Butirilkarntin

Butirilkarntin, sıkça C4 açilkarnitin olarak adlandırılan, vücudun metabolizmasında kritik bir rol oynayan kısa zincirli bir açilkarnitindir. Açilkarnitinler, yağ asitleri doğal olarak oluşan bir bileşik olan L-karnitine bağlandığında oluşan bir molekül sınıfıdır. Bu bağlanma, enerji üretmek üzere beta-oksidasyona uğradıkları mitokondriyal zarlar boyunca yağ asitlerinin taşınması için esastır. Butirilkarntin, özellikle karnitin ile konjuge edilmiş dört karbonlu bir zincire sahip bir yağ asidini temsil eder.

Biyolojik Temel

Bütirilcarnitinin oluşumu ve metabolizması, mitokondri içinde gerçekleşen yağ asidi beta-oksidasyon süreciyle yakından ilişkilidir. Bütirik asit gibi kısa zincirli olanlar da dahil olmak üzere yağ asitleri, açil-Koenzim A (açil-CoA) moleküllerine dönüştürülür. Bu açil-CoA’lar daha sonra serbest karnitine bağlanarak açilkarnitinleri oluşturur ve böylece daha ileri parçalanma için mitokondriyal matrikse girişlerini sağlar.^[1] Kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) adı verilen bir enzim, kısa zincirli yağ asitlerinin beta-oksidasyonunu başlatmada özellikle önemlidir. SCAD genindeki rs2014355 gibi intronik tek nükleotid polimorfizmi gibi genetik varyasyonlar, kısa zincirli açilkarnitin seviyeleriyle güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir.^[1] Özellikle, bu polimorfizmin C3 (propionilkarnitin) ve C4 (bütirilcarnitin) açilkarnitinleri arasındaki oranla ilişkili olduğu bulunmuştur.^[1] Çalışmalar, bu polimorfizmler için belirli minör allel homozigotlarına sahip bireylerin, bu reaksiyonlar için azalmış enzimatik döngü sergileyebileceğini ve bunun da bu metabolitlerin konsantrasyonlarında değişikliklere yol açtığını öne sürmektedir.^[1]

Klinik Önemi

Bütiril karnitin ve diğer açilkarnitin düzeyleri, metabolik sağlığın ve yağ asidi oksidasyonunun verimliliğinin göstergesi olabilir. Bu metabolitlerdeki dengesizlikler, enerji üretiminde veya yağların parçalanmasında altta yatan sorunlara işaret edebilir. Bütiril karnitin düzeylerini etkileyenSCAD gibi enzimleri etkileyen genetik varyasyonların, “genetik olarak belirlenmiş metabotipler” olarak bilinen durumlara katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Bu metabotiplerin, yaygın multifaktöriyel hastalıkların gelişiminde ayırt edici kofaktörler olarak rol oynadığı düşünülmektedir.^[1]Metabolit profilleri üzerindeki bu genetik etkileri anlamak, bir bireyin fizyolojik durumu ve çeşitli sağlık koşullarına, özellikle de metabolik bozukluklarla ilgili olanlara karşı potansiyel duyarlılığı hakkında içgörüler sağlar.^[1]

Sosyal Önem

Bütirilkarinitin ve genetik belirleyicilerinin incelenmesi, biyolojik örneklerdeki metabolitleri kapsamlı bir şekilde ölçmeyi amaçlayan daha geniş metabolomik alanının bir parçasıdır. Genetik varyantları metabolit profillerine bağlayarak, araştırmacılar bir bireyin genetik yapısının diyet ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle nasıl etkileşime girerek sağlık sonuçlarını etkilediğini daha iyi anlayabilir.^[1] Bu bilgi, benzersiz metabolik ve genetik profillerine dayanarak belirli koşullar için daha yüksek risk taşıyan bireyleri belirleyerek kişiselleştirilmiş tıbbı ilerletme potansiyeline sahiptir; bu durum, potansiyel olarak daha hedefe yönelik önleme ve tedavi stratejilerine yol açar.

