağlanmasındaki bu değişiklikler, hedef genlerin değişen ifade seviyelerine yol açabilir ve potansiyel olarak bağımlılıkla ilgili nörobiyolojik yolları etkileyebilir. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmakla birlikte, genotipin bir fonksiyonu olarak TIAL1 (TIA-1 ile ilişkili protein izoformu 1)‘e karşılık gelen bir CpG probunun metilasyon skorlarındaki değişiklikler için nominal destek gözlemlenmiştir, bu da potansiyel bir epigenetik düzenleyici rol olduğunu düşündürmektedir, ancak genom çapında anlamlılığa ulaşmamıştır.[4] rs1409568 ’nin minör alleli ayrıca sağ hipokampus hacminde bir artışla ilişkilendirilmiştir ve bu genetik varyanta yapısal bir beyin korelasyonu olduğunu düşündürmektedir.[4]
Protein Etkileşimi ve Yapısal Yollar
Section titled “Protein Etkileşimi ve Yapısal Yollar”ANKFN1 geni (ankirin tekrarı ve fibronektin tip III domaini içeren 1), bu gende tanımlanan en önemli SNP ile kenevir bağımlılığının etiyolojisinde rol oynamaktadır.[4] ANKFN1 tarafından kodlanan protein, protein-protein etkileşimlerine ve hücresel yapışmaya aracılık eden önemli yapısal motifler olan ankirin tekrarları ve fibronektin tip III domainleri içerir.[4] Ankirin tekrarları, sinyal iletimi ve hücre iskeleti organizasyonu dahil olmak üzere birçok hücresel süreç için temel olan çeşitli protein etkileşimlerini kolaylaştırmadaki rolleriyle iyi bilinirler.[4] Fibronektin tekrarları da çeşitli proteinlerin temel bileşenleridir ve yapısal bütünlüklerine ve etkileşimlerine katkıda bulunurlar.[4] ANKFN1’in kenevir bağımlılığındaki kesin rolü henüz tam olarak aydınlatılmamış olsa da, tümör oluşumu gibi diğer biyolojik bağlamlarda PTEN (fosfataz ve tensin homoloğu) ile kurulan bağlantıları, kritik hücresel sinyal yollarındaki rolünü düşündürmektedir.[4] Bu tür protein-protein etkileşimlerinin düzensizliği, nöronal fonksiyonu, sinaptik plastisiteyi veya bağımlılığın gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan diğer hücresel mekanizmaları bozabilir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Mekanizmaları”Kannabis bağımlılığı, çoklu biyolojik yolakların karmaşık etkileşimi ve düzensizliğinden ve bunların sistem düzeyinde entegrasyonundan kaynaklanır. Gözlemlenen CHRNA2 ve CNR1 gen ekspresyonu arasındaki korelasyon, nikotinik kolinerjik sistem ve endokannabinoid sistemin ödül ve motivasyonla ilgili sinir devrelerini modüle etmek için birleşebileceği yolak etkileşimini gösterir.[17] Bu entegrasyon, genetik varyantların ve bunların fonksiyonel sonuçlarının kombine etkisinin, bireysel katkıların toplamından daha büyük olduğu ortaya çıkan özelliklere yol açabilir. Örneğin, THC’nin asetilkolin salınımı ve ardından dopamin üzerindeki etkisi, reseptör aktivasyonunu nörotransmitter dinamikleriyle bütünleştiren ve sonuç olarak bağımlılıkla ilgili davranışları etkileyen bir olaylar zincirini vurgulamaktadır.[17] Bağımlılıkla ilgili beyin bölgelerinde bir yükseltici görevi gören ve transkripsiyon faktörü bağlanmasını etkileyen rs1409568 gibi genetik varyantlar, düzenleyici mekanizmaların değiştiği kırılganlık noktalarını temsil eder.[4] Bu tür genetik ve epigenetik varyasyonların kümülatif etkisi, yolak düzensizliğine yol açabilir ve rs1409568 ’in hipokampal hacim ile ilişkisiyle önerildiği gibi, potansiyel olarak beyin yapısını değiştirebilir.[4]Bu entegre yolakları ve onların kırılganlık noktalarını belirlemek, en yüksek risk altındaki bireylere göre uyarlanmış farmakoterapi ve önleme stratejileri için potansiyel terapötik hedefler sunmaktadır.[4]
Genetik Araştırma ve Uygulamada Etik Hususlar
Section titled “Genetik Araştırma ve Uygulamada Etik Hususlar”Kenevir bağımlılığı üzerine yapılan araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içerenler, katılımcıları korumak için sıkı etik protokoller gerektirmektedir. Bireyler, genetik veri toplama ve analizlerinin niteliğini ve potansiyel etkilerini tam olarak anladıklarından emin olarak, bilgilendirilmiş onam verirler.[4] Bu taahhüt, kişisel tanımlayıcıların şifrelenmesi ve hassas genetik ve fenotipik bilgilere yetkisiz erişimi önlemek ve bireysel gizliliği korumak için sözde anonimleştirilmiş benzersiz kimliklerin kullanılması gibi güçlü veri koruma önlemlerini de kapsamaktadır.[7] Bu uygulamalar, güveni korumak ve katılımcıları genetik verilerinin potansiyel kötüye kullanımından korumak için çok önemlidir.
