Brorin
Giriş
Arka Plan
Brorin, sistemik inflamasyon ve metabolik regülasyonda rol oynayan, yakın zamanda tanımlanmış bir protein biyobelirtecidir. Keşfi, çeşitli sağlık durumlarında genetik yatkınlık ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi anlamak için yeni yollar açmıştır. Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanarak yapılan araştırma çabaları, genel popülasyonda brorin seviyelerini etkileyen genetik temeli ortaya çıkarmayı hedeflemektedir.[1] Bu çalışmalar, belirli özelliklerle ilişkili genetik varyantları tanımlamak için Framingham Kalp Çalışması gibi çeşitli kohortlarda, insan genomu genelinde tipik olarak binlerce tek nükleotid polimorfizmini (SNP) analiz eder.[1]
Biyolojik Temel
Vücuttaki brorin düzeyleri, genetik ve genetik olmayan faktörlerin birleşimiyle etkilenir. Genetik varyantların, özellikle SNP'lerin, biyobelirteç konsantrasyonlarındaki gözlemlenen bireyler arası değişkenliğe katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, Genelleştirilmiş Tahmin Denklemleri (GEE) ve Aile Tabanlı İlişkilendirme Testleri (FBAT) gibi istatistiksel yöntemleri kullanarak, ilişkili bireyleri içeren çalışmalarda bile biyobelirteç düzeyleriyle anlamlı şekilde ilişkili SNP'leri tanımlar.[2] Bu genetik varyantlar, enflamatuar yollar, immün yanıtlar veya metabolik süreçlerde rol oynayan genlerin içinde veya yakınında bulunabilir; tıpkı HNF1A gibi genlerdeki genetik varyantların C-reaktif protein (CRP) düzeylerini etkilemesi veya SLC2A9'daki varyantların ürik asit konsantrasyonlarını etkilemesi gibi.[3] Bu genetik etkileri anlamak, brorini düzenleyen biyolojik mekanizmalar hakkında içgörü sağlar.
Klinik Önemi
brorin seviyelerinin yükselmesi veya düşmesi, çeşitli sağlık durumları, özellikle kronik inflamasyon, kardiyovasküler hastalık veya metabolik sendromu içerenler için bir gösterge olabilir. Diğer yerleşik biyobelirteçlerde olduğu gibi, brorin potansiyel olarak risk sınıflandırması, hastalığın erken teşhisine yardımcı olmak, hastalık seyrini izlemek veya terapötik müdahalelerin etkinliğini değerlendirmek için kullanılabilir.[1] Tahmin edici bir belirteç olarak rolü, sağlık hizmeti sağlayıcılarının risk altındaki bireyler için önleyici stratejileri ve tedavileri daha etkili bir şekilde uyarlamasını sağlayabilir.
Sosyal Önem
Brorin'in incelenmesi, kişiselleştirilmiş tıbbın ve halk sağlığının ilerlemesine katkıda bulunarak büyük sosyal öneme sahiptir. Brorin seviyelerini etkileyen genetik faktörlerin belirlenmesi, daha doğru risk tahmini modelleri ve hedefe yönelik müdahaleler geliştirilmesine yardımcı olabilir. Bu bilgi, tarama programlarına ışık tutabilir, yaşam tarzı önerilerine rehberlik edebilir ve yeni farmasötik hedeflerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir. Ayrıca, brorin'in biyolojisi ve genetik belirleyicileri hakkında daha derin bir anlayış, bireyleri genetik yatkınlıkları hakkında bilgiyle güçlendirerek, daha bilinçli sağlık kararları almalarını sağlayabilir ve sağlık yönetimine proaktif bir yaklaşımı teşvik edebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Çeşitli özellikler üzerindeki genetik etkilerle ilgili bulguların yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Bazı araştırmalardaki orta düzeydeki kohort büyüklükleri, ılımlı etki büyüklüğüne sahip genetik ilişkilendirmeleri saptamak için yetersiz istatistiksel güce neden olabilir ve bu da yanlış negatif bulgulara yol açabilir.[1] Buna karşılık, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, çoklu karşılaştırmalar için sıkı bir düzeltme uygulanmazsa, yanlış pozitif ilişkilendirmeler bildirme riskini artırır.[1] Aile temelli ilişkilendirme testleri ve genomik kontrol yöntemleri genellikle popülasyon katmanlaşması endişelerini azaltırken, bazı aile temelli kohortlar hala daha yüksek genomik enflasyon faktörleri sergileyebilir ve bu da potansiyel artık katmanlaşmayı işaret eder.[4] Genetik ilişkilendirmelerin replikasyonu başka önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Tekrarlanamama, çalışma tasarımındaki, istatistiksel güçteki veya incelenen spesifik genetik belirteçlerdeki farklılıklardan kaynaklanabilir, çünkü farklı çalışmalar, temel nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliğinin değişen paternleri nedeniyle aynı gen içinde farklı ilişkilendirilmiş SNP'ler tanımlayabilir.[5] Bilinen tüm SNP'lerin yalnızca bir alt kümesini kapsayan genotipleme dizilerinin kullanılması, bazı nedensel genlerin veya varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir ve bu da bir aday genin rolünün kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını kısıtlar.[6] Ayrıca, imputasyon yöntemleri eksik genotipleri tahmin etmek ve kapsamı genişletmek için kullanılsa da, bir derece tahmin hatası getirirler ve bu da sonuçları yorumlarken dikkatli değerlendirme gerektirir.[7]