Metodolojik ve İstatistiksel Sağlamlık

Bütirilkarinitin seviyeleri ile genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)‘na özgü çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Birçok çalışma, özellikle orta büyüklükteki örneklem hacmine sahip olanlar, genel fenotipik varyasyona yalnızca mütevazı bir katkıda bulunan genetik etkileri saptamak için yeterli istatistiksel güce sahip olmayabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir.^[2] Tersine, GWAS’ta gerçekleştirilen kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirmeler gözlemleme olasılığını artırır ve başlangıçtaki keşifleri doğrulamak için bağımsız kohortlarda titiz bir replikasyonu zorunlu kılar.^[3] Replikasyon sürecinin kendisi karmaşık olabilir; zira replikasyon olmaması yanlış pozitif başlangıç bulgularından, kohort özelliklerindeki farklılıklardan veya replikasyon çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güçten kaynaklanabilir.^[2] Ayrıca, impute edilmiş genotiplere dayanmak, genellikle düşük olmasına rağmen, ilişkilendirme sinyallerinin doğruluğunu etkileyebilecek bir miktar hata ortaya çıkarır.^[4]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm

Önemli bir sınırlama, birçok keşif ve replikasyon kohortunun ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşması nedeniyle, bütiril karnitin ve diğer özelliklere ilişkin bulguların genellenebilirliği ile ilgilidir.^[5] Bu etnik çeşitlilik eksikliği, sonuçların farklı genetik arka planlara veya çevresel maruziyetlere sahip popülasyonlara doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelmekte, daha geniş klinik veya halk sağlığı önemini sınırlamaktadır.^[3] Ayrıca, fenotiplerin tanımı ve ölçümü yanlılık oluşturabilir; örneğin, daha sonraki muayene noktalarında DNA toplamak sağkalım yanlılığına yol açabilir.^[2] Fenotipler yirmi yıl gibi uzun süreler boyunca ortalaması alındığında, ölçüm ekipmanındaki değişikliklerden kaynaklanan potansiyel yanlış sınıflandırmalar ortaya çıkabilir ve benzer genlerin ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediği varsayımı, yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.^[6] Lipit düşürücü tedavilerin kullanımı gibi karıştırıcı faktörleri hesaba katmadaki tutarsızlıklar veya doğrudan ölçümlerin mevcut olmadığı durumlarda vekil belirteçlere güvenilmesi, genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasını daha da karmaşık hale getirebilir.^[3]

Çevresel ve Genetik Etkileşim Boşlukları

Bütiril karnitin üzerine yapılan güncel araştırmalar, genetik etkilerin bağlama özgü olabileceğine ve çevresel etkilerle modüle edilebileceğine dair kanıtlara rağmen, genetik varyantlar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi çoğunlukla tam olarak incelememektedir.^[6]Gen-çevre etkileşimi analizlerinin atlanması, genetik yatkınlıkların değişen yaşam tarzı veya çevresel koşullar altında nasıl ortaya çıktığına dair kapsamlı bir anlayışı sınırlamaktadır.^[6]Ayrıca, sadece çok değişkenli modellere odaklanan çalışmalar önemli iki değişkenli ilişkileri gözden kaçırabilir ve ölçülmemiş çevresel veya yaşam tarzı değişkenlerinden kaynaklanan artık karıştırıcı faktörler, gözlemlenen genetik ilişkileri hala etkileyebilir.^[3] “Eksik kalıtım”ın daha geniş sorunu devam etmektedir; bu durum, bütiril karnitin düzeyleri gibi karmaşık özellikler için genetik varyansın önemli bir kısmının tanımlanmış yaygın varyantlar tarafından açıklanamadığını, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya daha karmaşık genetik mimariler hakkında daha fazla araştırmaya duyulan ihtiyacın altını çizdiğini göstermektedir.^[7]

Varyantlar

Genetik varyantlar, kısa zincirli yağ asidi oksidasyonunun bir belirteci olan bütiril karnitin gibi açilkarnitin seviyeleri dahil olmak üzere, bir bireyin metabolik profilini etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Bütiril karnitin konsantrasyonlarını doğrudan ve dolaylı olarak etkileyen yollarda birçok gen ve ilişkili varyantları rol oynamaktadır. Bunlar arasında yağ asidi yıkımı için hayati enzimler, çözünen madde taşıyıcıları ve düzenleyici elementler bulunmaktadır.

