Burkitt Lenfoması
Giriş
Burkitt lenfoması, hızlı proliferasyonu ve belirgin klinik tablolarıyla tanınan, B hücreli non-Hodgkin lenfomanın oldukça agresif bir formudur. İnsan kanserleri arasında en hızlı büyüyenlerden biri olarak kabul edilir.
Biyolojik Temel
Burkitt lenfomasının temel bir biyolojik özelliği, genellikle MYC onkogenini içeren karakteristik bir kromozomal translokasyondur. Bu genetik değişiklik, MYC'nin aşırı ekspresyonuna yol açar ve bu da kontrolsüz hücre büyümesi ve bölünmesini tetikler. Epstein-Barr Virüsü (EBV), Burkitt lenfomasının etiyolojisinde, özellikle endemik formunda, güçlü bir şekilde rol oynadığı düşünülmektedir. Epidemiyolojik araştırmalar, EBV ile Burkitt lenfomasının gelişimi arasında nedensel bir ilişki olduğuna dair kanıt sunmuştur; özellikle Uganda'daki prospektif çalışmalardan elde edilen verilerle.[1] Endemik formun yaygın olduğu bölgelerde, sıtma ile koenfeksiyon da, EBV ile enfekte B hücrelerinin çoğalmasına olanak tanıyan bağışıklık disregülasyonuna potansiyel olarak katkıda bulunarak, önemli bir kofaktör olarak kabul edilmektedir.[2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), EBV nükleer antijen 1'e (EBNA-1) karşı antikor seviyeleri gibi bağışıklık tepkilerini etkileyen konakçı genetik faktörleri daha fazla araştırmış ve EBV ile ilişkili durumlara genetik yatkınlığa dair bilgiler sunmuştur.[3]
Klinik Önemi
Burkitt lenfoması, endemik, sporadik ve immün yetmezlikle ilişkili olmak üzere üç ana klinik varyanta ayrılır. Endemik form, ağırlıklı olarak ekvatoral Afrika'daki çocukları etkiler ve sıklıkla çene veya karın tümörleri olarak ortaya çıkar. Sporadik form küresel olarak görülür ve tipik olarak karın kitleleri ile seyreder. İmmün yetmezlikle ilişkili varyant, HIV/AIDS'li bireyler gibi bağışıklık sistemleri zayıflamış kişilerde sıklıkla görülür.[4] Agresif doğası ve hızlı ilerlemesi nedeniyle, erken tanı ve yoğun çoklu ajan kemoterapi rejimleri etkili tedavi ve hasta sağkalım oranlarını iyileştirmek için kritik öneme sahiptir.
Sosyal Önem
Burkitt lenfomasının sosyal önemi derindir, özellikle endemik formunun önemli sayıda çocuğu etkilediği ve önemli bir halk sağlığı yükü oluşturduğu bölgelerde. Viral enfeksiyonlar (EBV), çevresel faktörler (sıtma gibi) ve konakçı genetiği arasındaki karmaşık ilişki, kanser gelişiminin karmaşıklığını vurgulamakta ve entegre önleme ve tedavi stratejilerine olan ihtiyacı öne çıkarmaktadır. Kapsamlı GWAS'lar da dahil olmak üzere araştırmalar, non-Hodgkin lenfomanın farklı alt tipleri de dahil olmak üzere çeşitli lenfoid malignitelere karşı duyarlılık sağlayan yaygın genetik varyantları belirlemede kritik bir rol oynamıştır.[5], [6], [7], [8] Bu çalışmalar, kanser yatkınlığına dair daha geniş bir anlayışa katkıda bulunmakta olup, bu da nihayetinde geliştirilmiş tanı araçları ve hedefe yönelik tedavilere bilgi sağlayabilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Burkitt lenfoması dahil olmak üzere lenfomaların genetik çalışmaları, bulguların kapsamlılığını ve kesinliğini etkileyen önemli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla sıkça karşılaşmaktadır. Birçok analiz, mekanizmaları oluşturmak ve nedenselliği çıkarmak için bağımsız veri kümesi doğrulaması ve kapsamlı in vitro veya in vivo çalışmalara ihtiyaç duyan post-hoc veya ikincil son nokta analizleridir.[9] Bu çalışmaların istatistiksel gücü sınırlı olabilir, özellikle daha az yaygın lenfoma alt tipleri analiz edildiğinde veya nadir varyantlar ya da daha küçük risk tahminlerine sahip olanlar için ilişkilendirmeler tespit edilmeye çalışıldığında.[9] Dahası, çok sayıda paralel meta-analiz için sıkça gerekli olan katı çoklu-hipotez düzeltmesinin uygulanması, genom çapında anlamlılık eşiğini yükseltebilir ve bu yüksek kriterleri karşılamayan gerçek ilişkilendirmelerin keşfini potansiyel olarak sınırlayabilir.[9] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)'na bağımlılık da doğal sınırlamalar sunmaktadır, çünkü bunlar tüm-ekzom dizileme gibi daha yeni yöntemlere kıyasla eksik genomik kapsama alanı sunar ve incelenen bölgelerin dışındaki kritik varyantları potansiyel olarak gözden kaçırabilir.[9] İmputasyon, kapsamı genişletirken, SNP tahmininde belirsizlikler ortaya çıkarır ve katı kalite kontrol filtreleri, düşük imputasyon kalitesine veya belirli bir eşiğin altındaki minör allel frekanslarına sahip varyantları sıklıkla dışlar, böylece nadir veya daha az güvenle impute edilmiş genetik sinyallerin tespitini sınırlar.[10] Vaka ve kontrol grupları arasındaki genotipleme platformları veya prosedürlerindeki farklılıklardan kaynaklanan sistematik yanlılık olasılığı bulunmaktadır; bu durum, yeterince ele alınmazsa, yanıltıcı ilişkilendirmelere yol açabilir.[11]
Popülasyon ve Fenotipik Genellenebilirlik
Lenfomalar üzerine yapılan birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlılığı, genellenebilirliklerinin kısıtlı olmasıdır; bu durum başlıca kohortların büyük ölçüde Avrupa kökenli katılımcılardan oluşmasından kaynaklanmaktadır.[8] Bu demografik yanlılık, farklı genetik mimarilerin, allel frekanslarının veya bağlantı dengesizliği paternlerinin hastalık yatkınlığını etkileyebileceği diğer popülasyonlara bulguların doğrudan uygulanamayabileceği anlamına gelir.[8] Çeşitli temsilin eksikliği, popülasyona özgü risk varyantlarının tanımlanmasını engelleyebilir ve küresel popülasyonlardaki genetik yatkınlığın tam olarak anlaşılmasının önüne geçebilir.
