Kampesterol
Campesterol, meyveler, sebzeler, kuruyemişler ve tohumlar gibi çeşitli bitkisel gıdalarda bulunan, bitki kaynaklı, yapısal olarak kolesterole benzer bir fitosteroldür. İnsanlar kampesterol sentezleyemez, bu nedenle vücuttaki varlığı yalnızca diyet alımına bağlıdır. Bağırsak kolesterol emilimi için değerli bir biyobelirteç görevi görür, çünkü bağırsaktan emilim oranı kolesterolünkinden daha düşüktür.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kampesterol gibi bitkisel sterollerin emilimi ve metabolizması, insan vücudunda sıkı bir şekilde düzenlenmiş süreçlerdir. Sterol taşınımında görev alan anahtar genler hayati bir rol oynamaktadır. Örneğin,ABCG8 geni, ABCG5ile birlikte, kampesterol de dahil olmak üzere diyet sterollerinin emilimini sınırlamaktan ve bunların bağırsak lümenine veya safraya geri atılmasını kolaylaştırmaktan sorumlu ABC taşıyıcılarını kodlar.[1] Bu genlerdeki varyantlar, sterol seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir. ABCG8’deki işlev kaybı mutasyonlarının, kanda ve dokularda kampesterol de dahil olmak üzere bitkisel sterollerin aşırı emilimi ve birikimi ile karakterize nadir bir genetik bozukluk olan sitosterolemiye neden olduğu bilinmektedir.[1] ABCG8lokusundaki yaygın genetik varyantlar, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol seviyeleriyle de ilişkilendirilmiştir.[1] Örneğin, ABCG8 D19H varyantının (rs11887534 ) LDL kolesterol ile ilişkili olduğu bulunmuştur.[1] Aynı şekilde, ABCG8’in intron 2’sindeki yaygın bir varyant da (rs6544713 ) ilişkilendirilmiştir.[1] İlginç bir şekilde, daha düşük plazma LDL kolesterole karşılık gelen ABCG8 varyantlarının allelinin, daha yüksek safra taşı riski ile ilişkilendirilmiştir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kandaki yüksek kampesterol seviyeleri, sterollerin artan bağırsak emilimini gösterebilir; bu durum, genel lipid metabolizmasında bir faktördür ve dislipidemiye katkıda bulunabilir. Kanda anormal lipid (yağ) seviyeleri ile karakterize olan dislipidemi, kardiyovasküler hastalıklar için önemli bir risk faktörüdür. Sitosterolemi hastalarında, kampesterol gibi bitki sterollerinin birikimi, erken ateroskleroz, ksantomlar ve hemolitik anemi dahil olmak üzere çeşitli klinik sorunlara yol açabilir. Nadir genetik bozuklukların ötesinde, genellikle genetik yatkınlıklar ve beslenme alışkanlıklarından etkilenen kampesterol seviyelerindeki varyasyonlar, bir bireyin koroner kalp hastalığı ve safra taşları gibi yaygın durumlar için riskini değerlendirmede önemlidir.[1]Kampesterol seviyelerinin genetik belirleyicilerini anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesine yardımcı olabilir ve özellikle lipid düşürücü stratejilerle ilgili olarak tedavi edici müdahalelere potansiyel olarak rehberlik edebilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kampesterol ve genetik belirleyicilerinin incelenmesi, kişiselleştirilmiş tıp çağında önemli bir sosyal öneme sahiptir. Bireyin genetik yapısının, özellikleABCG8gibi genlerdeki, bitkisel sterolleri emme ve metabolize etme yeteneğini nasıl etkilediğini anlayarak, klinisyenler daha kişiselleştirilmiş diyet önerileri ve tedavi planları sunabilirler. Bu bilgi, hiperkolesterolemiye ve diğer lipit ilişkili bozukluklara bireysel yatkınlığın daha iyi anlaşılmasına katkıda bulunarak, potansiyel olarak daha erken müdahalelere ve iyileştirilmiş halk sağlığı sonuçlarına yol açabilir. Ayrıca, belirli genetik varyantların hem lipit seviyeleri hem de safra taşları gibi diğer sağlık riskleriyle ilişkilendirilmesi, genetik faktörler, diyet ve hastalık arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamakta ve entegre sağlık yönetimi için yollar açmaktadır.