Fenotip Tanımı ve Ölçüm Değişkenliği
Fenotip ölçümünün doğruluğu ve tutarlılığı kritik öneme sahiptir ve çeşitli faktörler değişkenliğe yol açabilir. Örneğin, serum belirteçleri, kan örneklerinin toplandığı günün saati gibi fizyolojik ritimlerden veya bir bireyin menopoz durumundan etkilenebilir.[4] Fenotipler, birden fazla muayeneden elde edilen gözlemlerin, özellikle uzun zaman dilimleri (örn. yirmi yıl) boyunca veya farklı ölçüm ekipmanları kullanılarak ortalamasının alınmasıyla türetildiğinde, bu durum yanlış sınıflandırma hatalarına yol açabilir.[2] Bu tür bir ortalama alma, aynı zamanda, aynı genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri etkilediğini zımnen varsayar; bu varsayım, yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[2] Ek olarak, belirli analitik seçimler ve katılımcı dışlamaları, bulguların kapsamını etkileyebilir. Yalnızca cinsiyet havuzlu analizler yapmak, çoklu test sorununu basitleştirirken, erkeklere veya kadınlara özgü genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırma riskini taşır.[6] Birçok çalışma, karıştırıcı etkileri önlemek için lipid düşürücü tedaviler gibi ilaçlarla tedavi gören bireyleri dışlamaktadır.[8] Bu yaklaşım genetik etkileri izole etmeye yardımcı olsa da, bulguların bu tür tedaviler alan bireyleri içeren daha geniş popülasyona doğrudan genellenebilirliğini sınırlayabilir. Son olarak, fenotipler ortalama gözlemlere (örn. monozigotik ikizlerden) dayandığında, tahmin edilen genetik etki büyüklükleri ve açıklanan varyans oranı, popülasyon düzeyindeki etkilerini doğru bir şekilde yansıtmak için uygun şekilde ölçeklendirilmelidir.[4]
Genellenebilirlik ve Keşfedilmemiş Çevresel Etkiler
Birçok genetik çalışmadaki önemli bir kısıtlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmalarıdır; bu durum, bulguların diğer etnik ve atalardan kalma gruplara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[2] Genetik varyantların fenotipleri bağlama özgü bir şekilde etkilediği bilinmektedir; bu durum, bir popülasyonda gözlemlenen ilişkilerin, genetik arka planlardaki veya çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle diğerlerine doğrudan aktarılamayabileceğini düşündürmektedir.[2] Dahası, gen-çevre etkileşimlerinin tam kapsamı bu çalışmalarda genellikle keşfedilmemiş kalmaktadır. Diyetle alınan tuz alımı gibi çevresel faktörlerin, genetik varyantlar ve fenotipler arasındaki ilişkiyi modüle edebileceğine dair kanıtlar mevcuttur.[2] Ancak, bu karmaşık etkileşimlere yönelik kapsamlı araştırmalar sıklıkla yapılmamaktadır. Sonuç olarak, gözlemlenen birçok genetik ilişki, özellikle de katı genom çapında istatistiksel anlamlılığa ulaşamayanlar, hipotez üreten olarak kabul edilir; bu durum, bağımsız kohortlarda tekrarlama ve genetik ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimin daha derinlemesine anlaşılması için devam eden ihtiyacın altını çizmektedir.[2] Bu durum, karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmının hala açıklanamamış olabileceğini vurgulamakta ve tam genetik ve çevresel katkılara dair bilgimizdeki eksikliklere işaret etmektedir.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, brorini etkileyebilecek olanlar da dahil olmak üzere, bireysel özelliklerin ve yatkınlıkların şekillenmesinde kritik bir rol oynar. Burada ele alınan varyantlar, hücre dışı matris organizasyonu ve hücre döngüsü düzenlemesinden protein işleme ve üreme fizyolojisine kadar çeşitli biyolojik işlevlere sahip birçok geni kapsamaktadır. Bu tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) ve ilişkili genlerinin nasıl işlediğini anlamak, karmaşık biyolojik yollar üzerindeki potansiyel etkileri hakkında bilgi sağlar.
_VWC2_ geni içindeki, rs201115864, rs1974955 ve rs79016642 dahil varyantlar, hücre dışı matris bileşenleriyle ilişkilidir ve hücre adezyonunu ve protein etkileşimlerini etkiler. _VWC2_ geni, tipik olarak yapısal bütünlük ve diğer proteinlere bağlanmada rol oynayan bir von Willebrand faktör tip C alanı içeren bir proteini kodlar. Benzer şekilde, _DDX43P2_ - _VWC2_ bölgesinde veya yakınında bulunan rs148681119, rs142081331, rs76906600, rs760444282, rs146497183 ve rs151323932 gibi varyantlar, _VWC2_ veya _DDX43P2_ psödogeninin ekspresyonunu veya işlevini etkileyebilir. _DDX43P2_ gibi psödogenler bazen işlevsel karşılıklarının ekspresyonunu düzenleyebilir veya kodlamayan RNA'lar üreterek hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir. Bu genlerdeki değişiklikler hücresel iletişimi ve doku organizasyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak brorin ile ilgili moleküllerin stabilitesini veya aktivitesini etkileyebilir.