Kökenin ötesinde, fenotipleme ve ölçümdeki zorluklar da sonuçların yorumlanabilirliğini sınırlayabilir. Burkitt lenfoması dahil lenfoma alt tipleri, önemli klinik ve biyolojik heterojenite gösterebilir; bu da yetersiz güce sahip çalışmaların daha nadir alt tiplere özgü ilişkileri tespit etmesini zorlaştırır.[11] Ayrıca, güçlü bağlantı dengesizliği nedeniyle bazı analizler, oldukça karmaşık majör histokompatibilite kompleksi (HLA) bölgesini tek bir lokus olarak ele alabilir; bu da ince haritalamayı ve bu kritik immün sistemle ilişkili bölge içindeki nedensel varyantların hassas tanımlanmasını sınırlayabilir.[10]
Eksik Biyolojik ve Çevresel Anlayış
Genetik çalışmalar istatistiksel ilişkilendirmeler belirlese de, çoğu zaman altta yatan biyolojik mekanizmalara dair eksik bir tablo sunarlar. Genetik sinyaller güçlü bir şekilde tespit edildiğinde bile, ifade kantitatif özellik lokusu (eQTL) çalışmaları gibi fonksiyonel takip analizleri, ilgili hücre hatlarında her zaman kayda değer ilişkilendirmeler vermeyebilir; bu da genetik varyantların biyolojik fonksiyona nasıl dönüştüğünü anlama konusunda bir boşluk olduğunu göstermektedir.[5] Genetik yatkınlık ile Burkitt lenfoması ile güçlü bir şekilde bağlantılı olan Epstein-Barr virüsü (EBV) gibi enfeksiyonlar da dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim, birçok genetik analizde büyük ölçüde karakterize edilmemiştir.
"Eksik kalıtsallık" kavramı, tanımlanan genetik varyantların hastalık riskine toplam genetik katkının yalnızca küçük bir kısmını açıkladığını, önemli bir kısmının ise açıklanamaz kaldığını vurgulamaktadır. Bu boşluk, tespit edilemeyen nadir varyantlara, karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimlerine ya da standart GWAS ile yakalanamayan epigenetik modifikasyonlara atfedilebilir.[8] Bu nedenle, yatkınlık lokuslarının belirlenmesindeki ilerlemelere rağmen, Burkitt lenfoması etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu karmaşık biyolojik ve çevresel karıştırıcı faktörlerin daha fazla araştırılmasını gerektirmekte olup, önemli bilgi boşluklarını temsil etmektedir.
Varyantlar
Lenfoma yatkınlığının genetik manzarası, çoğu immün fonksiyon ve hücre gelişimi için kritik öneme sahip olan genler ve bunların düzenleyici unsurlarının karmaşık bir etkileşimini içerir. RUNX1, HLA-DQA1 ve OTOL1 gibi genlerdeki varyantlar, Burkitt lenfoması gibi hastalıklar için sonuçlar doğurarak bu genetik riske katkıda bulunur. Bu varyantlar, gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya immün yanıtları etkileyerek, bir bireyin lenfoid malignitelere yatkınlığını etkileyebilir.
RUNX1 geni veya Runt ile ilişkili transkripsiyon faktörü 1, Burkitt lenfomasında etkilenen hücre tipi olan B-hücreleri de dahil olmak üzere tüm kan hücresi soylarının gelişiminde önemli bir düzenleyicidir. RUNX1, hücre farklılaşması ve proliferasyonunda rol oynayan çok sayıda genin ekspresyonunu kontrol eden bir transkripsiyon faktörü olarak işlev görür ve doğru düzenlenmesini hematopoetik sağlık için temel kılar. rs111457485 varyantı bu kritik genin içinde veya yakınında yer alır ve spesifik mekanizması hala araştırılmakta olsa da, bu tür varyantlar potansiyel olarak RUNX1 aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece B-hücre olgunlaşmasını etkileyebilir ve lenfomagenezise yatkınlığı artırabilir. Özellikle, RUNX3 tarafından RUNX1'in aşağı regülasyonu, Epstein-Barr virüsü (EBV) kaynaklı lenfoblastoid hücre hatlarının (LCL'ler) oluşumu için gerekli bir süreçtir ve RUNX1'in Burkitt lenfoması gibi EBV ile ilişkili lenfomalardaki önemini vurgulamaktadır.[12] RUNX1'in düzensizliği çeşitli kan kanserlerinde sıkça gözlenmekte olup, hematopoetik homeostazın sürdürülmesindeki geniş önemini vurgulamaktadır.[7] İnsan Lökosit Antijeni (HLA) Sınıf II kompleksinin bir parçası olan HLA-DQA1 geni, hücre dışı antijenleri T-yardımcı hücrelere sunarak adaptif immün sistemde temel bir rol oynar. Bu antijen sunumu, virüsler veya kanserli hücreler gibi öz ve yabancı istilacılar arasında ayrım yapmak için kritik öneme sahiptir. HLA bölgesindeki varyantlar, HLA-DQA1 içinde veya yakınında bulunan rs2040406 dahil olmak üzere, antijen sunumunun verimliliğini, Sınıf II moleküllerinin peptit bağlama oluğunun yapısını veya HLA proteinlerinin ekspresyon seviyelerini etkileyebilir.[6] Bu tür değişiklikler, immün sistemin onkojenik peptitleri, Burkitt lenfomasına önemli bir katkıda bulunan EBV gibi viral enfeksiyonlardan türeyenler dahil, nasıl tanıdığı ve yanıtladığı konusunda farklılıklara yol açabilir.[6] Örneğin, HLA bölgesindeki spesifik genetik varyasyonların, Epstein-Barr virüsü ile transfekte edilmiş lenfoblastoid hücre hatlarında HLA-DQA1'in ekspresyon seviyelerini etkilediği gösterilmiş, genetik varyasyon, immün yanıt ve virüsle ilişkili durumlar arasında doğrudan bir bağlantı olduğu ortaya konmuştur.[13] OTOL1 geni (Otolin 1), öncelikli olarak iç kulakta denge ve işitme için hayati öneme sahip yapılar olan otokonilerin oluşumundaki rolüyle bilinir. Burkitt lenfoması gibi lenfoid malignitelerdeki doğrudan rolü kapsamlı bir şekilde karakterize edilmemiş olsa da, bu tür genlerin içinde veya yakınında bulunan rs9847876 gibi genetik varyantlar, birincil bilinen fonksiyonlarının ötesinde daha geniş sonuçlara sahip olabilir. Lenfomalar da dahil olmak üzere çeşitli hastalıklar için genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan birçok genetik varyant, kodlamayan bölgelerde yer alır ve protein fonksiyonunu doğrudan değiştirmekten ziyade gen regülasyonunu etkilediği düşünülmektedir.[12] Bu varyantlar, ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL'ler) olarak işlev görebilir, yakın veya uzak genlerin ekspresyon seviyelerini dokuya özgü bir şekilde etkileyerek, potansiyel olarak hücre proliferasyonu, immün kaçış veya DNA onarımı ile ilgili yolları modüle edebilir; ki bunlar kanser gelişiminde kritiktir.[14]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs111457485 | RUNX1 | burkitts lymphoma |
| rs2040406 | HLA-DQA1 | multiple sclerosis streptococcus seropositivity burkitts lymphoma |
| rs9847876 | OTOL1 | burkitts lymphoma |
Tanım ve Moleküler Patojenez
Burkitt lenfoması, MYC onkogenini içeren spesifik kromozomal translokasyonlarla temel olarak karakterize olan, oldukça agresif bir B hücreli non-Hodgkin lenfomadır. Bu kesin tanım, c-myc onkogeninin immünoglobulin ağır zincir lokusuna transloke olduğu genetik ayırt edici özelliğe odaklanır; bu yeniden düzenleme sıklıkla t(8;14) olarak adlandırılır.