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kompleks özelliklere yönelik genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bulguların sağlamlığını ve yorumlanabilirliğini etkileyebilecek doğal metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalarla sıklıkla karşılaşır. Başlıca bir endişe istatistiksel güçtür, çünkü birçok çalışma, özellikle de eski genotipleme platformlarını kullananlar, fenotipik varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklayan genetik etkileri saptamak için sınırlı güce sahip olabilir.[2] Genetik varyasyonun 100K SNP dizileriyle bu kısmi kapsamı, yanlış negatif bulgulara veya aday genleri kapsamlı bir şekilde inceleyememeye yol açabilir ve daha iyi kapsama için daha yoğun SNP dizileri kullanılmasını gerektirir.[3] Ayrıca, eksik genotipleri tahmin etmek için imputasyon yöntemine güvenilmesi, özellikle farklı belirteç setlerine sahip çalışmalardan elde edilen veriler birleştirildiğinde, nispeten düşük kabul edilse bile, ilişkilendirme sinyallerinin hassasiyetini etkileyebilecek potansiyel hata oranları ortaya çıkarır.[4] Meta-analiz yoluyla sonuçların birleştirilmesi, gücü artırırken, genellikle additif bir kalıtım modelini varsayar ve sabit etkiler modellerini kullanır; bu durum genetik mimarinin karmaşıklığını tam olarak yakalayamayabilir veya farklı çalışma popülasyonlarındaki heterojeniteyi yeterince açıklayamayabilir.[5] Cochran’s Q testi gibi ölçütler heterojeniteyi değerlendirmek için kullanılırken ve popülasyon tabakalaşmasını azaltmak için genomik kontrol düzeltmesi uygulanırken, kalıntı etkiler veya açıklanamayan varyasyonlar birleşik tahminleri hala etkileyebilir.[5] Replikasyon temel bir zorluk olmaya devam etmektedir, çünkü başlangıç bulguları yanlış pozitifleri temsil edebilir veya replikasyon başarısızlığı, çalışma kohortlarındaki farklılıklardan, replikasyon denemelerindeki yetersiz istatistiksel güçten veya karmaşık bağlantı dengesizliği kalıpları nedeniyle aynı gen içindeki farklı SNP’leri içeren gerçek ilişkilendirmelerden kaynaklanabilir.[6]
Fenotipik ve Genellenebilirlik Kısıtlamaları
Section titled “Fenotipik ve Genellenebilirlik Kısıtlamaları”Genetik çalışmalardan elde edilen bulguların genellenebilirliği, incelenen kohortların özellikleri ve fenotip ölçümü için kullanılan spesifik yöntemler tarafından kısıtlanabilir. Birçok çalışma, büyük ölçüde orta yaşlı ila yaşlı ve ağırlıklı olarak Avrupa kökenli kohortlarda yürütülmektedir; bu durum, bulguların daha genç bireylere veya diğer etnik kökenlere veya ırksal geçmişlere sahip popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.[6] Bazı çalışmalar bulguları çok etnikli örneklere genişletmeye çalışsa da, ilk keşif ve replikasyon aşamaları genellikle gerekli çeşitlilikten yoksundur; bu da popülasyona özgü genetik varyantların veya etki modifikasyonlarının gözden kaçırılmasına neden olabilir.[1] Fenotip belirlemesi de zorluklar sunmaktadır; örneğin, lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması, tedavi edilmemiş genetik etkileri gözlemlemek için gerekli olsa da, örneklem büyüklüğünü azaltabilir ve potansiyel olarak seçilim yanlılığına yol açabilir; ancak bazı çalışmalar tedavi edilmemiş değerleri impute etmeye çalışmaktadır.