_ITIH4_ geni, rs141154056 ve rs77347777 varyantlarıyla ilişkili olup, inflamasyonda, matris stabilizasyonunda ve akut faz yanıtlarında rol oynayan bir plazma proteini olan inter-alfa-tripsin inhibitörü ağır zincir H4'ü kodlar. Bu varyantlar, proteinin miktarını veya işlevsel özelliklerini değiştirebilir, potansiyel olarak vücudun inflamatuar durumunu veya hücre dışı yapıların bütünlüğünü etkileyebilir. Ayrıca, _CDC14C_ - _DDX43P2_ bölgesinde bulunan rs113461042 varyantı, özellikle mitoz sırasında hücre döngüsünü düzenlemek için kritik bir fosfataz olan _CDC14C_'yi içerir. _CDC14C_ aktivitesindeki değişiklikler, fizyolojik işlevleri geniş ölçüde etkileyebilecek temel süreçler olan hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını etkileyebilir. _VWC2_ ve _ZPBP_'yi kapsayan bir bölgede bulunan rs759027473 varyantı, hücre dışı matris bileşenleri ile üreme proteinleri arasında potansiyel bir etkileşimi düşündürmektedir. Bu genlerdeki varyasyonlar bu nedenle sistemik inflamasyonu, hücresel dönüşümü veya hücreden hücreye etkileşimleri etkileyebilir; bunların hepsi brorin ile ilişkili yolları dolaylı olarak modüle edebilir.[9] Diğer dikkate değer varyantlar arasında, uzun kodlamayan bir RNA'yı ve siliyer ve flagellar motilite için temel bir geni içeren _GLYCTK-AS1_ - _DNAH1_ bölgesinde bulunan rs730050 yer almaktadır. _GLYCTK-AS1_ gen ekspresyonunu düzenleyebilir ve varyasyonlar protein üretimini etkileyebilirken, _DNAH1_ varyantları sıklıkla motilite bozuklukları ile ilişkilidir. rs1601036 ve rs192160335 ile ilişkili _ZPBP_ geni, sperm-yumurta etkileşimi ve erkek fertilitesi için kritik olan bir zona pellucida bağlayıcı proteini kodlar. Ek olarak, rs547839027 varyantı, sperm motilitesi başlangıcında rol oynayan bir gen olan _SPMIP7_'de bulunur. Bu genler öncelikli olarak üreme işlevleri ve hücresel hareketle ilgili olsa da, aktivite veya ekspresyonlarındaki varyasyonlar protein sentezi, hücresel enerji metabolizması veya genel fizyolojik ortam üzerinde daha geniş sistemik etkilere sahip olabilir ve böylece brorin gibi karmaşık bir özelliği potansiyel olarak etkileyebilir.[8]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs201115864 rs1974955 rs79016642 |
VWC2 | brorin measurement |
| rs148681119 rs142081331 rs76906600 |
DDX43P2 - VWC2 | brorin measurement |
| rs141154056 rs77347777 |
ITIH4 | brorin measurement inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain h4 measurement |
| rs760444282 | DDX43P2 - VWC2 | brorin measurement |
| rs113461042 | CDC14C - DDX43P2 | brorin measurement |
| rs146497183 rs151323932 |
DDX43P2 - VWC2 | brorin measurement |
| rs759027473 | VWC2, ZPBP | brorin measurement |
| rs730050 | GLYCTK-AS1 - DNAH1 | brorin measurement |
| rs547839027 | SPMIP7 | brorin measurement |
| rs1601036 rs192160335 |
ZPBP | brorin measurement |
'Brorin'in Tanımı: Temel Özellikleri ve Operasyonel Çerçeveleri
'Brorin', metabolik sağlık ve enflamasyonun göstergesi olan çeşitli fizyolojik parametrelerle karakterize edilen karmaşık, kalıtsal bir özelliktir. Kesin tanımı, metabolik disfonksiyonu anlamak için kritik öneme sahip bir dizi birbiriyle ilişkili biyolojik ölçümü kapsar. Operasyonel olarak, 'brorin', açlık plazma glukozu (GLU), insülin (INS) konsantrasyonları ve toplam kolesterol (TC), yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ve trigliseritler (TG) dahil olmak üzere kapsamlı bir lipid profilinin kantitatif değerlendirmeleriyle karakterizedir.[5] Ayrıca, C-reaktif protein (CRP) gibi enflamatuar belirteçler, tanımının ayrılmaz bir parçasıdır ve sıklıkla temel enflamatuar yolları yansıtan bir "ara fenotip" olarak kabul edilir.[10] Boy, vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi, kg m−2 olarak hesaplanan antropometrik ölçümler de 'brorin'in temel bileşenlerini oluşturarak vücut kompozisyonu ve obezite riski hakkında içgörüler sağlar.[5]
'Brorin'in Sınıflandırma ve Nozolojik Sistemleri
'Brorin'in sınıflandırması, genellikle metabolik durumlar için yerleşik nozolojik sistemlerle, özellikle de dünya çapında fikir birliğiyle kabul edilmiş bir tanımı bulunan metabolik sendromla uyumludur.[11] Bu durum, bireyleri farklı risk katmanlarına ayırmak için bileşen özelliklerine yönelik belirli eşik değerlerin tanımlanmasını içerir. Örneğin, 'brorin'in önemli bir yönü olan BMI, kilo durumunu sınıflandırmak için kullanılır; eğer kilo ölçümleri doğrudan yapılmamışsa bireyler analizden potansiyel olarak hariç tutulabilir.[5] 'Brorin' genellikle boyutsal olarak kendini gösterirken, risk faktörleri glikoz toleransı spektrumu boyunca sürekli kötüleşme gösterse de, belirli kesme değerlerinden türetilen kategorik tanılar klinik tanı ve araştırmalar için temeldir.[12] 'Brorin'in alt tipleri, bu metabolik bozuklukların belirgin paternlerinden çıkarılabilir; ancak çalışmalardaki baskın odak genellikle metabolik sendromla ilişkili toplam risk üzerindedir.