Genetik İmza ve Tanısal Belirteçler
Burkitt lenfoması, temel olarak kritik tanısal belirteçler olarak işlev gören spesifik genetik değişikliklerle karakterizedir. Önemli bir özellik, MYC onkogenini immünoglobulin lokuslarına yakın konuma getiren, sıklıkla 2;8 varyant translokasyonu olarak ortaya çıkan kromozom 8 translokasyonlarını içerir.[15], [16] Bu MYC gen yeniden düzenlenmeleri sıklıkla gözlenir ve lenfomanın moleküler tanımlanmasında önemlidir.[17], [18] Ayrıca, PVT1 lokusu, varyant Burkitt lenfomasında meydana gelen translokasyonlarda sıklıkla rol oynar.[19] Bu genetik imzalar için ölçüm yaklaşımları, MYC geni ve 8q24 bandı gibi spesifik yeniden düzenlenmeleri tanımlayan moleküler analizleri içerir.[17], [18] Bu genetik değişikliklerin varlığı, Burkitt lenfomasını diğer lenfoid malignitelerden ayırmaya ve sonraki klinik yönetimi yönlendirmeye yardımcı olarak önemli tanısal değere sahiptir.[15], [19] Burkitt lenfomasındaki mutasyonların "genetik manzarası" üzerine yapılan çalışmalar, hastalığı anlamada bu moleküler içgörülerin önemini vurgulamaktadır.[20]
Fenotipik Sınıflandırma ve Klinik Değerlendirme
Burkitt lenfomasının, varyant prezentasyonları da dahil olmak üzere sınıflandırılması, fenotipik bilginin yapılandırılmış bir gözden geçirmesine dayanır. Vakalar, Uluslararası Lenfoma Epidemiyolojisi Konsorsiyumu (InterLymph) Patoloji Çalışma Grubu tarafından önerilen ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına dayanan yerleşik şemalara göre merkezi olarak gözden geçirilir ve sınıflandırılır.[5] Bu titiz değerlendirme, farklı klinik fenotiplerin tanısında ve anlaşılmasında tutarlılık sağlar; vakaların fenotip bilgileri tıbbi ve patoloji raporlarıyla doğrulanarak sınıflandırma için objektif ölçütler sunulur.[5] Belirli klinik prezentasyon paternleri detaylandırılmamış olsa da, Ulusal Kanser Enstitüsü'nün Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE), lenfoma tedavisi sırasında ortaya çıkabilecek çeşitli advers olayları objektif olarak değerlendirmek ve derecelendirmek için standartlaştırılmış bir ölçek sağlar.[21] Bu çerçeve, hastanın iyilik halinin potansiyel sübjektif ölçümleri de dahil olmak üzere klinik etkinin tutarlı bir şekilde değerlendirilmesine olanak tanır. "Varyant Burkitt lenfoması."[15], [19]'nın varlığı, hastalık içinde belirli bir fenotipik çeşitlilik ve heterojenlik derecesi olduğunu düşündürmektedir.
Genetik Sapmalar ve Yatkınlık Lokusları
Burkitt lenfoması, gelişimini yönlendiren spesifik genetik yeniden düzenlemelerle temel olarak karakterizedir. Hastalığın belirleyici bir özelliği, sıklıkla kromozom 8q24'ü içeren translokasyonlardan kaynaklanan MYC onkogeninin düzensizliğidir.[22] Bu translokasyonlar, sıklıkla MYC geninin immünoglobulin ağır zincir lokusuna entegrasyonunu içererek, onun anormal ekspresyonuna ve kontrolsüz B-hücre proliferasyonuna yol açar.[23] Burkitt lenfomasındaki mutasyonların genetik manzarası kapsamlı bir şekilde incelenmiş, temelindeki genetik mimarinin karmaşıklığını ortaya koymuştur.[20] 8q24 bölgesine yaklaşık 1Mb telomerik olan PVT1 lokusu, varyant Burkitt lenfoması translokasyonlarında da sıklıkla yer alır ve MYC aktivasyonunda önemli olduğu düşünülen mikroRNA'ları kodlar.[15] Bu 8q24.21 bölgesindeki germline varyasyon, MYC regülasyonunu etkileyerek Burkitt lenfoması dahil olmak üzere B-hücreli lenfomaların riskine katkıda bulunabilir.[22] Bu spesifik translokasyonların ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), diffüz büyük B-hücreli lenfoma ve diğer non-Hodgkin lenfomaları dahil olmak üzere çeşitli lenfoid malignitelerin poligenik riskine katkıda bulunan birden fazla yatkınlık lokusu tanımlamıştır.[22] Örneğin, 3q27'de bir yatkınlık lokusu B-hücreli non-Hodgkin lenfoma için tanımlanmış, B-hücreli maligniteler arasındaki ortak genetik risk faktörlerini vurgulamıştır.[24] Bu kalıtsal varyantlar, immün fonksiyonu, hücre döngüsü regülasyonunu veya DNA onarım yollarını etkileyerek, bir bireyin B-hücreli lenfoma geliştirme yatkınlığını artırabilir.
Epstein-Barr Virüsü ve İmmün Bağlam
Epstein-Barr virüsü (EBV), özellikle endemik Burkitt lenfoması formlarında önemli bir nedensel faktördür. EBV enfeksiyonu, Hodgkin lenfomasının ve non-Hodgkin lenfomaların belirli alt tipleri dahil olmak üzere, belirli lenfomaların gelişimiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve enfeksiyöz etiyolojide kritik bir rol oynadığını göstermektedir.[25] Virüsün B lenfositlerini kalıcı olarak enfekte etme ve büyüme özelliklerini değiştirme yeteneği, lenfomagenezde önemli bir adım olarak düşünülmektedir. EBV ile lenfoma riski arasındaki özel ilişki, viral enfeksiyonun özellikle uygun bir genetik altyapıya veya çevresel maruziyetlere sahip bireylerde güçlü bir tetikleyici görevi gördüğünü düşündürmektedir.[26]
Çevresel Modülatörler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Çevresel faktörler, Burkitt lenfoması riskini etkilemede genetik yatkınlıklarla sıklıkla etkileşime girerek kritik bir rol oynamaktadır. Coğrafi dağılım, özellikle Afrika'nın belirli bölgelerinde endemik Burkitt lenfomasının yüksek insidansı, çevresel tetikleyicilerin etkisini vurgulamaktadır. Organoklorinler gibi belirli kimyasallara maruziyetler, non-Hodgkin lenfoma riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiş olup, çevresel toksinlerin lenfomageneze katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.[27] Vücut kitle indeksi dahil olmak üzere yaşam tarzı faktörleri de non-Hodgkin lenfoma riskiyle ilişkileri açısından araştırılmış olup, metabolik durumların duyarlılığı modüle edebileceğini göstermektedir. EBV gibi viral enfeksiyonlar dahil olmak üzere bu çevresel maruziyetler, bir bireyin genetik yapısıyla sıklıkla etkileşime girer. Örneğin, EBV güçlü bir risk faktörü olsa da, enfekte olan tüm bireylerde lenfoma gelişmez; bu da genetik varyantların viral kaynaklı onkogeneze duyarlılığı etkilediğini ima etmektedir. GWAS'ta tanımlananlar gibi kalıtsal genetik varyantlar ile kronik enfeksiyonlar veya kimyasal maruziyetler gibi çevresel tetikleyiciler arasındaki etkileşim, Burkitt lenfoması geliştirme riskini kümülatif olarak artırabilir.
