Kalbindin
Calbindinler, çeşitli doku ve hücre tiplerinde bulunan, yüksek düzeyde korunmuş kalsiyum bağlayıcı proteinlerden oluşan bir ailedir. Hücre içi kalsiyum homeostazının sürdürülmesinde önemli bir yere sahiptirler ve hücre içi kalsiyum konsantrasyonlarını tamponlamada kritik bir rol oynarlar. Bu düzenleyici işlev, hassas kalsiyum sinyalizasyonuna bağlı olan çok çeşitli fizyolojik süreçler için hayati öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Moleküler düzeyde, kalbindinler, kalsiyum iyonlarını bağlama yeteneğine sahip özgül yapısal alanlar olan kendilerine özgü EF-el motifleri ile karakterizedir. Kalsiyumun bu bölgelere bağlanması, kalbindinlerin aşırı kalsiyumu emerek ve gerektiğinde serbest bırakarak bir tampon görevi görmesini sağlar, böylece hücre içinde hem kalsiyum aşırı yüklenmesini hem de eksikliğini önler. Bu tamponlama kapasitesi, nörotransmisyon, kas kasılması ve enzim aktivitesinin düzenlenmesi gibi süreçler için hayati öneme sahiptir; bunların hepsi kalsiyum seviyelerindeki en küçük dalgalanmalara bile oldukça duyarlıdır. Calbindin-D28k ve calbindin-D9k gibi farklı formlar, çeşitli doku dağılımı ve kalsiyum taşınımı ile sinyal yollarında özgül rollere sahiptir. Örneğin, calbindin-D28k nöronlarda ve böbrek hücrelerinde bol miktarda bulunurken, calbindin-D9k başlıca bağırsak ve böbrekte bulunur; bu da onların kalsiyum emilimi ve geri emilimindeki rollerini yansıtır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kalbindin ekspresyonundaki veya fonksiyonundaki değişiklikler önemli klinik sonuçlara yol açabilir. Bu proteinlerin disregülasyonu, kalsiyum metabolizmasını etkileyen durumlarla, örneğin bozulmuş kalsiyum yönetiminin komplikasyonlara yol açabildiği bazı böbrek hastalıklarıyla ilişkilendirilmiştir. Sinir sisteminde, belirli nöronal popülasyonlardaki kalbindin seviyelerindeki değişiklikler nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilidir, zira kalsiyum disregülasyonu nöronal hasar ve hücre ölümünde bilinen bir faktördür. Araştırmalar, kalbindinlerin bu durumların patolojisine nasıl katkıda bulunduğuna dair kesin mekanizmaları keşfetmeye devam etmektedir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kalsiyum, insan sağlığı için temel bir mineraldir; güçlü kemikler, doğru sinir fonksiyonu ve etkili kas kasılması için kritik öneme sahiptir. Kalbindinler, kalsiyumun hücre içi bulunabilirliğini titizlikle kontrol ederek, bu temel fizyolojik süreçlerin sürdürülmesine katkıda bulunur. Kalbindinin rolünü daha derinlemesine anlamak, vücudun kalsiyumu nasıl düzenlediğine dair genel bilgimizi artırır; bu bilgi, beslenme kılavuzları, kemik sağlığı ve kalsiyumla ilişkili rahatsızlıklar için terapötik stratejilerin geliştirilmesine odaklanan halk sağlığı girişimleri açısından hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Çalışma kohortlarının orta büyüklüğü, mütevazı genetik ilişkilendirmeleri tespit etme gücünü sınırlayarak, yanlış negatif bulgulara karşı duyarlılığı artırmıştır.[1] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğası gereği çoklu istatistiksel test sorunlarına eğilimlidir ve bu durum yanlış pozitif bulgu riskini artırabilir.[1] Cinsiyet-havuzlu analizler gibi bu durumu hafifletmek için çabalar sarf edilmiş olsa da, bu yaklaşım önemli cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri farkında olmadan gizlemiş olabilir.[2] Tanımlanan herhangi bir ilişkilendirmenin nihai doğrulanması, diğer kohortlarda bağımsız replikasyon gerektirir, zira benzer çalışmalardan elde edilen bulguların önemli bir kısmı tutarlı bir şekilde replike edilememiştir.[1] Bazı çalışmalardaki genetik kapsama, özellikle 100K SNP dizileri kullananlarda, belirli bir bölgedeki tüm ilgili genetik varyantları tam olarak yakalamak veya aday genleri kapsamlı bir şekilde incelemek için yetersiz olabilir.[3] Bu sınırlı kapsama, gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına veya bir fenotip üzerindeki genetik etkilerin eksik anlaşılmasına yol açabilir.[3] Ayrıca, çalışmalar arasında farklı genetik belirteçlerin veya analitik modellerin (örn. eklemeli vs. çekinik/baskın) kullanılması, daha önce bildirilen ilişkilendirmelerin replikasyon eksikliğine katkıda bulunabilir.[1]