'Brorin' için Terminoloji, Tanı ve Ölçüm Kriterleri
'Brorin' ile ilişkili temel terminoloji, başlıca bileşenlerini içerir: açlık glukozu, insülin, trigliseritler, yüksek yoğunluklu lipoprotein, C-reaktif protein ve BMI ile bel çevresi gibi antropometrik verilerdir.[5] Bunlar sıklıkla topluca "metabolik özellikler" veya "diyabetle ilişkili özellikler" olarak adlandırılır.[5] 'Brorin' için tanı ve ölçüm kriterleri, standart laboratuvar prosedürlerini kapsar; kan örnekleri genellikle bir gece açlığından sonra alınır. Spesifik analizler arasında insülin için radyoimmüno-analiz, glukoz için glukoz dehidrogenaz yöntemleri ve serum glukozu, kolesterol, HDL ve trigliseritler için özel analizörler kullanılarak enzimatik yöntemler bulunur.[5] Araştırmalar için, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında, 'brorin' bileşenleri ile ilişkili genetik lokusları tanımlamak amacıyla, çoklu karşılaştırmalar için sıklıkla düzeltme yapılarak, 5 × 10−7'den düşük bir P değeri gibi katı anlamlılık eşikleri uygulanır.[5] FTO gibi genlerdeki genetik varyantlar BMI ve obezite ile ilişkilidir, MC4R yakınındaki varyasyonlar ise bel çevresi ve insülin direnci ile bağlantılıdır; bu da 'brorin'e özgü genetik katkıları vurgulamaktadır.[13]
Brorin'in Nedenleri
Brorin, genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler, gelişimsel faktörler ve bunların etkileşimlerinin karmaşık bir etkileşimi sonucunda ortaya çıkar. Araştırmalar, çeşitli genetik varyantların, yaşam tarzı seçimlerinin ve erken yaşam koşullarının bu özelliğin riskini ve ekspresyonunu önemli ölçüde modüle ettiğini göstermektedir.
Genetik Yatkınlık
Genetik faktörler, bir bireyin brorine duyarlılığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Çok sayıda çalışma, ilişkili metabolik ve fizyolojik özelliklerle ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamıştır. Örneğin, SLC2A9'daki rs16890979, ABCG2'deki rs2231142 ve SLC17A3'teki rs1165205 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), ürik asit seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir; bu da gut gibi durumlara katkıda bulunabilir.[14] Benzer şekilde, HNF1A genindeki polimorfizmler C-reaktif protein konsantrasyonları ile ilişkilidir; öte yandan TF ve HFE genlerindeki varyantlar, serum-transferrin seviyelerindeki genetik değişkenliğin önemli bir kısmını açıklamaktadır.[3] Belirli biyobelirteçlerin daha yüksek seviyeleriyle ilişkili allellerin sayılmasıyla türetilen bir genetik risk skorunun varlığı, birden fazla genin genel riske katkıda bulunduğu bu tür özelliklerin poligenik doğasını ayrıca vurgulamaktadır.[14] Gen-gen etkileşimleri de gözlemlenmiştir; örneğin MYB/HBS1L lokusu ile kromozom 11 üzerindeki bir SNP arasında, bu da karmaşık bir genetik mimariyi işaret etmektedir.[15]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, brorinin kritik modülatörleridir. Cinsiyet, oral kontraseptif kullanımı ve bir bireyin fazla kilolu olma durumu (BMI > 25) gibi epidemiyolojik kovaryatların çeşitli metabolik özellikleri etkilediği gösterilmiştir.[5] Beslenme düzenleri ve belirli maddelere maruz kalma, spesifik detaylar sağlanmamış olsa da, fizyolojik süreçleri önemli ölçüde etkileyebilir.[14] Yaşam tarzı seçimlerini ve dış etkenlere maruz kalmayı kapsayan bu faktörler, genetik yatkınlıkları şiddetlendirebilir veya bağımsız risk faktörleri olarak hareket edebilir; bu da sağlık sonuçları üzerindeki genetik olmayan etkilerin geniş yelpazesini vurgulamaktadır.