Epigenetik Düzenleme
Doğrudan genetik mutasyonların ötesinde, epigenetik modifikasyonlar, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu değiştirerek Burkitt lenfomasının gelişimine katkıda bulunur. B hücreli malignitelerle ilişkili genomik lokasyonların epigenetik profilini inceleyen çalışmalar, lenfoblastoid hücre hatlarında kromatin durum segmentasyonu ve histon modifikasyonları üzerine verileri kullanmıştır.[28] Bu araştırmalar, risk lokuslarının genellikle genomun kodlamayan bölgelerine eşlendiğini ve gen regülasyonunu transkripsiyon faktörü bağlanması, güçlendirici (enhancer) elementler veya kromatin döngüleme etkileşimleri gibi mekanizmalar aracılığıyla etkilediğini ortaya koymaktadır.[12] Bu tür epigenetik değişiklikler, onkogenlerin anormal aktivasyonuna veya tümör süpresör genlerinin susturulmasına yol açarak, lenfoma hücrelerinin karakteristiği olan kontrolsüz çoğalmaya katkıda bulunabilir.
Genetik Aberasyonlar ve Onkojenik Sürücüler
Burkitt lenfoması, kontrolsüz B hücresi proliferasyonunu yönlendiren spesifik genetik alterasyonlarla temel olarak karakterizedir. Bu malignitenin ayırt edici özelliği, tipik olarak 8. kromozomda yer alan MYC onkogenini, 14. kromozomdaki immünoglobulin ağır zincir lokusları veya daha az yaygın olarak 2. veya 22. kromozomlardaki immünoglobulin hafif zincir lokusları ile içeren bir kromozomal translokasyondur.[29] Bu yeniden düzenlenme, MYC'yi yüksek oranda aktif immünoglobulin gen güçlendiricilerinin kontrolü altına sokarak, onun konstitütif aşırı ekspresyonuna yol açar.[29] Varyant translokasyonlarda 8. kromozomdaki kırılma noktası, MYC onkogeninin 3′ ucundan uzakta, murin PVT1 lokusuna eşdeğer bir yerde meydana gelebilir.[15] Varyant Burkitt lenfoması ve murin plazmasitomlarında translokasyonlarda sıkça yer alan PVT1 lokusu, çeşitli mikroRNA'ları kodlar.[19] Bu mikroRNA'ların, T-lenfomagenez ve T hücresi aktivasyonunu yönlendirmede MYC'nin kendisi kadar önemli olduğu düşünülmekte, bu da hastalık gelişiminde genetik elementlerin karmaşık bir etkileşimini düşündürmektedir.[19] Burkitt lenfomasındaki mutasyonların genetik manzarası, toplu olarak onun agresif doğasına katkıda bulunan bir dizi genomik değişikliği içerir.[20]
B-hücresi Gelişimi ve Kimliğinin Bozulması
Burkitt lenfomasının gelişimi, aynı zamanda normal B-hücresi farklılaşması ve düzenleyici kontrol noktalarının bozulmasına da dayanmaktadır. B-hücresi reseptörü (BCR) ve pre-B hücresi reseptörü (pre-BCR) sinyal yolları, B-hücresi gelişimi için hayati öneme sahiptir ve bunların düzensizliği, B-hücresi maligniteleriyle oldukça ilişkilidir.[30] BACH2 geni, bir transkripsiyonel baskılayıcı olarak, antikor sınıf değiştirme transkripsiyonel programında önemli bir rol oynar ve pre-BCR kontrol noktasında negatif seçilime ve p53-bağımlı tümör baskılamasına aracılık eder.[31] Normal B-hücresi kimliğinin kaybı, çeşitli B-hücresi lenfomalarında temel bir özelliktir ve genellikle spesifik B-hücresi transkripsiyon faktörlerinin aşağı regülasyonu ile ilişkilidir. EBF1, E2A ve PAX5 gibi faktörler, B-hücresi olgunlaşmasını düzenlemek için işbirliği yapar ve bunların azalmış ekspresyonu, normal bir B-hücresi fenotipinin kaybına katkıda bulunabilir.[12] Benzer şekilde, PU.1 ekspresyonunun kaybı, diğer lenfomalarda kusurlu immünoglobulin transkripsiyonu ile ilişkilendirilmiştir; bu da bu düzenleyici proteinlerin B-hücresi fonksiyonunu sürdürmede ve malign transformasyonu önlemedeki önemini vurgulamaktadır.[32] RUNX3 ayrıca B-hücresi olgunlaşmasında önemli roller oynar ve c-Myb, hedef geni Gata3 aracılığıyla gelişmekte olan timositlerde soy seçimini düzenler.[33]
Hücresel Sinyalizasyon ve Düzenleyici Ağlar
Anormal hücresel sinyal yolları, Burkitt lenfomasının patogenezinde merkezi bir rol oynamaktadır. NF-κB yolu, B-hücresi lenfoid malignitelerinde sıklıkla sürekli olarak aktive olur ve bu sürdürülen aktivasyon, tümör hücrelerinin proliferasyonu ve sağkalımı için gereklidir.[34] NF-κB alt birimi c-Rel, BACH2 tümör baskılayıcısının ekspresyonunu düzenlemede rol oynar ve bu kritik sinyal yolunu B-hücresi farklılaşması ve malignitesi ile ilişkilendirir.[35] Ayrıca, AZI2 gibi diğer moleküllerin NF-κB aktivasyonuna katkıda bulunduğu bilinmektedir, bu da lenfomada disregülasyonuna yol açabilecek çoklu mekanizmaların altını çizmektedir.[36] p53 tümör baskılayıcısı, hücresel strese yanıt olarak hücre döngüsü durması veya apoptozu indükleyerek kanseri önlemede hayati bir rol oynar. B-hücresi maligniteleri bağlamında, p53, pre-B hücre reseptör kontrol noktasında tümör baskılamasına aracılık eder; bu süreç BACH2 tarafından düzenlenir.[37] Bu durum, hem MYC gibi onkogenleri hem de p53 gibi tümör baskılayıcıları içeren temel düzenleyici ağlardaki bozulmaların, Burkitt lenfomasının karakteristik kontrolsüz büyümesine nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Patofizyolojik Mekanizmalar ve Viral İlişki
Burkitt lenfoması, hızlı proliferasyon ile karakterize edilen ve sıklıkla enfeksiyöz ajanlarla ilişkili olan agresif bir B-hücreli malignitedir. Hastalık, lenfoid hiperplaziden yüksek dereceli malign lenfomaya ilerlemeyi temsil edebilir ve normal hücresel homeostazis ile büyüme kontrolünde bir bozulmayı işaret etmektedir.[38] Burkitt lenfoması da dahil olmak üzere non-Hodgkin lenfomalar için önemli bir enfeksiyöz etiyoloji tespit edilmiştir.[25] Özellikle, Epstein-Barr virüsü (EBV), Burkitt lenfomasının belirli formlarıyla, özellikle endemik varyantlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir ve EBV ile ilişkili hastalıkların spektrumuna katkıda bulunur.[39] EBV, B-hücre proliferasyonunu tetikleyebilir ve RUNX3 gibi faktörler, EBV tarafından tetiklenen B-hücre proliferasyonu için esastır; bu durum, viral enfeksiyonun lenfomagenezi teşvik etmek için konakçı hücresel mekanizmayla nasıl etkileşime girebileceğini göstermektedir.[12] Burkitt lenfomasının sistemik sonuçları, çeşitli lenfoid ve ekstralenfoid dokularda malign B-hücrelerinin proliferasyonunu içerir ve tümör yükü ile immün disregülasyon nedeniyle normal organ fonksiyonunu nihayetinde bozmaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Burkitt lenfoması (BL), kontrolsüz B-hücre proliferasyonunu sürdüren genetik alterasyonlar ve düzensiz hücresel yolakların karmaşık bir etkileşimi ile karakterizedir. Patojenezde, onkogen aktivasyonundan transkripsiyonel yeniden programlamaya, anormal sinyalizasyona ve epigenetik modifikasyonlara kadar bir olaylar zinciri yer alır ve bunların tümü malign fenotipe katkıda bulunur.