[4] DNA toplama zamanlaması, örneğin boylamsal bir çalışmanın sonraki incelemelerinde olduğu gibi, bir sağkalım yanlılığına neden olabilir; zira sadece bu sonraki incelemelere katılacak kadar uzun yaşayan bireyler dahil edilir.[6] Ek olarak, çoklu test sorunlarını kötüleştirmemek için yapılsa da, cinsiyetler arası birleşik analizlerin kullanılması, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmelerin tespit edilemeyebileceği ve karmaşık özellikler üzerindeki önemli cinsiyete özgü genetik etkileri gizleyebileceği anlamına gelir.[3]
Çevresel ve Açıklanamayan Genetik Faktörler
Section titled “Çevresel ve Açıklanamayan Genetik Faktörler”Kompleks özellikler, genetik ve çevresel faktörlerin çok yönlü bir etkileşiminden etkilenir ve birçok genetik çalışma, bu etkileşimleri tam olarak açıklama konusunda doğasında var olan sınırlamalara sahiptir. Mevcut analizlerde önemli bir boşluk, genetik varyantların diyet veya yaşam tarzı gibi çevresel etkilerle modüle edilerek fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkileyebileceği gen-çevre (GxE) etkileşimlerinin sınırlı incelenmesidir.[2]Bu tür analizlerin yokluğu, genetik etkinin tüm yelpazesinin, özellikle de farklı çevresel koşullar altında nasıl ortaya çıktığının büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığı ve potansiyel olarak hastalık etiyolojisinin eksik anlaşılmasına yol açtığı anlamına gelir.
Ayrıca, GWAS mütevazı etkilere sahip yaygın varyantları etkili bir şekilde tanımlarken, birçok kompleks özelliğin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamaz kalır; bu durum “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan bir olgudur. Bu durum, yaygın SNP dizileri tarafından yakalanamayan nadir varyantların varlığı, genler arasındaki kompleks epistatik etkileşimler veya tespiti için daha da büyük örneklem boyutları gerektiren, çok küçük bireysel etkilere sahip birçok yaygın varyantın kümülatif etkisi dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlanabilir.[1] Bu nedenle, önemli keşiflere rağmen, bu çalışmalar genetik mimarinin yalnızca kısmi bir açıklamasını temsil etmekte olup, nedensel varyantların tam kümesi ve bunların karmaşık düzenleyici mekanizmaları hakkında önemli bilgi boşlukları devam etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, kampesterol gibi bitki sterollerinin emilimi, metabolizması ve atılımı dahil olmak üzere bir bireyin metabolik profilini şekillendirmede önemli bir rol oynar. Doğrudan en alakalı olanlar arasında,ABCG5ile birlikte, diyet sterollerinin bağırsak emilimini sınırlamak ve safra içine atılımlarını teşvik etmek için kritik olan bir heterodimer oluşturan, yarı taşıyıcı bir proteini kodlayanABCG8 genindeki varyantlar bulunmaktadır. İntronik varyant rs6544713 ’ın alleli, daha düşük plazma LDL kolesterol seviyeleri ile ilişkilidir; ancak paradoksal olarak, bu allel safra taşı hastalığı riskinin artmasıyla da ilişkilendirilmiştir.[1] Benzer şekilde, rs6544713 ile güçlü bağlantı dengesizliği içinde olan rs4299376 , LDL kolesterol ve safra taşı riski ile karşılaştırılabilir bir ilişki sergilemekte ve sterol metabolizmasının karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[1] ABCG8 lokusu içinde yer alan üçüncü bir varyant olan rs76866386 , bu sterol taşıma sisteminin verimliliğini etkilemede rol oynamakta olup, sistemik kampesterol seviyeleri ve yüksek bitki sterolleri ile karakterize bir durum olan sitosterolemi riski üzerinde etkileri bulunmaktadır.
