Bütirilkolinesteraz
Giriş
Butirilkolinesteraz, yaygın olarak BCHE veya psödokolinesteraz olarak bilinir, başlıca kan plazması, karaciğer ve merkezi sinir sisteminde bulunan bir enzimdir. Kolin esterlerini hidrolize etmekten sorumlu olan kolinesterazlar ailesine aittir. Asetilkolinesteraz (AChE) sinapslarda nörotransmisyon için hayati öneme sahipken, BCHE daha geniş substrat özgüllüğü göstererek vücut genelinde detoksifikasyon ve metabolizmada daha genel bir rol oynar.
Biyolojik Temel
BCHE'nin başlıca biyolojik işlevi, çeşitli ester içeren bileşiklerin hidrolizi ile ilgilidir. Bunlar arasında bazı ilaçlar, çevresel toksinler ve endojen maddeler bulunmaktadır. Kesin fizyolojik rolü hala devam eden bir araştırmanın konusu olsa da, BCHE'nin alınan veya emilen esterlerin parçalanmasına katkıda bulunarak vücudu potansiyel toksik etkilerden koruduğuna inanılmaktadır. Yaygın olarak kullanılan bir kas gevşetici olan süksinilkolini metabolize etme yeteneğiyle ve güçlü kolinesteraz inhibitörleri olan organofosfat bileşikleri için bir temizleyici görevi görmesiyle özellikle tanınmaktadır.
Klinik Önemi
BCHE aktivitesindeki varyasyonlar önemli klinik sonuçlara sahip olabilir. BCHE aktivitesinin azalmasına veya yokluğuna yol açan genetik polimorfizmleri olan bireyler, cerrahi prosedürler sırasında süksinilkolin uygulandığında uzamış paralizi ve solunum depresyonu yaşayabilirler. Kandaki BCHE seviyeleri, başlıca karaciğerde sentezlendiği için karaciğer fonksiyonu için bir biyobelirteç olarak da izlenmektedir. Ayrıca, BCHE çeşitli terapötik ilaçların metabolizmasında rol oynayarak, bunların farmakokinetiklerini ve advers ilaç reaksiyonları potansiyelini etkiler. Yeni araştırmalar ayrıca nörodejeneratif bozukluklar ve metabolik sendrom gibi durumlardaki olası rolünü de incelemektedir.
Sosyal Önem
BCHE çalışması, özellikle farmakogenomik alanında önemli sosyal öneme sahiptir. Bir bireyin BCHE'deki genetik varyasyonlarını anlamak, özellikle anestezik uygulamalarla ilgili olarak daha kişiselleştirilmiş tıbbi yaklaşımlara olanak tanır. BCHE eksiklikleri için ön tarama, süksinilkolin gibi ilaçlara karşı advers reaksiyonları önleyerek hasta güvenliğini artırır. Ayrıca, BCHE, bir bireyin organofosfatlı pestisitlerin ve sinir ajanlarının toksik etkilerine karşı duyarlılığını etkileyerek halk sağlığında rol oynar, bu da onu çevre sağlığı ve toksikoloji alanında ilgili kılar.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle istatistiksel güç ve genetik etkilerin tespitiyle ilgili zorluklarla karşılaşır. Birçok özellik için kalıtılabilirlik kanıtlarına rağmen, bireysel tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ilişkilendirmeleri sıklıkla genom çapında anlamlılığa ulaşamaz; bu durum, özellikle kapsamlı çoklu test düzeltmeleri yapıldığında, mütevazı etkileri tanımlamak için sınırlı istatistiksel güç nedeniyle birçok genetik etkinin tespit edilemeyebileceğini göstermektedir.[1] Bu kısıtlama, bildirilen ilişkilendirmelerin, özellikle de katı anlamlılık eşiklerine ulaşmayanların, hipotez üreten olarak kabul edilmesi ve ek kohortlarda bağımsız replikasyon gerektirmesi gerektiğini düşündürmektedir.[1] Ayrıca, mevcut SNP'lerin bir alt kümesinin (örneğin, eski genotipleme dizilerindeki veya belirli HapMap yapılarındaki SNP'ler gibi) kullanılması, genetik varyasyonun eksik kapsanmasına yol açabilir, bu da yeterince temsil edilmeyen nedensel varyantların veya genlerin gözden kaçmasına neden olabilir.[2] Replikasyon çabaları da karmaşık olabilir; bazı çalışmalar aynı SNP'leri veya daha önce bildirilen varyantlarla güçlü bağlantı dengesizliği içindeki SNP'leri tespit ederken, diğerleri aynı gen bölgesinde ancak farklı SNP'lerle ilişkilendirmeler bulabilir; bu durum, birden fazla nedensel varyantı veya çalışma tasarımı ve gücündeki farklılıkları yansıtabilir.