Onkojenik MYC ve Transkripsiyonel Disregülasyon
Burkitt lenfomasının belirleyici bir özelliği, c-myc onkogeninin çoğunlukla immünoglobulin ağır zincir lokusuna translokasyonu olup, bu durum onun konstitütif aktivasyonuna yol açar.[29] Varyant translokasyonlar, c-myc onkogeninin 3′ ucundan uzakta bulunan ve T-lenfomagenezinde önemli mikroRNA'ları kodlayan murin pvt-1 lokusuna haritalanan kırılma noktalarını içerebilir.[15] Bu MYC gen yeniden düzenlenmeleri, agresif B-hücreli lenfomalarda kötü bir prognoz ile ilişkilidir.[17] Bu disregülasyon, normal B-hücre gelişimi ve tümör süpresyonu için gerekli olan anahtar transkripsiyon faktörlerine kadar uzanır; örneğin, IRF4 erken B-hücre gelişiminde bir tümör süpresörü olarak işlev görür ve c-Myc ile indüklenen B-hücre lösemisini baskılar.[40] Benzer şekilde, BACH2 pre-B hücre reseptör kontrol noktasında negatif seçilime ve p53-bağımlı tümör süpresyonuna aracılık eder ve antikor sınıf değiştirmede bir baskılayıcı olarak görev yapar.[37] Transkripsiyonel baskılanması erken B hücre taahhüdü için hayati öneme sahip olan Gata3 gibi diğer önemli faktörler[41] ve kaybı kusurlu immünoglobulin transkripsiyonu ile bağlantılı olan PU.1[32] de olaylara dahildir, bu da B-hücre kimliğini ve proliferasyonunu yöneten transkripsiyonel programda geniş çaplı bir bozulmayı vurgulamaktadır.
Anormal Reseptör Sinyalleşmesi ve İmmün Yolak Aktivasyonu
B-hücresi reseptörü (BCR) sinyalleşmesinin düzgün çalışması, B-hücresi gelişimi için hayati öneme sahiptir ve düzensizliği B-hücresi malignitelerinde ayırt edici bir özelliktir.[30] Normalde BCR sinyalleşmesini zayıflatan Leupaxin gibi bu yolun negatif düzenleyicileri, bu dengesizliğe katkıda bulunur.[42] B-hücresi lenfoid malignitelerinde sıklıkla konstitütif olarak aktive olan kritik bir yolak, NF-κB yolağıdır.[34] AZI2 gibi bileşenler NF-κB aktivasyonuna katkıda bulunur[36] ve miR-324-3p gibi spesifik mikroRNA'lar, önemli bir NF-κB alt birimi olan RelA geninin promotör aracılı ekspresyonunu indükleyebilir.[43] Ayrıca, NF-κB alt birimi c-Rel, Bach2 tümör baskılayıcısının ekspresyonunu düzenleyerek immün sinyalleşme ağı içindeki karmaşık geri bildirim döngülerini ortaya koymaktadır.[35] NF-κB-RelA'nın konstitütif aktivasyonu, belirli lenfomalarda tümör hücrelerinin proliferasyonu ve sağkalımı için esastır[12], bu da onun terapötik bir hedef olarak rolünün altını çizmektedir.
Epigenetik Modifikasyonlar ve Translasyon Sonrası Düzenleyici Mekanizmalar
Epigenetik modifikasyonlar, Burkitt lenfoması ve diğer B hücreli malignitelerdeki değişmiş gen ekspresyon profilinin oluşumuna önemli ölçüde katkıda bulunur. Histon asetiltransferazlar (HAT1) ve histon deasetilazlar (HDAC1, 2, 3, 6) gibi enzimlerin, diffüz büyük B hücreli lenfomalarda ve diğer lenfoid kanserlerde anormal ekspresyon gösterdiği bulunmuştur.[44] Bu enzimler, kromatin yapısını ve gen erişilebilirliğini düzenleyerek transkripsiyonu etkiler. Epigenetik değişikliklerin ötesinde, proteinlerin translasyon sonrası modifikasyonları kritik düzenleyici mekanizmalardır. Örneğin, MARCKS (Miristoyle edilmiş alanin açısından zengin protein kinaz C substratı), bir protein kinaz C substratı ve aktin filamenti çapraz bağlama proteini olan [45], fosforilasyon durumunun metastatik fenotipleri modüle etmede rol oynadığı ve ErbB-2 aktivasyonu ile çapraz etkileşime girebildiği gösterilmiştir.[46] Düzenlenmiş protein ve RNA trafiğinin önemi, nükleer ihracatın seçici inhibitörlerinin (SINE) yeni bir antikanser ajan sınıfı olarak geliştirilmesiyle de vurgulanmaktadır.[47] Bu durum, moleküllerin hücresel kompartmanlar arasındaki kontrollü hareketinin, hücresel homeostazı sürdürmek ve onkogenezi önlemek için kritik olduğunu göstermektedir.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Patojenezisi
Burkitt lenfomasının gelişimi ve ilerlemesi, izole olaylardan ziyade, çok sayıda düzensizleşmiş yolun sistem düzeyinde entegrasyonundan kaynaklanır. MYC translokasyonu tarafından sağlanan merkezi onkojenik itici güç,[29] diğer sinyal ağları ve transkripsiyonel düzenleyicilerle karmaşık bir şekilde bağlantılıdır. Örneğin, NF-κB alt birimi c-Rel tarafından BACH2 tümör baskılayıcısının düzenlenmesi, B hücresi kaderini ve tümör baskılamasını etkileyen kritik bir yol çapraz konuşmasını göstermektedir.[35] Lenfoid malignitelerde yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ve gen seti zenginleştirme analizleri, enflamatuar yanıtlar ve antijen işleme ile ilgili yollardaki bozuklukları tanımlamıştır.[36] bu da daha geniş sistemik değişikliklerin ve immün kaçış mekanizmalarının düzensiz hücresel ağdan kaynaklandığını düşündürmektedir. Diğer B hücresi malignitelerinde gözlemlenen MYD88 (L265P) mutasyonu gibi spesifik mutasyonlar, hücre sağkalımını desteklemek için Bruton tirozin kinazı aktive edebilir.[48] bu da hedefe yönelik terapötik müdahalelerin, malign hücre sağkalımı için kritik olan bu spesifik yol bağımlılıklarını nasıl kullanabileceğini göstermektedir.