Doğrudan sterol taşıyıcıların ötesinde, daha geniş metabolik rollere sahip genlerdeki varyantlar kampesterol seviyelerini dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin, kan gruplarını belirleyenABOgeni, plazma lipid konsantrasyonlarını ve kardiyovasküler hastalık riskini etkilediği bilinenrs532436 ve rs1381383189 gibi varyantlara sahiptir ve bu da sistemik metabolik düzenleme yoluyla genel sterol dinamiklerine dolaylı bir bağlantı önermektedir.[5] Benzer şekilde, rs7716675 gibi PIK3R1içindeki varyantlar, insülin sinyalizasyonu, glikoz metabolizması ve lipid sentezinin merkezi bir düzenleyicisi olan fosfatidilinozitol 3-kinaz (PI3K) yolunu etkiler. Bu yoldaki düzensizlik, karaciğer ve bağırsak metabolik fonksiyonlarını etkileyerek, kampesterol dahil olmak üzere çeşitli lipidlerin ve sterollerin işlenmesini veya atılımını değiştirebilecek metabolik kaymalara yol açabilir.[4] Metabolik sağlığı etkileyen karmaşık ağa diğer genetik lokuslar da katkıda bulunur. SLC3A1 ve PREPL ile ilişkili rs1247627279 gibi varyantlar veya SLC7A7 içindeki rs4981439 , birincil olarak amino asit taşınımında rol oynar. Sterol taşınımıyla doğrudan bağlantılı olmasalar da, hücresel besin alımı ve metabolik yollar üzerindeki etkileri lipid ve sterol homeostazı üzerinde dolaylı etkiler gösterebilir.[6] Benzer şekilde, ANKFN1 içindeki rs12947748 , OLFM1 ve LINC02907’yi kapsayan rs7858253 ve MMRN1-CCSER1 bölgesi içindeki rs7674520 , işlevleri protein-protein etkileşimlerinden hücre dışı matris rollerine kadar değişen genlerdeki varyasyonları temsil eder. Bu varyantlar, gen ekspresyonu veya protein fonksiyonu üzerindeki etkileri aracılığıyla, daha geniş metabolik süreçleri ince bir şekilde modüle edebilir ve böylece kampesterol seviyelerindeki bireysel farklılıkları ve ilgili metabolik özellikleri belirleyen karmaşık poligenik mimariye katkıda bulunabilir.[7]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4299376 rs6544713 rs76866386 | ABCG8 | lipid measurement total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement coronary artery disease low density lipoprotein cholesterol measurement, alcohol consumption quality |
| rs1247627279 | SLC3A1, PREPL | campesterol measurement |
| rs532436 rs1381383189 | ABO | myocardial infarction E-selectin amount intercellular adhesion molecule 1 measurement brain attribute blood protein amount |
| rs7716675 | PIK3R1 | campesterol measurement |
| rs12947748 | ANKFN1 | campesterol measurement |
| rs4981439 | SLC7A7 | campesterol measurement |
| rs7858253 | OLFM1 - LINC02907 | campesterol measurement |
| rs7674520 | MMRN1 - CCSER1 | campesterol measurement |
Kolesterol Olmayan Bir Sterol Olarak Kampesterol ve Metabolik Yolları
Section titled “Kolesterol Olmayan Bir Sterol Olarak Kampesterol ve Metabolik Yolları”Kampesterol, diyetten emilen, fitosterol veya kolesterol olmayan bir sterol olarak da bilinen bir tür bitki sterolüdür. Endojen olarak sentezlenen kolesterolün aksine, kampesterol esas olarak bitkisel bazlı gıdalardan kaynaklanır. Yutulduktan sonra, kampesterol, diğer diyet sterolleri ile birlikte bağırsakta emilime uğrar.[5] Vücut, bu sterollerin seviyelerini sofistike moleküler ve hücresel yollar aracılığıyla sıkı bir şekilde düzenler ve yalnızca kontrollü bir miktarın sistemik dolaşıma girmesini sağlar. Bu düzenlemenin kritik bir yönü, bu sterollerin bağırsak hücrelerinden bağırsak lümenine ve karaciğer hücrelerinden safraya aktif olarak dışarı akışını içerir ve böylece aşırı birikimi önler.[5]