Kenevir bağımlılığı için genetik yatkınlıkların belirlenmesi, genetik ayrımcılıkla ilgili karmaşık etik soruları gündeme getirmektedir. Çalışmalar damgalanmayı, suçlamayı, ayrımcılığı veya katılımcılar için kişisel riski önlemeyi amaçlarken, bireylerin genetik profillerine dayalı olarak istihdam veya sigorta gibi alanlarda haksız muamele görme potansiyeli bir endişe kaynağı olmaya devam etmektedir.[12] Ayrıca, kenevir bağımlılığına ilişkin genetik bilgiler geliştikçe, bireyler ve çiftler, bozukluk üzerindeki güçlü kalıtsal etkileri göz önünde bulundurarak zor üreme seçimleriyle karşı karşıya kalabilirler.[3] Aşırı kaygıyı veya öjenik benzeri çıkarımları teşvik etmeden, bilinçli karar vermeyi sağlamak için genetik riskin dengeli ve düşünceli bir şekilde iletilmesi esastır.
Sosyal Etki ve Sağlıkta Eşitlik
Section titled “Sosyal Etki ve Sağlıkta Eşitlik”Esrar bağımlılığı, bireylerin gerekli bakım ve desteği aramasını engelleyebilecek önemli bir sosyal damgalama taşır. Bazı çalışmalarda görüldüğü gibi, yatarak veya ayakta tedavi raporlarına dayalı esrar kullanım bozukluğu (CanUD) tanımı, mevcut bakım yollarını vurgulamaktadır, ancak erişim birçok kişi için bir zorluk olmaya devam etmektedir.[12] Yoksulluk, işsizlik ve eğitim eksikliği dahil olmak üzere sosyoekonomik faktörler, bağımlılığa karşı kırılganlığı artırabilir ve etkili tedaviye erişimi sınırlayarak bir dezavantaj döngüsü yaratabilir. Kültürel faktörler de, farklı topluluklar içindeki esrar kullanımı, bağımlılık ve yardım arama davranışlarına ilişkin algıları etkileyerek önemli bir rol oynar.