[3] Sadece cinsiyetler arası birleştirilmiş analizler yapılması gibi metodolojik seçimler, özellik değişkenliğini anlamak için çok önemli olabilecek cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir.[2] GEE tabanlı analizler ile FBAT tabanlı analizler gibi farklı analitik yöntemler arasındaki tutarsızlıklar, GWAS sonuçlarını yorumlamanın doğasında bulunan zorlukları da vurgulayabilir ve çeşitli istatistiksel yaklaşımlar arasında tutarlı bulgulara duyulan ihtiyacın altını çizebilir.[1]
Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotip Değerlendirme Zorlukları
Birçok GWAS'ta önemli bir sınırlama, çalışma popülasyonlarındaki etnik çeşitlilik eksikliği nedeniyle bulguların sınırlı genellenebilirliğidir. Ağırlıklı olarak beyaz Avrupa kökenli bireyleri içeren çalışmalar, diğer soy gruplarındaki genetik ilişkilendirmeleri veya etki büyüklüklerini doğru bir şekilde yansıtmayabilir, bu da sonuçların daha etnik çeşitliliğe sahip veya ulusal düzeyde temsili popülasyonlara nasıl uygulanacağının belirsizliğine yol açar.[1] Ek olarak, fenotipleme metodolojisi sınırlamalar getirebilir; örneğin, kantitatif özelliklerin bazen on yıllara yayılan ve farklı ölçüm ekipmanları içeren uzun süreler boyunca ortalamasının alınması, geniş bir yaş aralığında tutarlı genetik ve çevresel etkiler olduğunu varsaydığı için yanlış sınıflandırmaya yol açabilir veya yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[1] Karmaşık özellikler için vekil belirteçlere güvenilmesi de hassas yorumlama konusunda zorluklar yaratmaktadır. Örneğin, serbest tiroksin doğrudan ölçümleri veya kapsamlı tiroid hastalığı değerlendirmesi olmaksızın TSH'yi tiroid fonksiyonu için bir gösterge olarak kullanmak, genetik ilişkilendirmelerin özgüllüğünü sınırlayabilir.[4] Benzer şekilde, sistatin C böbrek fonksiyonu için bir belirteç olsa da, böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak kardiyovasküler hastalık riskini de yansıtma potansiyeli, genetik etkilerin yalnızca böbrek süreçlerine atfedilmesini karmaşıklaştırır.[4] Normal dağılım göstermeyen protein seviyelerinin istatistiksel olarak ele alınması, sağlam bir analiz için gerekli bir adım olmasına rağmen çeşitli dönüşümler gerektirmesi, bu tür biyolojik fenotipleri hassas bir şekilde karakterize etme ve modellemedeki doğal değişkenliği ve karmaşıklığı vurgulamaktadır.[5]
Keşfedilmemiş Etkileşimler ve Etiyolojik Boşluklar
Genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, kompleks özelliklerin kalıtımının önemli bir kısmı sıklıkla açıklanamamaktadır; bu durum "kayıp kalıtım" olarak bilinen bir olgudur. Kalıtımın güçlü kanıtları mevcut olsa bile, bireysel SNP ilişkilendirmeleri sıklıkla genetik katkının tamamını açıklamamaktadır; bu da potansiyel olarak küçük etki büyüklüklerine veya kompleks etkileşim kalıplarına sahip birçok nedensel varyantın henüz keşfedilmediğini göstermektedir.[1] Ayrıca, genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki etkileşim sıklıkla tam olarak araştırılmamıştır; bu da kritik bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir. Genetik varyantlar bağlama özgü etkiler gösterebilir; etkileri, beslenme alımı gibi çevresel maruziyetler tarafından modüle edilirken, birçok GWAS, gen-çevre etkileşimlerinin kapsamlı araştırmalarını yapmamaktadır.[1] Bazı çalışmalarda çok değişkenli modellere odaklanılması, karıştırıcı faktörleri kontrol etmek için faydalı olsa da, SNP'ler ve fenotipler arasındaki önemli iki değişkenli ilişkilendirmelerin göz ardı edilmesine istemeden yol açabilir; bu da daha basit genetik mekanizmalara dair içgörüler sunabilir.