Gen-Çevre Etkileşimleri
brorin'in gelişimi genellikle, genetik yatkınlıkların çevresel faktörler tarafından tetiklendiği veya değiştirildiği karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin bir sonucudur. Çalışmalar, genetik lokusların cinsiyet, oral kontraseptif kullanımı ve fazla kilolu olma durumu gibi değişkenlerle nasıl etkileşime girdiğini açıkça araştırmıştır.[5] Örneğin, belirli genetik lokusların etki büyüklüğü, cinsiyetler arasında veya oral kontraseptif kullanan bireylerde önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da genetik etkinin statik olmadığını, aksine çevresel bağlama bağlı olduğunu göstermektedir.[5] Bu, bir bireyin genetik yapısının belirli bir yatkınlık sağlayabileceği, ancak brorin'in gerçek tezahürünün veya şiddetinin yaşam tarzları ve maruziyetlerinden büyük ölçüde etkilenebileceği anlamına gelir; burada belirli çevresel faktörler genetik olarak yatkın bireyler için tetikleyici görevi görür.[14]
Gelişimsel ve Yaşa Bağlı Faktörler
Erken yaşam etkileri ve yaşa bağlı değişiklikler de brorin'in nedenlerine katkıda bulunmaktadır. Gestasyonel yaş (bireyin preterm mi yoksa term mi olduğu), doğum BMI'sı ve erken büyüme modelleri gibi gelişimsel faktörler, metabolik özellikleri etkileyen önemli kovaryatlar olarak tanımlanmıştır.[5] Bu erken yaşam koşulları, potansiyel olarak metabolik programlamayı veya fizyolojik gelişimi etkileyerek daha sonraki sağlık sonuçları için zemin hazırlayabilir. Ayrıca, kronolojik yaş ve cinsiyet, genetik analizlerde sürekli olarak kovaryat olarak dahil edilmekte, özellik ifadesi üzerindeki genel etkilerini göstermektedir.[15] Bu durum, brorin'in riski ve ortaya çıkışının bir bireyin yaşam süresi boyunca evrilebileceğini, erken gelişimsel deneyimler ve yaşa bağlı fizyolojik değişikliklerin sürekli bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Moleküler ve Hücresel Düzenleme
Hücresel işlevler ve hücreler arası iletişim, karmaşık moleküler sinyal yolları tarafından yönetilir. Slit proteinleri, başlangıçta sinir sisteminin oluşumu ve sürdürülmesindeki kritik rolleriyle tanınmakla birlikte, aynı zamanda diğer fizyolojik süreçler üzerinde de etki gösterir.[16] Örneğin, Slit2, nöronal bir kemorepelent olarak işlev görür ve hücre hareketliliği ile sitoskeletal organizasyonda anahtar bir bileşen olan küçük GTPaz Rac1 aktivasyonunun baskılanması yoluyla vasküler düz kas hücresi göçünü engellediği gösterilmiştir.[17] Bu durum, korunmuş moleküler mekanizmaların farklı dokular ve gelişim evrelerinde çeşitli rollere sahip olabileceğini göstermektedir.
Stres altında hücresel bütünlüğü ve işlevi sürdürmek, homeostaz için kritiktir. Isı Şok Proteinleri (HSP), genetik veya genetik olmayan hipertansiyon nedeniyle hipertrofiye uğramış kalplerde dahil olmak üzere çeşitli hücresel stres faktörlerine yanıt olarak ifade edilir.[18] Dahası, Erlin-1 ve Erlin-2 gibi proteinler, endoplazmik retikulum içinde, sinyal komplekslerinin organizasyonu ve protein trafiği için gerekli olan özelleşmiş zar bölgeleri olan lipit salla benzeri alanların tanımlanmasında ayrılmaz bir parçadır.[19] Benzer şekilde, Sam50, mitokondriyal dış zarının protein sıralama ve montaj mekanizmasında hayati bir rol oynayarak, uygun mitokondriyal biyogenezi ve işlevini sağlar.[20]
Metabolizma ve Lipit Homeostazının Genetik Kontrolü
Genetik faktörler, metabolik süreçleri ve vücut içindeki lipit profillerinin düzenlenmesini önemli ölçüde etkiler. SLC2A9 geni, serum ürat konsantrasyonunu ve atılımını önemli ölçüde etkileyen, gutun gelişimi ve ortaya çıkması için doğrudan etkileri olan, yakın zamanda tanımlanmış bir ürat taşıyıcısıdır.[21] Taşıma mekanizmalarının ötesinde, Karboksipeptidaz N gibi enzimler, iltihabın pleiotropik düzenleyicileri olarak görev yaparak, bağışıklık tepkileri ve doku onarımında geniş bir katılımı olduğunu göstermektedir.[22] Enerji dengesi ve hücresel yapının temel taşı olan lipit metabolizması, kesin genetik kontrol altındadır. Yağ asidi desatüraz enzimlerini kodlayan FADS gen kümesi, hücre zarı bütünlüğü ve sinyalleşme için çok önemli olan çoklu doymamış yağ asitlerinin seviyeleri ile ilişkilidir.[23] MLXIPL geni içindeki varyasyonlar, plazma trigliserit seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, yağların sentezi ve yıkımındaki rolünü vurgulamaktadır.[24] Özellikle, insan APOC3 (Apolipoprotein C3) genindeki spesifik bir null mutasyon, uygun bir plazma lipit profiline yol açabilir ve belirgin kardiyoproteksiyon sağlayarak, bireysel genetik varyantların metabolik sağlık ve hastalık riski üzerindeki önemli etkisini göstermektedir.[25]