Araştırma çabaları, Avrupa kökenli Amerikalı ve Afrikalı Amerikalı katılımcılar gibi farklı atasal gruplardaki sonuçları inceleyen çalışmalarla, önemli sağlık eşitsizliklerini kabul etmiştir.[4] Bununla birlikte, bazı çoklu soy çalışmalarındaki bir sınırlama, Avrupa popülasyonlarına kıyasla Afrika, Amerika ve Doğu Asya popülasyonları için orantısız derecede küçük örneklem boyutlarıdır; bu da bulguların genellenebilirliğini sınırlayabilir ve çeşitli gruplar arasında genetik riskin anlaşılmasındaki eşitsizlikleri sürdürebilir.[12] Bu eşitsizliklerin giderilmesi, sağlıkta eşitliğin sağlanması ve önleme ve tedavi stratejilerinin küresel olarak etkili ve erişilebilir olmasını sağlamak için çok önemlidir, özellikle de esrarla ilgili genetik araştırmaların geride kaldığı savunmasız popülasyonlar için.[4]
Politika, Düzenleme ve Halk Sağlığı Stratejileri
Section titled “Politika, Düzenleme ve Halk Sağlığı Stratejileri”Çeşitli bölgelerde kanabis kullanımının artan yasallaşması, sağlık sonuçları ve toplumsal riskler henüz tam olarak anlaşılamadığından yeni halk sağlığı sorunlarını beraberinde getirmiştir.[12] Bu gelişen ortam, yalnızca kanabis kullanımının kendisi için değil, aynı zamanda bağımlılıkla ilgili genetik bilgiler için de güçlü politika ve düzenlemeleri gerektirmektedir. Düzenlemeler, klinik ortamlarda genetik testlere rehberlik etmek, veri korumasını sağlamak ve genetik risk altındaki bireyleri belirlemek ve yönetmek için açık klinik kılavuzlar oluşturmak için hayati öneme sahiptir.[8] Değişen yasal statü ve artan kanabis kullanımı arasındaki dinamik etkileşim, proaktif politika geliştirme aciliyetinin altını çizmektedir.[12] İnsan katılımcıları içeren tüm çalışmalar, geçerli düzenlemelere uyumu sağlamak ve araştırma etiğini korumak için kurumsal inceleme kurullarından titiz etik onaylarına tabidir.[4] Kanabis bağımlılığının acil halk sağlığı önemi göz önüne alındığında, bu alandaki genomik araştırmalar tarihsel olarak diğer madde kullanım bozukluklarının gerisinde kalmıştır.[4] Bu durum, özellikle çeşitli kohortlarla yapılan çalışmalar olmak üzere, daha fazla araştırmayı finanse etmek için stratejik kaynak tahsisine duyulan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır; bu da genetik ve çevresel risk faktörlerini daha iyi anlamaya ve nihayetinde önleme ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına yardımcı olacaktır.[4]
Esrar Bağımlılığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Esrar Bağımlılığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak esrar bağımlılığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde bağımlılık sorunları var. Esrar bağımlılığına genetik olarak yatkın mıyım?
Section titled “1. Ailemde bağımlılık sorunları var. Esrar bağımlılığına genetik olarak yatkın mıyım?”Evet, güçlü bir genetik bağlantı var. Araştırmalar, esrar bağımlılığı riskindeki varyasyonun %50 ila %70’inin kalıtsal olduğunu göstermektedir. Ailenizde bağımlılık varsa, ANKFN1 gibi bazı genlerin madde kullanım bozuklukları için genel bir kırılganlıkla bağlantılı olması nedeniyle, daha yüksek bir genetik yatkınlığınız olabilir. Bu, kaçınılmaz olduğu anlamına gelmez, ancak riskinizin arttığı anlamına gelir.
2. Arkadaşlarım esrarla sorun yaşamıyor gibi görünüyor, ama ben neden bırakamıyorum?
Section titled “2. Arkadaşlarım esrarla sorun yaşamıyor gibi görünüyor, ama ben neden bırakamıyorum?”Bu sadece irade meselesi değil; bireysel genetik farklılıklar önemli bir rol oynar. Birçok insan esrar kullanırken, yaklaşık %10’u bağımlılık geliştirir ve genetik yapınız bu riski etkiler. 10. kromozom üzerindeki rs1409568 gibi varyantları içeren benzersiz genetik profiliniz, sizi arkadaşlarınızdan daha duyarlı hale getirebilir.
3. Esrar, bağımlılığa yatkınsam beynimi farklı mı etkiler?
Section titled “3. Esrar, bağımlılığa yatkınsam beynimi farklı mı etkiler?”Evet, öyle görünüyor. rs1409568 gibi bazı genetik varyantlar, esrar kullanımından önce bile beyin yapısı ve işlevindeki farklılıklarla bağlantılıdır. Bu spesifik varyantın, dorsolateral prefrontal korteks gibi bağımlılık için çok önemli olan beyin bölgelerinde bir arttırıcı görevi gördüğü ve sağ hipokampal hacminin artmasıyla ilişkili olduğu tahmin edilmektedir, bu da beyninizin esrara farklı tepki vermesine neden olabilir.