_ACADS_ ve _ETFA_ gibi genler, yağ asitlerini enerjiye dönüştürmekten sorumlu olan mitokondriyal beta-oksidasyon yolunun merkezindedir. _ACADS_ (Acyl-CoA Dehidrogenaz, Kısa Zincir), kısa zincirli yağ asitlerinin oksidasyonunda ilk adımı spesifik olarak katalize eden ve bütiril-CoA üreten bir enzimdir. _ACADS_’deki rs1800556 , rs2014355 ve rs1799958 gibi varyantlar, enzimin verimliliğini etkileyebilir ve yağ asidi yıkımı bozulursa bütiril karnitin birikimine yol açabilir.^[1] Benzer şekilde, _ETFA_ (Elektron Transfer Flavoprotein, Alfa Alt Birimi), _ACADS_ dahil olmak üzere çeşitli açil-CoA dehidrogenazlardan elektronları elektron taşıma zincirine aktaran bir kompleksin parçasıdır. _ETFA_’daki rs71140202 ve rs78185702 gibi genetik varyantlar bu elektron transferini bozabilir, böylece genel yağ asidi oksidasyon sürecini engelleyebilir ve sonuç olarak bütiril karnitin seviyelerini etkileyebilir.^[4]Karnitin ve açilkarnitinlerin hücre zarları boyunca taşınması büyük ölçüde_SLC_ (Çözünen Madde Taşıyıcı) gen ailesi tarafından yönetilir. _SLC22A1_, _SLC22A4_ ve _SLC22A5_gibi üyeler, böbrek ve karaciğer gibi dokularda karnitin ve bütiril karnitin gibi türevleri dahil olmak üzere çeşitli endojen bileşiklerin hareketini kolaylaştıran organik katyon ve anyon taşıyıcılarıdır._SLC22A1_’deki rs662138 , rs34130495 , _SLC22A4_’teki rs200800380 , rs272885 , rs272879 ve _SLC22A5_’teki rs386134194 gibi varyantlar, bu proteinlerin taşıma yeteneklerini değiştirebilir, bütiril karnitinin sistemik konsantrasyonlarını ve atılımını etkileyebilir.^[8] Monokarboksilat taşıyıcısı olan _SLC16A9_, rs1171617 ve rs1171616 varyantları ile, kısa zincirli yağ asitlerinin veya ilgili metabolik öncüllerin taşınmasını etkileyerek bütiril karnitini dolaylı olarak da etkileyebilir.^[1] _SLC22A4_ yakınında bulunan uzun kodlamayan RNA _MIR3936HG_, rs200800380 , rs272885 ve rs272879 gibi varyantlara da sahiptir ve bunlar _SLC22A4_ dahil olmak üzere komşu genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir, böylece bütiril karnitinle ilgili taşıma süreçlerini etkileyebilir.

Diğer genler de bütiril karnitin seviyelerini etkileyebilecek metabolik süreçlerin karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur. Örneğin,_UNC119B_, genellikle lipid metabolizmasında ve hücresel iletişimde rol oynayan G proteinine bağlı reseptör sinyalizasyonunda yer alan bir lipid bağlayıcı proteindir. _UNC119B_’deki rs2066938 varyantı, lipid bağlama kapasitesini veya düzenleyici işlevini etkileyebilir, yağ asidi oksidasyonu veya karnitin homeostazı ile ilgili yolları dolaylı olarak etkileyebilir.^[4] Benzer şekilde, _ZNF22-AS1_ bir antisens uzun kodlamayan RNA’dır ve rs199544621 varyantı yakındaki genlerin ekspresyonunu modüle edebilir. Bu tür düzenleyici etkiler, metabolik ağlar boyunca yayılabilir, bütiril karnitin metabolizmasında yer alan enzimlerin veya taşıyıcıların aktivitesini potansiyel olarak değiştirebilir.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2066938	UNC119B	metabolite measurement serum metabolite level protein measurement butyrylcarnitine measurement ethylmalonate measurement
rs1171617 rs1171616	SLC16A9	carnitine measurement urate measurement gout testosterone measurement X-11261 measurement
rs662138 rs34130495	SLC22A1	metabolite measurement serum metabolite level apolipoprotein B measurement aspartate aminotransferase measurement total cholesterol measurement
rs78185702	ETFA - ISL2	dimethylglycine measurement ethylmalonate measurement isovalerylcarnitine measurement butyrylcarnitine measurement glutarylcarnitine (C5-DC) measurement
rs200800380 rs272885	MIR3936HG, SLC22A4	butyrylcarnitine measurement platelet count serum creatinine amount
rs71140202	ETFA	butyrylcarnitine measurement
rs272879	SLC22A4, MIR3936HG	butyrylcarnitine measurement
rs386134194	SLC22A5	carnitine measurement acetylcarnitine measurement butyrylcarnitine measurement
rs199544621	ZNF22-AS1	butyrylcarnitine measurement
rs1800556 rs2014355 rs1799958	ACADS	butyrylcarnitine measurement serum metabolite level cerebrospinal fluid composition attribute, ethylmalonate measurement butyrylcarnitine (C4) measurement ethylmalonate measurement