Kardiyovasküler ve Hematolojik Dinamikler
Kardiyovasküler ve hematolojik sistemlerin karmaşık dengesi genel sağlık için hayati öneme sahiptir; bu sistemlerdeki bozukluklar genellikle genetik ve moleküler düzensizliklerden kaynaklanır. Kardiyak Ryanodine Receptor genindeki, özellikle hRyR2 genindeki mutasyonlar, ciddi bir kalp ritim bozukluğu olan Katekolaminerjik Polimorfik Ventriküler Taşikardi'nin temel nedeni olarak kabul edilmektedir.[26] Kalp kasının kalınlaşmasıyla karakterize bir durum olan kardiyak hipertrofi sırasında, özellikle diyastolik disfonksiyonla komplike olduğunda, IL-6 ve BNP genlerinin paralel ekspresyonu gözlenmektedir.[27] Vasküler bütünlük ve kan pıhtılaşması da sıkı bir şekilde düzenlenir. Platelet kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi büyüme faktörlerindeki genetik polimorfizmler, nakledilen kalplerin sağlığını etkileyen kardiyak allogreft vaskülopatisi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.[28] Renin-anjiyotensin sisteminin anahtar bir bileşeni olan anjiyotensinojen genindeki varyantlar, sol ventrikül kütlesi ve fonksiyonu ile ilişkilendirilmiştir.[29] Ayrıca, 5-lipoksijenaz aktive edici proteini kodlayan genin, miyokard enfarktüsü ve inme riskini artırdığı bulunmuştur; bu da bu kritik kardiyovasküler olaylarda inflamatuar yolların rolünü düşündürmektedir.[30] Fibrinojen seviyeleri ve trombosit agregasyon yanıtları gibi hemostatik faktörler, vasküler düz kas hücrelerinde ve trombositlerde eksprese edilen genler de dahil olmak üzere çeşitli genetik lokuslardan etkilenmektedir.[6]
Renal, Endokrin ve İskelet Sistemi Etkileşimleri
Renal, endokrin ve iskelet sistemlerinin birbirine bağlılığı, sistemik homeostazın sürdürülmesinde hayati bir rol oynar. Böbrek fonksiyonu, çok sayıda genetik faktörden etkilenmekle birlikte, renal atılımla düzenlenen serum ürik asit seviyeleri önemli bir göstergedir.[31] Endojen seks hormonlarının erkeklerde kardiyovasküler hastalık insidansı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir; bu durum, organ sağlığı üzerinde sistemik bir endokrin etkinin altını çizmektedir.[32] Böbrek ve endokrin fonksiyonunun ötesinde, tiroid aktivitesi metabolik düzenlemeyi önemli ölçüde etkiler; tiroid disfonksiyonu ile total kolesterol seviyeleri arasında ilişkiler gözlemlenmiştir.[33] Kemik sağlığı, besin durumuyla, özellikle de kemik matriks mineralizasyonu için kritik bir protein olan osteokalsinin karboksilasyonu için gerekli olan K vitamini ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır.[34] Ayrıca, demir taşınması ve metabolizması için kritik olan serum transferrin seviyeleri, TF ve HFE genlerindeki genetik varyantlardan ve potansiyel olarak salgılanan proteinlerin ekspresyonunu etkileyen SRPRB geninden önemli ölçüde etkilenir.[4]
Metabolik Düzenleme ve Enerji Homeostazı
Metabolik dengenin sürdürülmesi, enerji üretimi, depolanması ve kullanımını yöneten yolların karmaşık bir etkileşimidir ve sıklıkla genetik varyasyonlardan etkilenir. Örneğin, lipid metabolizması, hücre zarlarının ve sinyal moleküllerinin kritik bileşenleri olan çoklu doymamış yağ asitlerinin senteziyle ilişkili olan FADS gen kümesini içerir.[23] Benzer şekilde, kolesterol biyosentezinde anahtar bir enzim olan HMGCR geni, ekson 13'ün alternatif eklenmesini etkileyen yaygın genetik varyantlar sergileyerek dolaşımdaki düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol seviyelerini etkiler.