[4] Genetik mimarinin karmaşıklığı, aynı gen veya bölge içinde birden fazla nedensel varyantın bulunabileceği durumlarda, belirli genetik etkenleri tam olarak belirleme ve kümülatif etkilerini tam olarak anlama zorluğuna da katkıda bulunur. Bu boşlukları gidermek için gelecekteki araştırmaların ayrıntılı çevresel verileri entegre etmesi, çeşitli genetik mimarileri keşfetmesi ve ince ve etkileşimli genetik etkileri tespit edebilen gelişmiş analitik yöntemler kullanması gerekmektedir.[3]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, genellikle gen fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirerek, bir bireyin çeşitli durumlara yatkınlığını etkilemede kritik bir rol oynar. Bütirilkolinesterazı kodlayan _BCHE_ geni, aktivitesi kolin esterlerinin ve belirli ilaçların metabolizmasında önemli bir faktör olduğundan ve nörolojik sağlık için çıkarımları olduğundan özellikle önemlidir. _LINC01322_, _TRIM58_, _NLRP12_, _ABI2_ ve _RNPEP_ gibi genlerdeki varyantlar, hücresel süreçleri, inflamasyonu ve nöronal fonksiyonu etkileyen, dolaylı olarak bütirilkolinesteraz aktivitesini veya ilgili yolları etkileyen genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimine katkıda bulunabilir.
_BCHE_ geni, başta kan plazması, karaciğer ve beyinde bulunan, bazı nörotransmiterler ve çeşitli ilaçlar dahil olmak üzere kolin esterlerini hidrolize eden bir enzim olan bütirilkolinesteraz üretir. _BCHE_ geni içinde veya yakınındaki *rs1803274* gibi bir varyant, enzimin aktivitesini veya ekspresyon seviyelerini potansiyel olarak değiştirerek, substratlarını parçalama yeteneğini etkileyebilir. _BCHE_'deki varyasyonlar, Alzheimer hastalığının bir belirtisi olan serebral amiloid birikimi gibi kantitatif özelliklerle ilişkilendirilmiştir; diğer genetik faktörler hesaba katıldıktan sonra _BCHE_ SNP'leri singulat amiloid yükündeki ek varyansı açıklamaktadır.[6] Uzun intergenik protein kodlamayan RNA _LINC01322_ gen regülasyonunda rol oynar ve _BCHE_ ile doğrudan etkileşimi tam olarak karakterize edilmemiş olsa da, lncRNA'lar gen ekspresyonunu modüle edebilir, potansiyel olarak nöroinflamasyon veya sinaptik fonksiyonla ilgili yolları etkileyerek kolinerjik sistem bütünlüğünü dolaylı olarak etkileyebilir.[7] Genetik tabloya ayrıca _TRIM58_ ve _NLRP12_ de katkıda bulunmaktadır. _TRIM58_ (Tripartite Motif Containing 58), protein yıkımı ve hücresel kalite kontrolü için kritik bir süreç olan ubikitinasyonda rol oynayan bir proteindir. *rs3811444* gibi bir varyant, _TRIM58_'in fonksiyonunu etkileyerek, değişmiş protein dönüşümüne veya bağışıklık yanıtlarına yol açabilir; bu da nöronal sağlığı etkileyebilir ve potansiyel olarak kolinerjik sistem veya amiloid patolojisi ile etkileşime girebilir.[6] _NLRP12_ (NLR Family Pyrin Domain Containing 12), inflamatuar yanıtları düzenleyen ve inflamozomları aktive eden doğuştan gelen bağışıklık sisteminin önemli bir bileşenidir. _NLRP12_'deki *rs62143194* varyantı inflamatuar yolları modüle edebilir ve kronik nöroinflamasyon, nörodejeneratif hastalıklara bilinen bir katkıda bulunucudur; potansiyel olarak bütirilkolinesterazın işlev gördüğü ortamı ve hastalığın ilerlemesindeki rolünü etkileyebilir.[7] Son olarak, _ABI2_ ve _RNPEP_ de nörolojik fonksiyonla ilgili hücresel süreçlerde rol oynar. _ABI2_ (ABI Family Member 2), aktin sitoskeleton organizasyonu, hücre göçü ve nörit çıkışı gibi nöronal gelişim ve plastisite için temel süreçlerde rol oynar. *rs11675251* gibi bir varyant bu hücresel dinamikleri etkileyebilir, potansiyel olarak sinaptik yapıyı veya fonksiyonu değiştirebilir; bu da kolinerjik sinyalleşmeyi veya nöronal esnekliği dolaylı olarak etkileyebilir.