Metabolik Yollar ve Moleküler Düzenleme

İnsan vücudu, başlıca lipitler, karbonhidratlar ve amino asitler dahil olmak üzere çeşitli endojen metabolitlerin karmaşık bir homeostazını sürdürür; sapmalar sıklıkla fizyolojik durumları yansıtır.^[1] Metabolik süreçler, kritik proteinler ve enzimlerden oluşan bir ağ tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Örneğin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR) enzimi, mevalonat yolu aracılığıyla kolesterol sentezinde merkezi bir rol oynar; aktivitesi hücresel kolesterol seviyelerini ve telafi edici alım mekanizmalarını doğrudan etkiler.^[7]Benzer şekilde, lipit işlenmesi için hayati öneme sahip lipoprotein lipaz aktivitesi, degradasyonuna aracılık edenSortilin/neurotensin receptor-3 gibi proteinler tarafından modüle edilir.^[9] Lipit sentezinin ötesinde, daha geniş metabolik kontrol, izoprenoid ve adenosilkobalamin metabolizmasını birbirine bağlayan SREBP-2 gibi transkripsiyon faktörlerini içerir.^[10] Diğer düzenleyici proteinler, Angptl3 ve ANGPTL4gibi, lipit metabolizmasını etkilediği, özellikle trigliserit seviyelerini ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) konsantrasyonlarını etkilediği bilinmektedir.^[11] Hücresel sinyal yolları, Tribbles proteinleri tarafından düzenlenen mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskadları dahil olmak üzere, metabolik fonksiyonların ve hücresel yanıtların karmaşık kontrolüne de katkıda bulunur.^[12]

Genetik Mekanizmalar ve İfade Kalıpları

Genetik varyasyonlar, metabolik profilleri ve anahtar biyomoleküllerin aktivitesini önemli ölçüde etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bel çevresi, insülin direnci ve plazma trigliseritleri gibi metabolik özelliklerle ilişkili olan MC4R ve MLXIPL gibi genlerin yakınındaki yaygın genetik varyasyonları tanımlamıştır.^[13] Metabolik enzimlerin ifadesi ve işlevi, alternatif ekleme dahil olmak üzere sofistike genetik mekanizmalar aracılığıyla da düzenlenebilir. Örneğin, HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekson 13’ünün alternatif eklenmesini etkileyebilir, bu da değişmişHMGCR haberci RNA (mRNA) düzeylerine yol açar ve LDL-kolesterol konsantrasyonlarını etkiler.^[7] Alternatif ekleme, genetik varyantların paternlerini etkilemesi ve sonuç olarak protein izoformlarını ve hücresel işlevleri etkilemesiyle, önemli bir transkripsiyon sonrası düzenleyici mekanizmayı temsil eder.^[14] Eklemenin ötesinde, gen mutasyonları derin etkilere sahip olabilir; bu durum, uygun bir plazma lipid profili sağlayan ve kardiyoproteksiyon sunan APOC3’teki bir null mutasyonunda görülmektedir.^[15] Ayrıca, SLC2A9gibi genler ürat taşıyıcıları olarak işlev görür ve varyasyonları serum ürat konsantrasyonlarını ve gut riskini etkiler.^[8]