Sterol Homeostazında Moleküler Taşıma Sistemleri ve Başlıca Biyomoleküller
Section titled “Sterol Homeostazında Moleküler Taşıma Sistemleri ve Başlıca Biyomoleküller”Kampesterol seviyelerinin düzenlenmesi, başlıcaABCG5 ve ABCG8olmak üzere, spesifik ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcılarına büyük ölçüde bağlıdır. Bu proteinler yarı taşıyıcılar olarak işlev görür ve tam işlevsel bir kompleks oluşturmak için dimerleşmeli veya birleşmelidir.[5] Bu işlevsel ABCG5-ABCG8kompleksi, diyet kolesterolünün ve kampesterol gibi diğer kolesterol dışı sterollerin iki ana konumdan efflüksüne aracılık etmede kilit rol oynar: bağırsak hücrelerinden sindirim sistemine geri ve karaciğer hücrelerinden safraya.[5] Bu hücresel işlev, uygun sterol dengesini sürdürmek ve vücuttaki bitki sterollerinin ve kolesterolün sistemik aşırı yüklenmesini önlemek için hayati öneme sahiptir.
Kampesterol Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Kampesterol Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi”Genetik mekanizmalar, bu kritik taşıyıcıları kodlayan genler aracılığıyla bir bireyin kampesterol seviyelerini derinden etkiler.ABCG5 gibi genlerdeki mutasyonlar, ABCG5-ABCG8 kompleksinin işlevini bozarak sterol eflüksünün bozulmasına yol açabilir.[8] ABCG5 içindeki genetik varyantların kan kolesterol seviyelerini doğrudan etkilediği ve ayrıca insanlarda safra taşı oluşumu riskini de etkileyebileceği gösterilmiştir.[5] Benzer şekilde, hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmış olup, sterol metabolizmasının birbirine bağlı genetik düzenlemesini ve sistemik sonuçlarını vurgulamaktadır.[9]
Düzensizleşmiş Kampesterol Metabolizmasının Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Düzensizleşmiş Kampesterol Metabolizmasının Patofizyolojik Sonuçları”Kampesterol metabolizmasındaki bozulmalar, en belirgin olarak sitosterolemi olarak bilinen nadir monogenik bozukluk olmak üzere önemli patofizyolojik süreçlere yol açabilir. Bu durum, başlıcaABCG5 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve sterollerin uygun dışa akışında bir başarısızlığa yol açar.[5]Sonuç olarak, sitosterolemili bireyler, diyet kolesterolü ve kampesterol dahil diğer sterollerin anormal emilimini deneyimler, bu da bunların vücutta aşırı birikimiyle sonuçlanır.[5]Bu homeostatik dengesizlik sadece dolaşımdaki sterol seviyelerini yükseltmekle kalmaz, aynı zamanda daha geniş dislipidemiye ve safra taşları gibi ilişkili sağlık sorunları için artmış bir riske de katkıda bulunabilir.[5]
References
Section titled “References”[1] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, p. 1419.
[2] Vasan, R. S. et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.
[3] Yang, Q. et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[4] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, vol. 40, no. 2, 2008, p. 161.
[5] Aulchenko, Y. S. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, p. 1445.
[6] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.
[7] Wallace, C., et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.
[8] Berge, K. E., et al. “Accumulation of dietary cholesterol in sitosterolemia caused by mutations in adjacent ABC transporters.” Science, vol. 290, no. 5497, 2000, pp. 1771-75.
[9] Buch, S., et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nat Genet, vol. 39, no. 8, 2007, pp. 995-99.