Genetik Temel ve Tanısal Fayda
Burkitt lenfoması, tipik olarak 8. kromozomda bulunan MYC onkogenini içeren spesifik kromozomal translokasyonlar ile karakterizedir. Burkitt lenfomasında yaygın bir varyant translokasyonu, MYC onkogeninin 3' ucundan uzakta, murin PVT1 lokusuna eşdeğer bir bölgede bir kırılma noktası içerir.[15] PVT1 lokusu, varyant Burkitt lenfomasında ve murin plazmasitomlarında meydana gelen translokasyonlarda da sıklıkla rol oynamaktadır ve lenfomagenezde önemli olduğu düşünülen mikroRNA'ları kodlar.[19] Bu translokasyonlar genellikle MYC'nin immünoglobulin ağır zincir lokusu ile yan yana gelmesiyle sonuçlanır; bu, insan Burkitt lenfoma patojenezinde kritik bir olaydır.[49] Bu karakteristik genetik yeniden düzenlenmelerin, özellikle MYC ve immünoglobulin ağır zincir lokusunu içerenlerin tanımlanması, önemli tanısal fayda sağlar. MYC yeniden düzenlenmelerini ve 8q24 translokasyonlarını tespit etmek için sitogenetik analiz veya floresan in situ hibridizasyon (FISH) gibi moleküler tanı yöntemleri, Burkitt lenfoması tanısını doğrulamak ve onu diğer yüksek dereceli B-hücreli lenfomalardan ayırmak için esastır.[15] Bu hassas genetik karakterizasyon, doğru sınıflandırma için çok önemlidir; bu da optimal hasta bakımı için gereken agresif ve genellikle yoğun tedavi stratejilerine rehberlik eder.
Prognostik Belirteçler ve Tedavi Etkileri
Burkitt lenfomasının ayırt edici bir özelliği olan MYC gen yeniden düzenlenmelerinin varlığı, önemli prognostik çıkarımlar taşır. İlişkili agresif bir B hücreli lenfoma olan diffüz büyük B hücreli lenfomada (DLBCL), MYC yeniden düzenlenmeleri R-CHOP immüno-kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda kötü bir prognoz ile ilişkilidir.[17] Burkitt lenfomasında MYC disregülasyonunun merkezi ve tanımlayıcı rolü göz önüne alındığında, bu durum MYC değişikliklerinin genetik profilinin, Burkitt lenfomasında da hastalık agresifliğinin, tedavi yanıtının ve uzun vadeli sonuçların kritik bir belirleyicisi olduğunu düşündürmektedir.
Bu prognostik bilgi, Burkitt lenfoması için tedavi seçimi ve izleme stratejilerini doğrudan etkiler. Doğrulanmış MYC yeniden düzenlenmeleri olan hastalar, hastalığın agresif doğası ve hızlı ilerlemesi nedeniyle tipik olarak yoğun, çok ajanlı kemoterapi rejimlerine ihtiyaç duyarlar. Ayrıca, Burkitt lenfomasındaki mutasyonların spesifik genetik profilinin, sadece MYC yeniden düzenlenmelerinin ötesinde, kapsamlı bir şekilde anlaşılması,[20] kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik edebilir; potansiyel olarak hasta sağkalımını iyileştirmeyi ve tedaviyle ilişkili toksisiteleri azaltmayı hedefleyen yeni hedefe yönelik tedavilerin veya riske uyarlanmış tedavi protokollerinin geliştirilmesine yol açabilir.
Risk Stratifikasyonu ve Kişiselleştirilmiş Tıp
Burkitt lenfoması dahil lenfomada risk stratifikasyonu, germ hattı genetik yatkınlık profilleri tarafından giderek daha fazla şekillenmektedir. Birkaç lenfoid malignite için yapılan bir poligenik risk skoru (PRS) çalışmasında Burkitt lenfoması açıkça listelenmemiş olsa da, yaygın non-Hodgkin lenfoma alt tipleri için belirgin germ hattı genetik yatkınlık profillerinin daha geniş çapta tanımlanması, bu hastalıklar genelinde kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi potansiyelinin altını çizmektedir.[8] Burkitt translokasyonlarında rol oynayan PVT1 lokusuna yakın olan 8q24.21 gibi belirli lokuslardaki varyasyonlar, Hodgkin lenfoması gibi diğer lenfomalar için yatkınlık lokusları olarak tanımlanmış olup, lenfoid maligniteler genelinde karmaşık genetik yatkınlıklar düşündürmektedir.[19] Burkitt lenfomasındaki somatik mutasyonların genetik peyzajının anlaşılmasındaki ilerlemeler,[20] germ hattı yatkınlığına dair içgörülerle birleştiğinde, daha kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının önünü açmaktadır. Burkitt'e özgü lokusları içeren gelecekteki poligenik risk skorları aracılığıyla daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesi, hedeflenmiş gözetim veya erken müdahale stratejilerini mümkün kılabilir; ancak Burkitt lenfomasındaki germ hattı riskine dayalı belirli önleme stratejilerine yönelik mevcut veriler sınırlıdır. Hem somatik mutasyonları hem de germ hattı yatkınlıklarını kapsayan bu tür kapsamlı genetik profilleme, bireysel risk değerlendirmesini iyileştirmek, tedavi planlarını optimize etmek ve uzun vadeli hasta sonuçlarını iyileştirmek için esastır.
Burkitt Lenfoması Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak Burkitt lenfomasının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Çocukken mono (EBV) geçirdiysem, daha yüksek risk altında mıyım?
Evet, mono hastalığına neden olan Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile enfekte olmak, özellikle Burkitt lenfomasının endemik formu için önemli bir risk faktörüdür. Virüs B hücresi proliferasyonuna yol açabilir ve belirli bağlamlarda, MYC translokasyonu gibi genetik değişiklikler daha sonra kanseri tetikleyebilir. Ancak, EBV'li çoğu kişi hiçbir zaman Burkitt lenfoması geliştirmez.