Patofizyolojik Süreçler ve Sistemik Sonuçlar

Metabolik homeostazdaki bozulmalar, çeşitli patofizyolojik süreçlerin merkezindedir ve birden fazla doku ve organı etkiler. Genetik faktörlerden sıklıkla etkilenen değişmiş lipid konsantrasyonları, koroner arter hastalığı ve dislipidemi riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[4]İnsülin direnci ve tip 2 diyabet gibi durumlar, glukokinaz veMC4R içerenler de dahil olmak üzere metabolik yollardaki genetik varyasyonlarla ilişkilidir.^[16] Organ düzeyinde, karaciğer metabolizmada kritik bir rol oynar ve genetik lokuslar karaciğer enzimlerinin plazma düzeylerini etkileyebilir.^[17]Kardiyovasküler sağlık metabolik dengesizliklere özellikle duyarlıdır;PRKAG2 gibi genlerdeki mutasyonlar kardiyak hipertrofiye ve Wolff-Parkinson-White sendromu gibi iletim sistemi bozukluklarına yol açar.^[6] Benzer şekilde, kardiyak riyanodin reseptör geni (RYR2), miyokardiyal eksitasyon-kontraksiyon eşleşmesi sırasında kalsiyum trafiği için temeldir ve mutasyonları egzersize bağlı ventriküler taşiaritmilerin altında yatabilir.^[18] Kalbin ötesinde, kısmen Carboxypeptidase N gibi proteinler tarafından düzenlenen sistemik inflamasyon ve Anjiyotensin II ve Slit2gibi ajanlardan etkilenen vasküler düz kas hücresi fonksiyonu da daha geniş metabolik ve hücresel sağlığı yansıtır.^[19]

Bütirilkarinitinin Metabolik Yolları

Bütirilkarinitin (C4 açilkarnitin), yağlardan enerji üretimi için birincil hücresel yolak olan yağ asidi beta-oksidasyonunun daha geniş bağlamında önemli bir metabolittir. Bu süreç, bütirat gibi kısa zincirli çeşitler de dahil olmak üzere yağ asitlerinin, beta-oksidasyonun başladığı mitokondriyal matrikse verimli taşınmaları için serbest karnitine konjuge edilmesini gerektirir.^[1] Bu yoldaki önemli bir enzim, kısa zincirli açil-Koenzim A dehidrogenaz (SCAD) olup, kısa zincirli yağ asitlerinin yıkımında açil-CoA esterlerini karşılık gelen enoil-CoA’lara dönüştürerek ilk adımı katalize eder.^[1] Sonuç olarak, bütirilkarinitin, propiyonilkarinitin (C3 açilkarnitin) ile birlikte, SCAD aktivitesinin ve kısa zincirli yağ asidi katabolizmasının ilk aşamalarındaki genel akışın bir göstergesi olarak hizmet eder.^[1]

Açilcarnitin Metabolizmasının Genetik Düzenlenmesi

Bütirilcarnitin metabolizmasının verimliliği ve düzenlenmesi, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Araştırmalar, belirli tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler), açilcarnitin işlenmesi için hayati öneme sahip enzimlerin aktivitesini etkileyebileceğini göstermektedir. Örneğin, 12. kromozomdakiSCAD geni içinde yer alan bir intronik SNP olan rs2014355 , kısa zincirli açilcarnitinler C3 ve C4’ün oranıyla güçlü bir ilişki göstermektedir.^[1] Bu varyant için minör allel homozigot olan bireyler, SCAD-aracılı reaksiyonlar için azalmış bir enzimatik dönüşüm sergiler; bu durum, gen düzenlenmesi, protein fonksiyonu ve bu önemli metabolik ara ürünlerin kararlı durum konsantrasyonları arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir.^[1]