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Doğruluğu
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Doğruluğu”Katılımcı kohortları, ağırlıklı olarak orta yaşlıdan yaşlıya, beyaz Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktaydı.[1] Bu demografik homojenlik, bulguların daha genç popülasyonlara veya diğer etnik ve ırksal kökenlere sahip bireylere genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[1] Ek olarak, bazı çalışmalarda DNA toplama zamanının katılımcıların yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde gerçekleşmesi, bir sağkalım yanlılığına yol açarak gözlemlenen ilişkilendirmeleri çarpıtabilir.[1]Belirli fenotiplerin hassas ölçümü ve yorumlanmasıyla ilgili endişeler de mevcuttur. Örneğin, sistatin C böbrek fonksiyonu için bir belirteç olarak kullanılmıştır, ancak kardiyovasküler hastalık riskindeki rolü tamamen göz ardı edilemez, bu da onun sadece bir böbrek fonksiyonu göstergesi olarak yorumlanmasını karmaşıklaştırabilir.[4]Benzer şekilde, tiroid uyarıcı hormon (TSH), serbest tiroksin düzeyleri veya ayrıntılı tiroid hastalığı durumu gibi daha kapsamlı değerlendirmelerin yokluğunda tiroid fonksiyonunun birincil ölçütü olarak hizmet etmiştir.[4] Kan toplama zamanlarındaki ve menopoz durumundaki varyasyonların serum demir belirteçlerini etkilediği bilinmektedir; bu durum, analizlerde dikkate alınmalarına yönelik çabalara rağmen, bu fenotiplerle olan genetik ilişkilendirmeler için karıştırıcı faktörler olarak işlev görebilir.[5]
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Çalışmalar, çeşitli çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin gözlemlenen fenotip-genotip ilişkilerini etkileyebileceğini kabul etmektedir.[1] Çalışma kohortları arasındaki bu temel değiştirici faktörlerdeki farklılıklar, bulguların tekrarlanması zorluğuna önemli ölçüde katkıda bulunabilir.[1] Bazı analizler yaş, cinsiyet ve diyabet veya sigara içme durumu gibi klinik durumlar dahil olmak üzere bir dizi kovaryant için ayarlama yaparken, çevresel maruziyetler tarafından ölçülmemiş veya kalıntı karıştırma potansiyeli devam etmektedir.[6] Önemli bilgi boşlukları, özellikle mevcut SNP dizileri tarafından kapsanmayan genetik varyantlarla ilgili olarak devam etmektedir. Örneğin, UGT1A1 tekrar varyantı gibi SNP dışı varyantlar, standart veri tabanlarındaki bağlantı dengesizliği bilgisinin eksikliği nedeniyle fenotiplerle ilişkileri açısından değerlendirilememiştir.[1] Bu durum, karmaşık özelliklerin genetik mimarisini tam olarak aydınlatmak ve yalnızca istatistiksel ilişkilendirmelerin ötesine geçmek için daha kapsamlı genetik dizileme ve fonksiyonel doğrulama ihtiyacının devam ettiğini vurgulamaktadır.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bireysel biyolojik özellikleri ve hastalık yatkınlığını şekillendirmede çok önemli bir rol oynar; etkileri genellikle geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla incelenir.[1]Bunlar arasında, kalsiyum regülasyonunda doğrudan veya dolaylı olarak yer alan genleri etkileyen varyantlar, önemli bir kalsiyum bağlayıcı protein olan kalbindin için özellikle önemlidir. Kalbindin 1’i kodlayanCALB1 geni, kalsiyum tamponu ve taşıyıcısı olarak işlev gören önemli bir hücre içi protein üretir. Nöronlarda, böbreklerde ve bağırsaklarda yüksek oranda eksprese edilen CALB1, kalsiyum homeostazını sürdürme, nöronları eksitotoksisiteden koruma ve D vitamini metabolizmasına katkıda bulunma açısından hayati öneme sahiptir.[6] CALB1 yakınında veya içinde bulunan rs143241372 ve rs570041912 gibi varyantlar, ekspresyon seviyelerini etkileyebilir veya proteinin kalsiyum bağlama afinitesini değiştirerek hücresel kalsiyum dinamiklerini etkileyebilir. Bitişik uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA olan LINC01030 da düzenleyici bir rol oynayabilir, zira lncRNA’lar CALB1gibi komşu genlerin transkripsiyonunu ve stabilitesini modüle ederek kalbindin seviyelerindeki varyasyonlara ve ilgili fizyolojik süreçlere potansiyel olarak katkıda bulunabilir.