2. Belirli ülkelerde yaşamak çocuğumun riskini etkiler mi?
Evet, kesinlikle. Ekvatoral Afrika'da yaşıyorsanız, çocuğunuzun endemik forma yakalanma riski çok daha yüksektir. Bunun nedeni, orada sıtma ile koenfeksiyonun, EBV ile enfekte hücrelerin çoğalmasına olanak tanıyan immün disregülasyona katkıda bulunan önemli bir kofaktör olmasıdır.
3. Genlerim beni bu kansere karşı daha yatkın hale getirebilir mi?
Evet, konak genetiğiniz ne kadar yatkın olabileceğinizde rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), EBV gibi virüslere karşı bağışıklık yanıtlarını etkileyen spesifik genetik varyantlar tanımlamıştır ve bu durum lenfoma geliştirme bireysel riskinizi potansiyel olarak etkileyebilir.
4. Bağışıklık sistemim zayıf; bu, riskimi artırır mı?
Evet, zayıflamış bir bağışıklık sistemi riskinizi önemli ölçüde artırır. Burkitt lenfomasının immün yetmezlikle ilişkili varyantı, vücudun hızla bölünen hücreleri kontrol etme yeteneğinin azaldığı HIV/AIDS gibi durumlara sahip bireylerde yaygın olarak görülür.
5. Sivrisinek ısırıkları veya sıtma riskimi artırabilir mi?
Dolaylı olarak evet, özellikle endemik formun yaygın olduğu bölgelerde. Sivrisinekler tarafından yayılan sıtma, bağışıklık sistemini zayıflatabilen ve EBV ile enfekte B hücrelerinin kontrolsüz büyümesine izin vererek Burkitt lenfoması riskini artıran bilinen bir kofaktördür.
6. Bazı çocuklar neden çene tümörleri geliştirirken diğerleri geliştirmez?
Tümörlerin çene gibi spesifik yerleşimi, esas olarak ekvatoral Afrika'daki çocukları etkileyen endemik formun karakteristik bir sunumudur. Bu form, EBV ve sıtma eş enfeksiyonu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve bu belirgin klinik tabloların ortaya çıkmasına yol açar.
7. Çocuklarım bu kanser türünü benden miras alır mı?
Yatkınlığı etkileyen genetik bir bileşen olsa da, Burkitt lenfoması tipik olarak doğrudan bir şekilde kalıtsal değildir. Kanserin doğrudan miras alınmasından ziyade, viral enfeksiyonlar (EBV) ve bağışıklık durumu gibi çevresel faktörlerle etkileşime giren kalıtsal genetik yatkınlıklarla daha çok ilgilidir.
8. Kişisel olarak risk altında olup olmadığımı gösteren bir test var mı?
Burkitt lenfoması için bireysel riskinizi öngören tek, rutin bir genetik test bulunmamaktadır. Doktorlar riski coğrafi konumunuz, EBV enfeksiyonu geçmişiniz ve immün durumunuz gibi faktörlere göre değerlendirir. Genetik çalışmalar, bireysel öngörüden ziyade popülasyon düzeyindeki yatkınlığı anlamaya yöneliktir.
9. Bazı popülasyonlar neden diğerlerinden daha fazla etkilenmektedir?
Farklı popülasyonlar, genetik, çevresel ve viral faktörlerin karmaşık etkileşimi nedeniyle değişen oranlara sahip olabilir. Örneğin, endemik form ekvatoral Afrika'da, o bölgedeki yüksek EBV enfeksiyonu ve sıtma koenfeksiyonu oranlarının belirli konakçı genetik yatkınlıklarıyla birleşmesi nedeniyle yaygındır.
10. Kendimin veya ailemin bunu kapmasını önlemek için yapabileceğim bir şey var mı?
Endemik formu için, sıtmayı önlemek ve EBV enfeksiyonunu yönetmek, özellikle etkilenen bölgelerdeki çocuklar için riski azaltmaya yardımcı olabilir. Sağlıklı bir bağışıklık sistemini sürdürmek genellikle faydalıdır ve HIV/AIDS gibi immün yetmezlikleri olanlar için, durumlarının uygun şekilde yönetilmesi risklerini düşürmek için hayati önem taşır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] de-Thé G, Geser A, Day NE, Tukei PM, Williams EH, et al. "Epidemiological evidence for causal relationship between Epstein-Barr virus and Burkitt’s lymphoma from Ugandan prospective study." Nature, vol. 274, 1978, pp. 756–.
[2] Carpenter LM, et al. "Antibodies against malaria and Epstein-Barr virus in childhood Burkitt lymphoma: a case-control study in Uganda." International Journal of Cancer.
[3] Rubicz R, et al. "A genome-wide integrative genomic study localizes genetic factors influencing antibodies against Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA-1)." PLoS Genetics, vol. 9, 2013.
[4] Thorball CW, et al. "Genetic variation near CXCL12 is associated with susceptibility to HIV-related non-Hodgkin lymphoma." Haematologica, 2020.
[5] Skibola CF, et al. "Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for follicular lymphoma outside the HLA region." Am J Hum Genet, 2014.
[6] Smedby KE, et al. "GWAS of follicular lymphoma reveals allelic heterogeneity at 6p21.32 and suggests shared genetic susceptibility with diffuse large B-cell lymphoma." PLoS Genet, 2011.
[7] Vijai J, et al. "Susceptibility loci associated with specific and shared subtypes of lymphoid malignancies." PLoS Genet, vol. 9, no. 1, 2013, p. e1003220.
[8] Berndt SI, et al. "Distinct germline genetic susceptibility profiles identified for common non-Hodgkin lymphoma subtypes." Leukemia, 2022.
[9] Din, Lisa et al. "Genetic overlap between autoimmune diseases and non-Hodgkin lymphoma subtypes." Genetic Epidemiology, vol. 43, no. 7, 2019, pp. 783-796.
[10] Sato, Gen et al. "Pan-cancer and cross-population genome-wide association studies dissect shared genetic backgrounds underlying carcinogenesis." Nature Communications, vol. 14, no. 1, 2023, p. 3671.
[11] Urayama, Kevin Y. et al. "Genome-wide association study of classical Hodgkin lymphoma and Epstein-Barr virus status-defined subgroups." Journal of the National Cancer Institute, vol. 104, no. 2, 2012, pp. 136-148.
[12] Sud A, et al. Genome-wide association study of classical Hodgkin lymphoma identifies key regulators of disease susceptibility. Nat Commun. 2017;8(1):1733.
[13] Conde L, et al. Genome-wide association study of follicular lymphoma identifies a risk locus at 6p21.32. Nat Genet. 2010;42(8):676-80.
[14] Ghesquieres H, et al. Genome-Wide Association Study of Event-Free Survival in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated With Immunochemotherapy. J Clin Oncol. 2015;33(36):4237-44.
[15] Graham M, Adams JM. "Chromosome 8 breakpoint far 3′ of the c-myc oncogene in a Burkitt’s lymphoma 2;8 variant translocation is equivalent to the murine pvt-1 locus." Embo J, vol. 5, no. 11, 1986, pp. 2845–2851. PMID: 3024964.