Lipit Metabolizmasında Sistem Düzeyinde Entegrasyon

Bütiril karnitin metabolizması izole bir süreç olmayıp, sistemik lipit homeostazı ve enerji dengesinin karmaşık ağına derinlemesine entegre olmuştur. Metabolomik çalışmalar, endojen metabolitleri kapsamlı bir şekilde profillemekte, bir organizmanın fizyolojik durumuna dair işlevsel bir çıktı sunmakta ve genetik varyantların lipitlerin, karbonhidratların ve amino asitlerin hassas dengesini nasıl bozabileceğini ortaya koymaktadır.^[1] SCAD aktivitesindeki değişikliklerin neden olduğu gibi, açilkarnitin profillerindeki değişimler, kolesterol sentezi (örn. HMGCR ve SREBP-2 içeren mevalonat yolu) ve trigliserit regülasyonu (örn. MLXIPL, ANGPTL3 ve ANGPTL4 aracılığıyla) ile etkileşime giren temel bir enerji metabolizması yolu olan yağ asidi oksidasyonundaki daha geniş kapsamlı değişimleri yansıtabilir.^[7] Bu karmaşık yolak çapraz etkileşimi, bir alandaki metabolik ayarlamaların tüm metabolik sistemde nasıl yankı uyandırabileceğini vurgulamaktadır.

Bütirilkarinitin Metabolik Sağlık ve Hastalıkta

Bütirilkarinitin metabolizmasının düzensizliği, sıklıkla altta yatan genetik yatkınlıklar tarafından tetiklenerek, karmaşık multifaktöriyel hastalıkların etiyolojisinde rol oynar. Belirgin metabolik profilleri tanımlayan genetik olarak belirlenmiş metabotipler, bireyin çeşitli sağlık fenotiplerine yatkınlığını etkileyen önemli kofaktörler olarak işlev görür.^[1] Örneğin, belirli genetik varyantlarla bağlantılı değişmiş C3/C4 açilkarnitin oranları ile belirtilen bozulmuş SCAD aktivitesi, daha az verimli kısa zincirli yağ asidi oksidasyonuna yol açabilir ve potansiyel olarak metabolik dengesizliklere katkıda bulunabilir.^[1] Bu tür yolak düzensizliği, lipid konsantrasyonlarını, insülin direncini ve karaciğer enzim seviyelerini etkileyenler de dahil olmak üzere, sıklıkla geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla araştırılan daha geniş metabolik durumlar bağlamında önemlidir.^[17]

References

[1] Gieger C, et al. Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum. PLoS Genet. 2008 November;4(11):e1000282.

[2] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S11.

[3] Hwang, S. J., et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S12.

[4] Willer CJ, et al. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease. Nat Genet. 2008 February;40(2):161-169.

[5] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.

[6] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S2.

[7] Burkhardt, R., et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, 2009, pp. 1880–2019.

[8] Vitart V, et al. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008 April;40(4):432-436.

[9] Nielsen, M.S., et al. “Sortilin/neurotensin receptor-3binds and mediates degradation of lipoprotein lipase.”J Biol Chem, vol. 274, 1999, pp. 8832–8836.

[10] Murphy, C., et al. “Regulation by SREBP-2 defines a potential link between isoprenoid and adenosylcobalamin metabolism.” Biochem Biophys Res Commun, vol. 355, 2007, pp. 359–364.

[11] Koishi, R., et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet, vol. 30, 2002, pp. 151–157.

[12] Kiss-Toth, E., et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem, vol. 279, 2004, pp. 42703–42708.

[13] Chambers, J.C., et al. “Common genetic variation near MC4Ris associated with waist circumference and insulin resistance.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 716–718.

[14] Johnson, J.M., et al. “Genome-wide survey of human alternative pre-mRNA splicing with exon junction microarrays.” Science, vol. 302, 2003, pp. 2141–2144.

[15] Pollin, T.I., et al. “A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection.” Science, vol. 322, 2008, pp. 1702–1705.

[16] Garcia-Herrero, C.M., et al. “Functional analysis of human glucokinase gene mutations causing MODY2: exploring the regulatory mechanisms of glucokinase activity.”Diabetologia, vol. 50, 2007, pp. 325–333.

[17] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, 2008, pp. 520–528.

[18] Priori, S.G., et al. “Mutations in the Cardiac Ryanodine Receptor Gene (hRyR2) Underlie Catecholaminergic Polyventricular Tachycardia.” Circulation, vol. 103, 2001, pp. 196–200.

[19] Matthews, K.W., et al. “Carboxypeptidase N: A pleiotropic regulator of inflammation.” Mol Immunol, vol. 40, 2004, pp. 785–793.