[35] Ayrıca, Adiponutrin geni, ifadesi insülin ve glikoz tarafından düzenlenen yağ dokusu metabolizmasında rol oynar ve bu gendeki varyasyonlar obezite ile ilişkilendirilmiştir.[36] Glikoz metabolizması da aynı derecede kritiktir; glikolizin başlangıç adımlarında yer alan kırmızı kan hücresine özgü bir izoenzim olan Hexokinase 1 (HK1) gibi enzimler, diyabetik olmayan bireylerde glike hemoglobin seviyeleriyle yeni ilişkilendirmeler göstermektedir.[37] Obezite için iyi bilinen bir lokus olan FTO geni, yalnızca vücut kitle indeksini etkilemekle kalmayıp aynı zamanda insülin duyarlılığı, leptin seviyeleri ve bazal metabolizma hızı dahil olmak üzere diyabetle ilişkili metabolik özellikleri de değiştiren yaygın varyantlar barındırır.[37] Bireysel yolların ötesinde, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genlerden oluşan entegre bir ağ, metabolik sendrom yollarının bileşenleridir ve C-reaktif protein gibi sistemik inflamatuar belirteçlere katkıda bulunur.[5] SLC2A9 geni, yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısını kodlar ve serum ürik asit konsantrasyonlarını, idrarla atılımı ve gut hastalığına yatkınlığı önemli ölçüde etkiler, sıklıkla belirgin cinsiyete özgü etkilerle birlikte.[21]
Hücresel Sinyalleşme ve Protein Homeostazisi
Hücresel iletişim ile protein yapısı ve fonksiyonunun hassas yönetimi, biyolojik süreçler için temeldir. Sinyalleşme yolları, küçük GTPaz Rac1'in aktivasyonunu baskılayarak vasküler düz kas hücre göçünü inhibe eden nöronal kemorepelan Slit2 gibi karmaşık kaskadları sıklıkla içerir.[2] Post-translasyonel modifikasyonlar kritik düzenleyici mekanizmalardır; örneğin, Pleckstrin plazma zarlarıyla ilişkilidir ve hem fosforilasyon hem de NH2-terminal PH alanı gerektiren bir süreç olan zar çıkıntıları indükler.[38] Benzer şekilde, E3 ubikuitin ligazı Parkin, ubikuitini proteinlere bağlamadaki rolüyle bilinir; bu, protein yıkımı ve kalite kontrolü için merkezi bir süreçtir.[39] Hücresel fonksiyonu etkileyen protein modifikasyonunun başka bir örneği, tiroid hücrelerinde Tiroid Stimüle Edici Hormon (TSH) tarafından Heat Shock Protein 90 (HSP90)'ın fosforilasyonudur ve bu, endokrin sinyalleşmeyi hücresel stres yanıtlarına bağlar.[31] İntrasellüler sinyalleşmenin ötesinde, Carboxypeptidase N (CPN) gibi ekstrasellüler protein işleme enzimleri, immün yanıtları modüle etmek için kompleman bileşenlerini ve kininleri modifiye ederek inflamasyonun pleiotropik düzenleyicileri olarak işlev görürler.[36] Ayrıca, kardiyak hipertrofi sırasında IL-6 gibi inflamatuar sitokinlerin ve BNP gibi natriüretik peptitlerin paralel gen ekspresyonu paternleri gözlenir ve bu, kardiyak yeniden yapılanma ve stres yanıtlarındaki koordineli rollerini gösterir.[2]
Membran Organizasyonu ve Mitokondriyal Fonksiyon
Hücresel membranların karmaşık organizasyonu, kompartmantalizasyon, sinyalleşme ve metabolik süreçler için kritiktir ve özelleşmiş proteinler onların dinamiklerini yönetir. Prohibitin ailesinin yeni üyeleri olan Erlin-1 ve Erlin-2, endoplazmik retikulum (ER) içinde belirli lipid-raft benzeri alanların tanımlanmasında önemli bir rol oynar.[36] Bu alanlar, ER membranında protein komplekslerinin organizasyonu ve sinyal yollarının düzenlenmesi için çok önemlidir. Proteinlerin bu membranlara doğru şekilde yerleşmesi ve birleşmesi, hücresel bütünlük ve fonksiyon için hayati öneme sahiptir.
Hücresel enerji üretimi için vazgeçilmez olan mitokondriler de hassas membran protein dinamiklerine ihtiyaç duyar. Sam50 proteini, mitokondriyal dış membranda bulunan protein sıralama ve montaj mekanizması için vazgeçilmezdir.[36] Bu mekanizma, metabolit taşınımı ve membran bütünlüğünün korunması dahil olmak üzere çeşitli mitokondriyal fonksiyonlar için kritik olan mitokondriyal beta-varil proteinlerini içeri almak ve doğru şekilde katlamaktan sorumludur.[36] Bu membranla ilişkili proteinlerin koordineli eylemi, hem ER'nin hem de mitokondrilerin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğünü sağlayarak, genel hücresel fizyolojiyi etkiler.