Kalbindin fonksiyonu için önemli etkilere sahip başka bir gen, Sitokrom P450 Ailesi 24 Alt Ailesi A Üyesi 1’i kodlayanCYP24A1’dir. Bu enzim, D vitamininin aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D3’ü inaktive etmek için kritiktir; bu süreç, aşırı D vitamini seviyelerini önlemek ve mineral dengesini korumak için esastır. D vitamini kalbindin ekspresyonunu doğrudan düzenlediğinden,CYP24A1aktivitesini etkileyen genetik varyasyonlar, kalbindin seviyelerini ve vücuttaki sonraki kalsiyum işlenmesini derinden etkileyebilir.[7] BCAS1 ve CYP24A1 yakınında bulunan rs17217119 gibi varyantlar veya CYP24A1 ve PFDN4 yakınındaki rs2762943 gibi varyantlar, CYP24A1ekspresyonunu veya enzimatik verimliliğini değiştirebilir. Bu tür değişiklikler, düzensiz D vitamini metabolizmasına yol açarak kalbindin sentezini etkileyebilir ve potansiyel olarak kalsiyum dengesizliğiyle ilgili durumlara katkıda bulunabilir.[4] BCAS1 hücre proliferasyonunda yer alırken ve PFDN4 bir şaperon kompleksinin parçasıyken, kalsiyum regülasyonundaki doğrudan rolleri CYP24A1’ye kıyasla daha az tanımlanmıştır.
- kromozomda bulunan CPB2 geni,[8]aynı zamanda Trombin-Aktive Edilebilir Fibrinoliz İnhibitörü (TAFI) olarak da bilinen Karboksipeptidaz B2’yi kodlar. Bu plazma metaloproteazı, fibrinolitik ve kallikrein-kinin sistemlerini düzenlemede kritik bir rol oynar, kan pıhtısı parçalanmasını ve enflamatuar yanıtları etkiler.CPB2 veya onun antisens RNA’sı, CPB2-AS1 yakınında bulunan rs9567617 ve rs9562636 gibi varyantlar, CPB2’nin ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, potansiyel olarak enflamatuar yolları veya vasküler bütünlüğü etkileyebilir; bu da dolaylı olarak, kalbindinin koruyucu bir rol oynadığı bilinen hücresel kalsiyum sinyalizasyonunu ve stres yanıtlarını etkileyebilir.[6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında yaygın olarak incelendiği gibi, daha geniş bir genetik varyant yelpazesi de çeşitli fizyolojik süreçlere katkıda bulunur.[1] Örneğin, hücre farklılaşmasında yer alan bir transkripsiyonel korepresör olan DACH1 (Dachshund Homolog 1) yakınındaki rs9529913 varyantı, kalsiyum regülasyonuyla dolaylı olarak kesişen gelişimsel yolları etkileyebilir. Benzer şekilde, hematopoez için önemli bir transkripsiyonel koregülatör olan ZFPM1 (Çinko Parmak Proteini, FOG Ailesi Üyesi 1) içindeki rs7191236 , uygun kalsiyum dengesine dayanan hücresel süreçleri etkileyebilir. Böbrekte öncelikli olarak aktif olan bir amonyak taşıyıcısı olan RHCG (Rh Ailesi C Glikoproteini) içindeki rs78550103 varyantı, böbrek fonksiyonunu ve asit-baz dengesini etkileyebilir; bunlar kalsiyum homeostazı ve kalbindinin böbrek kalsiyum geri emilimindeki rolüyle yakından bağlantılıdır. Son olarak, bağışıklık kompleman sisteminin hayati bir düzenleyicisi olan CFH (Kompleman Faktör H) içindeki rs572515 , hücresel sağlığı ve kalsiyum dinamiklerini geniş çapta etkileyen enflamatuar durumları etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9567617 rs9562636 | CPB2, CPB2-AS1 | calbindin measurement |
| rs143241372 rs570041912 | CALB1 - LINC01030 | calbindin measurement |
| rs9529913 | DACH1 | urate measurement serum creatinine amount, glomerular filtration rate serum creatinine amount calbindin measurement stanniocalcin-1 measurement |
| rs17217119 | BCAS1 - CYP24A1 | calcium measurement vitamin D deficiency tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A amount calbindin measurement vitamin D amount, COVID-19 |
| rs2762943 | CYP24A1 - PFDN4 | calcium measurement serum creatinine amount cystatin C measurement glomerular filtration rate vitamin D amount |
| rs7191236 | ZFPM1 | calbindin measurement |
| rs78550103 | RHCG | systolic blood pressure diastolic blood pressure calbindin measurement |
| rs572515 | CFH | blood protein amount protein measurement calbindin measurement insulin-like peptide INSL6 measurement bifunctional heparan sulfate N-deacetylase/N-sulfotransferase 1 measurement |
References
Section titled “References”[1] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[2] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S10.
[3] O’Donnell CJ, et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[4] Hwang SJ, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.
[5] Benyamin B, et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 748-755.
[6] Melzer D, et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genetics, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[7] Saxena, R. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-36.
[8] Reiner, A. P. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.