[16] Shen-Ong, G. L., et al. "The c-myc oncogene is translocated into the immunoglobulin heavy chain locus in human Burkitt lymphoma and murine plasmacytoma cells." Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 79, no. 24, 1982, pp. 7837-7841.
[17] Savage KJ, et al. "MYC gene rearrangements are associated with a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP chemotherapy." Blood, vol. 114, no. 17, 2009, pp. 3533–3537. PMID: 19704118.
[18] Ladanyi M, et al. "MYC rearrangement and translocations involving band 8q24 in diffuse large cell lymphomas." Blood, vol. 77, no. 5, 1991, pp. 1057–1063. PMID: 1998708.
[19] Enciso-Mora, V., et al. "A genome-wide association study of Hodgkin’s lymphoma identifies new susceptibility loci at 2p16.1 (REL), 8q24.21 and 10p14 (GATA3)." Nat Genet, vol. 42, 2010, pp. 1126–30.
[20] Love C, et al. "The genetic landscape of mutations in Burkitt lymphoma." Nat Genet, vol. 44, no. 12, 2012, pp. 1321–1325. PMID: 23143597.
[21] National Institutes of Health (NIH). National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0. NIH publication # 09-7473; NCI Rockville; NIH Bethesda; DHHS: Washington, DC, USA, 2009.
[22] Cerhan JR, et al. "Genome-wide association study identifies multiple susceptibility loci for diffuse large B cell lymphoma." Nat Genet, vol. 46, no. 12, 2014, pp. 1233-1238. PMID: 25261932.
[23] Labreche K, et al. "A genome-wide association study identifies susceptibility loci for primary central nervous system lymphoma at 6p25.3 and 3p22.1: a LOC network study." Neuro Oncol, vol. 21, no. 7, 2019, pp. 883-893. PMID: 31102405.
[24] Tan, D. E. K., et al. "Genome-wide association study of B cell non-Hodgkin lymphoma identifies 3q27 as a susceptibility locus in the Chinese population." Nat Genet, vol. 45, no. 7, 2013, pp. 804-807.
[25] Hjalgrim, H., and E. A. Engels. "Infectious aetiology of Hodgkin and non-Hodgkin lymphomas: a review of the epidemiological evidence." J Intern Med, vol. 264, 2008, pp. 537–48.
[26] Alexander, F. E., et al. "An epidemiologic study of index and family infectious mononucleosis and adult Hodgkin’s disease (HD): evidence for a specific association with EBV+ve HD in young adults." Int J Cancer, vol. 107, 2003, pp. 298–302.
[27] Spinelli, J. J., et al. "Organochlorines and risk of non-Hodgkin lymphoma." Int J Cancer, vol. 121, 2007, pp. 2767–75.
[28] Frampton M, et al. Variation at 3p24.1 and 6q23.3 influences the risk of Hodgkin's lymphoma. Nat Commun. 2013;4:2618.
[29] Taub, R., et al. "Translocation of the c-myc gene into the immunoglobulin heavy chain locus in human Burkitt lymphoma and murine plasmacytoma cells." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 79, 1982, pp. 7837–41.
[30] Rickert, R. C. "New insights into pre-BCR and BCR signalling with relevance to B cell malignancies." Nat Rev Immunol, vol. 13, no. 8, 2013, pp. 578–591.
[31] Muto, A., et al. "The transcriptional programme of antibody class switching involves the repressor Bach2." Nature, vol. 429, no. 6991, 2004, pp. 566–571.
[32] Jundt, F., et al. "Loss of PU.1 expression is associated with defective immunoglobulin transcription in Hodgkin and Reed-Sternberg cells of classical Hodgkin disease." Blood, vol. 99, 2002, pp. 3060–2.
[33] Maurice, D., et al. "c-Myb regulates lineage choice in developing thymocytes via its target gene Gata3." EMBO J, vol. 26, 2007, pp. 3629–40.
[34] Nagel, D., et al. "Mechanisms and consequences of constitutive NF-κB activation in B-cell lymphoid malignancies." Oncogene, vol. 33, 2014, pp. 5655–5665.
[35] Hunter, J. E., et al. "The NF-κB subunit c-Rel regulates Bach2 tumour suppressor expression in B-cell lymphoma." Oncogene, vol. 35, no. 26, 2016, pp. 3476–3484.
[36] Law, P. J., et al. "Genome-wide association analysis of chronic lymphocytic leukaemia, Hodgkin lymphoma and multiple myeloma identifies pleiotropic risk loci." Sci Rep, 2017.
[37] Swaminathan, S., et al. "BACH2 mediates negative selection and p53-dependent tumor suppression at the pre-B cell receptor checkpoint." Nat Med, vol. 19, no. 8, 2013, pp. 1014–1022.
[38] McDonnell, T. J., and S. J. Korsmeyer. "Progression from lymphoid hyperplasia to high-grade malignant lymphoma in mice transgenic for the t(14; 18)." Nature, vol. 349, no. 6306, 1991, pp. 254–256.
[39] Kutok, J. L., and F. Wang. "Spectrum of Epstein-Barr virus-associated diseases." Annu Rev Pathol, vol. 1, 2006, pp. 375–404.
[40] Acquaviva, J., et al. "IRF-4 functions as a tumor suppressor in early B-cell development." Blood, vol. 112, no. 9, 2008, pp. 3798–3806.
[41] Banerjee, A., et al. "Transcriptional repression of Gata3 is essential for early B cell commitment." Immunity, vol. 38, 2013, pp. 930–942.
[42] Chew, V., and K. P. Lam. "Leupaxin negatively regulates B cell receptor signaling." J Biol Chem, vol. 282, 2007, pp. 27181–27191.
[43] Dharap, A., et al. "MicroRNA miR-324-3p induces promoter-mediated expression of RelA gene." PLoS ONE, vol. 8, 2013, p. e79467.
[44] Min, S. K., et al. "Expression of HAT1 and HDAC1, 2, 3 in diffuse large B-cell lymphomas, peripheral T-cell lymphomas, and NK/T-cell lymphomas." Korean J Pathol, vol. 46, 2012, pp. 142-150.
[45] Blackshear, P. J. "The MARCKS family of cellular protein kinase C substrates." J Biol Chem, vol. 268, 1993, pp. 1501-1504.
[46] Rombouts, K., et al. "Myristoylated alanine-rich protein kinase C substrate (MARCKS) expression modulates the metastatic phenotype in human and murine colon carcinoma in vitro and in vivo." Cancer Lett, vol. 333, 2013, pp. 244-252.
[47] Parikh, K., et al. "Selective inhibitors of nuclear export (SINE): A novel class of anti-cancer agents." J Hematol Oncol, vol. 7, 2014, p. 78.
[48] Yang, G., et al. "A mutation in MYD88 (L265P) supports the survival of lymphoplasmacytic cells by activation of Bruton tyrosine kinase in Waldenström macroglobulinemia." Blood, vol. 122, 2013, pp. 1222–1232.
[49] Cory, S., et al. Activation of the immunoglobulin heavy chain locus in human Burkitt lymphoma and murine plasmacytoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1982;79(24):7837–7841.