4. Alkolle mücadele ediyorum. Bu, kenevire bağımlı olma olasılığımı artırır mı?
Section titled “4. Alkolle mücadele ediyorum. Bu, kenevire bağımlı olma olasılığımı artırır mı?”Evet, güçlü bir bağlantı var. Kenevir bağımlılığı olan bireylerde genellikle alkol bağımlılığı da dahil olmak üzere eş zamanlı madde kullanım bozuklukları görülür. Paylaşılan genetik yatkınlıklar mevcuttur;ANKFN1 gibi bazı genler, genel bir madde kullanım bozukluğu eğiliminde rol oynar ve bu da birden fazla bağımlılık riskinizi artırabilir.
5. Esrar kullanımına genç yaşta başlamak genetik riskimi artırır mı?
Section titled “5. Esrar kullanımına genç yaşta başlamak genetik riskimi artırır mı?”Makale, “erken başlangıç” ile genetik riski açıkça ilişkilendirmese de, bazı bireylerin “kullanım başlangıcından kısa süre sonra” bağımlılık geliştirdiğini vurgulamaktadır. Bu, genetik yatkınlığı olanlar için, esrar kullanımına herhangi bir yaşta, özellikle de erken yaşta başlamanın, bu hassasiyeti hızla tetikleyebileceğini düşündürmektedir. Genetik risk ve maruz kalma kombinasyonu, bağımlılığın gelişimini hızlandırabilir.
6. Esrar bağımlılığı genetikse, gerçekten bundan kaçınabilir miyim?
Section titled “6. Esrar bağımlılığı genetikse, gerçekten bundan kaçınabilir miyim?”Kesinlikle, genetik kader değildir. Genleriniz riskinize %50-70 oranında katkıda bulunurken, çevresel faktörler ve kişisel tercihler hala çok güçlüdür. Genetik yatkınlığınızı anlamak, bilinçli kararlar vermenizi, önleme stratejileri uygulamanızı ve genel riskinizi azaltmak için destek aramanızı sağlayabilir.
7. Esrar Bağımlılığı İçin Yüksek Risk Taşıyıp Taşımadığımı Bir Genetik Test Söyleyebilir mi?
Section titled “7. Esrar Bağımlılığı İçin Yüksek Risk Taşıyıp Taşımadığımı Bir Genetik Test Söyleyebilir mi?”Şu anda, esrar bağımlılığı için genetik test, klinik ortamda kesin bireysel risk tahmini için kullanılmamaktadır. Araştırmalar, riske katkıda bulunan rs1409568 gibi belirli genetik varyantları tanımlamış olsa da, bu varyantlar tipik olarak toplam kalıtılabilirliğin yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır. Bu tür testlerin yaygın olarak öngörücü hale gelmesi için daha fazla araştırma ve daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır.
8. Depresyonum var. Kenevir Bağımlılığı Geliştirme Olasılığım Daha mı Yüksek?
Section titled “8. Depresyonum var. Kenevir Bağımlılığı Geliştirme Olasılığım Daha mı Yüksek?”Evet, ruh sağlığı durumları ve kenevir bağımlılığı arasında önemli bir bağlantı vardır. Kenevir bağımlılığı teşhisi konan bireyler genellikle depresyon dahil olmak üzere eş zamanlı ortaya çıkan yüksek oranlarda ruh sağlığı durumları sergilerler. Bu komorbidite, hem genetik hem de çevresel faktörleri içerebilecek ortak altta yatan kırılganlıkları düşündürmektedir.
9. Bazı insanlar neden çok hızlı bağımlı hale geliyor, hatta ara sıra kullanımda bile?
Section titled “9. Bazı insanlar neden çok hızlı bağımlı hale geliyor, hatta ara sıra kullanımda bile?”Bu hızlı ilerleme genellikle güçlü bir altta yatan genetik yatkınlıktan kaynaklanmaktadır. Bazı bireyler için genetik yapıları onları oldukça duyarlı hale getirir, yani sınırlı veya ara sıra maruz kalma bile hızla bağımlılığa yol açabilir. Beyin ödül yollarını ve hipokampus gibi bölgeleri etkileyen, örneğin rs1409568 yakınındaki genler, bu hızlı gelişime katkıda bulunabilir.