[6] _RNPEP_ (Arjinil Aminopeptidaz), peptitlerin N-ucundan arjinini ayırmaktan sorumlu bir enzimdir. *rs4950806* varyantı, _RNPEP_'in aktivitesini veya substrat spesifitesini etkileyebilir, böylece kolinerjik nörotransmisyonu modüle edebilecek veya beynin genel proteostazına katkıda bulunabilecek nöropeptitler dahil olmak üzere çeşitli peptitlerin işlenmesini veya yıkımını etkileyebilir.[6] Bu varyantların kolektif etkisi, nörolojik sağlığın altında yatan karmaşık genetik mimariyi ve bütirilkolinesteraz gibi enzimlerin çok yönlü rollerini vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1803274 | LINC01322, BCHE | butyrylcholinesterase measurement apolipoprotein M measurement poly(A) RNA polymerase, mitochondrial measurement alpha-N-acetylgalactosaminide alpha-2,6-sialyltransferase 3 measurement histone-lysine N-methyltransferase SETD2 measurement |
| rs3811444 | TRIM58 | erythrocyte count leukocyte quantity erythrocyte volume mean corpuscular hemoglobin concentration hemoglobin measurement |
| rs62143194 | NLRP12 | interleukin 1 receptor antagonist measurement double-stranded RNA-binding protein Staufen homolog 1 measurement tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 measurement inosine-5'-monophosphate dehydrogenase 1 measurement very long-chain acyl-CoA synthetase measurement |
| rs11675251 | ABI2 | butyrylcholinesterase measurement |
| rs4950806 | RNPEP | butyrylcholinesterase measurement |
Genetik Mekanizmalar ve Biyobelirteç Fonksiyonu
Butirilkolinesteraz, fizyolojik durumları yansıtabilen ölçülebilir bir biyolojik özellik olarak faydasını gösteren bir biyobelirteç özelliği olarak kabul edilmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kapsamına alınması, seviyelerini veya aktivitesini etkileyen genetik faktörlerin ortaya çıkarılmasına yönelik bir ilgiyi düşündürmektedir (.[8] ). Bu çalışmalar, butirilkolinesterazdaki varyasyonlarla istatistiksel olarak ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmleri gibi spesifik genetik varyasyonları tanımlamayı amaçlamakta, böylece genetik mimarisinin bir kısmını aydınlatmaktadır.
Bir Biyobelirteç Olarak Sistemik İlişki
Bir biyobelirteç olarak butirilkolinesteraz, daha geniş biyolojik süreçlerin ve sistemik sağlığın bir göstergesi olarak hizmet eder. Seviyelerindeki veya aktivitesindeki dalgalanmalar, altta yatan fizyolojik değişiklikleri veya homeostazdaki bozulmaları işaret edebilir. Genom çapında ilişkilendirme yoluyla bu tür biyobelirteç özelliklerinin incelenmesi, genetik yatkınlıkları gözlemlenebilir biyolojik göstergelerle ilişkilendirmeyi amaçlayarak potansiyel hastalık mekanizmaları veya gelişimsel süreçler hakkında içgörüler sağlar (.[8] ). Bu, genetik varyasyonların bu enzimle ilişkili sistemik sonuçları nasıl etkileyebileceğine dair daha derin bir anlayışa olanak tanır.
Butirilkolinesterazın yolları ve mekanizmaları hakkında sağlanan bağlamda herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.
References
[1] Vasan, Ramachandran S., et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.
[2] Yang, Qiong, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.
[3] Sabatti, Chiara, et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nature Genetics, 2009.
[4] Hwang, Shih-Jen, et al. "A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, 2007.
[5] Melzer, David, et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genetics, 2008.
[6] Li, J et al. "Genetic Interactions Explain Variance in Cingulate Amyloid Burden: An AV-45 PET Genome-Wide Association and Interaction Study in the ADNI Cohort." Biomed Res Int, vol. 2015, 2015, p. 26421299.
[7] Gutierrez-Achury, J et al. "Functional Implications of Disease-Specific Variants in Loci Jointly Associated with Coeliac Disease and Rheumatoid Arthritis." Hum Mol Genet, vol. 25, no. 1, 2016, pp. 1-13.
[8] Benjamin EJ et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.