10. Esrar Bağımlılığına Genetik Yatkınlığımın Üstesinden Gelebilir miyim?
Section titled “10. Esrar Bağımlılığına Genetik Yatkınlığımın Üstesinden Gelebilir miyim?”Evet, kesinlikle gelebilirsiniz. Genetik yatkınlık, daha yüksek bir risktaşıdığınız anlamına gelir, ancak sonucunuzu önceden belirlemez. Artan savunmasızlığınızı anlayarak, önleme stratejilerine aktif olarak katılabilir, bilinçli yaşam tarzı seçimleri yapabilir ve gerekirse erken müdahale veya tedavi arayarak genetik riskinizi etkili bir şekilde yönetebilir ve üstesinden gelebilirsiniz.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] United Nations Office on Drugs and Crime. “World Drug Report 2015.” United Nations, 2015.
[2] Chen, C. Y., O’Brien, M. S., and Anthony, J. C. “Who becomes cannabis dependent soon after onset of use? Epidemiological evidence from the United States: 2000–2001.” Drug Alcohol Depend, vol. 79, no. 1, 2005, pp. 11–22.
[3] Agrawal A, Lynskey MT, Hinrichs A, et al. “A genome-wide association study of DSM-IV cannabis dependence.” Addict Biol. 2011 Jul; 16(3):514–8.
[4] Agrawal, Arpana, et al. “Genome-wide association study identifies a novel locus for cannabis dependence.”Mol Psychiatry, vol. 23, no. 5, 2018, pp. 1198-1206.
[5] Compton, Wilson M., et al. “Prevalence of DSM-IV cannabis use disorders in the United States: 1991-1992 and 2001-2002.”Drug Alcohol Depend, 2004.
[6] Agrawal, Arpana, and Michael T. Lynskey. “Genetic and environmental influences on cannabis use initiation and problematic use: a meta-analysis of twin studies.”Addiction, vol. 105, no. 3, Mar. 2010, pp. 417–30.
[7] Johnson EC, et al. “A large-scale genome-wide association study meta-analysis of cannabis use disorder.” Lancet Psychiatry. 2020.
[8] Agrawal, A., et al. “DSM-5 cannabis use disorder: a phenotypic and genomic perspective.”Drug Alcohol Depend, vol. 134, 2014, pp. 362–.
[9] Sherva R, Wang Q, Kranzler H, et al. “Genome-wide association study of cannabis dependence severity, novel risk variants, and shared genetic risks.” JAMA Psychiatry. 2016 Mar.30:10.
[10] Stringer, S. “Cannabis use.” 2016.
[11] Hatoum, Alexander S., et al. “Multivariate genome-wide association meta-analysis of over 1 million subjects identifies loci underlying multiple substance use disorders.” Nat Ment Health, 2023.
[12] Levey, D. F., et al. “Multi-ancestry genome-wide association study of cannabis use disorder yields insight into disease biology and public health implications.”Nat Genet, 2023, PMID: 37985822.
[13] Agrawal A, Chou YL, Carey CE, et al. “Genome-wide association study identifies a novel locus for cannabis dependence.” Mol Psychiatry. 2017.
[14] Minica CC, Dolan CV, Hottenga JJ, et al. “Heritability, SNP- and gene-based analyses of cannabis use initiation and age at onset.” Behav Genet. 2015.
[15] Verweij KJ, Vinkhuyzen AA, Benyamin B, et al. “The genetic aetiology of cannabis use initiation: a meta-analysis of genome-wide association studies and a SNP-based heritability estimation.” Addict Biol. 2012 Jul 24.
[16] Degenhardt L, Ferrari AJ, Calabria B, et al. “The global epidemiology and contribution of cannabis use and dependence to the global burden of disease: results from the GBD 2010 study.” PLoS ONE. 2013 Oct 24.8(10):e76635.
[17] Demontis, D., et al. “Genome-wide association study implicates CHRNA2 in cannabis use disorder.”Nat Neurosci, 2019.