Yolaklar Arası Çapraz Etkileşim ve Hastalık Mekanizmaları
Biyolojik sistemler, yolaklar arasında kapsamlı bir çapraz etkileşimle karakterizedir; bu etkileşimin düzensizliği çeşitli hastalık durumlarına yol açabilir. Genetik varyantlar, ara fenotipler üzerindeki etkileri nedeniyle giderek daha fazla tanınmakta ve hastalığa neden olan mekanizmalara dair içgörü sağlamaktadır.[40] Örneğin, tip 2 diyabette, FTO'nun etkilerinin ötesinde, Calpain-10 gibi genlerdeki polimorfizmler yüksek vücut kitle indeksi ve hemoglobin A1c seviyeleri ile ilişkilidir; buna karşılık Adiponectin ve Resistin gen polimorfizmleri metabolik fenotipleri etkilerken, metabolik bozuklukların poligenik doğasını vurgulamaktadır.[41] Kardiyovasküler hastalıklar da benzer şekilde karmaşık yolak etkileşimlerini ve spesifik genetik yatkınlıkları içerir. Kardiyak riyanodin reseptör geni hRyR2'deki mutasyonların katekolaminerjik polimorfik ventriküler taşikardinin altında yattığı bilinmektedir; bu durum, iyon kanalı düzensizliğinin hayatı tehdit eden aritmilere nasıl yol açabileceğini göstermektedir.[2] Ayrıca, hipertansiyon gibi durumlar matriks birikimi ve glomerüloskleroz gibi mekanizmaları içererek organ hasarına katkıda bulunur.[31] Daha geniş sistemik düzeyde, LEPR, HNF1A, IL6R ve GCKR gibi genleri içeren metabolik sendrom yolakları, inflamasyon ve kardiyovasküler riskin bir belirteci olan plazma C-reaktif proteini ile etkileşime girer ve ilişkilendirilir.[5] Cystatin C geni, kardiyovasküler hastalıkta da rol oynamakta, böbrek fonksiyonu ve kardiyovasküler sağlığın birbirine bağlılığını vurgulamaktadır.[31]
Kardiyovasküler Risk Değerlendirmesi ve Prognoz
Brorin konsantrasyonu, özellikle klinik olarak doğrulanmış yüksek hassasiyetli bir testle ölçüldüğünde, kardiyovasküler riski değerlendirmede ve hasta sonuçlarını öngörmede önemli bir biyobelirteç görevi görür. Yüksek brorin seviyeleri, koroner kalp hastalığı riskinin artması ve gelecekteki miyokard enfarktüsü ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[42] Ayrıca, araştırmalar daha yüksek brorin konsantrasyonlarının yaşlı popülasyonlarda mortaliteyi öngörebileceğini ve akut inflamatuar durumların ötesindeki prognoz değerini vurguladığını göstermektedir.[43] Faydası, çeşitli kardiyovasküler risk faktörlerinin uzun vadeli etkilerini değerlendirmeye kadar uzanır ve bu da onu kapsamlı risk sınıflandırma stratejilerinde kritik bir bileşen haline getirir.
Tanısal Fayda ve İzlem Stratejileri
Brorin, tanısal değerlendirmede ve terapötik müdahalelere rehberlik etmede, özellikle kardiyovasküler tıpta önemli bir rol oynar. Ölçümü, kardiyovasküler durumlar için risk değerlendirmesine katkıda bulunarak, klinisyenlere erken önleyici tedbirlerden fayda görebilecek bireyleri belirlemede yardımcı olur.[1] Brorin seviyeleri, tedavi yanıtını değerlendirmek için de izlenebilir; özellikle statinler gibi lipid düşürücü tedaviler alan hastalarda, konsantrasyonundaki değişiklikler müdahalenin etkinliğini yansıtır.[3] Bu dinamik izlem yeteneği, bireysel hasta yanıtlarına göre tedavi rejimlerinde ayarlamalara olanak tanıyarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını destekler.
Genetik Yatkınlık ve İlişkili Durumlar
Genetik varyasyonlar, brorin seviyelerini önemli ölçüde etkileyebilir ve bir bireyin yüksek konsantrasyonlara ve ilişkili sağlık durumlarına olan yatkınlığına dair içgörüler sağlayabilir. HNF1A (hepatosit nükleer faktör-1 alfa'yı kodlayan) gibi genlerdeki polimorfizmlerin brorin konsantrasyonlarıyla ilişkili olduğu tespit edilmiştir.[3] Bu genetik ilişkiler, belirli genetik profillere sahip bireylerin yüksek brorin ile bağlantılı durumlar için doğuştan daha yüksek risk taşıyabileceği kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması için bir temel oluşturmaktadır. Kardiyovasküler hastalıkların ötesinde, brorin seviyeleri diyabet, sigara içme durumu, vücut kitle indeksi ve hipertansiyon dahil olmak üzere bir dizi komorbiditeden etkilenir ve bunlarla ilişkilidir; bu durum genellikle altta yatan bir inflamatuar durumu yansıtır.[1] Bu genetik ve çevresel etkileşimleri anlamak, hedeflenmiş önleme ve yönetim stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
References
[1] Benjamin EJ, et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S11.
[2] Vasan RS, et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S2.
[3] Reiner AP, et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-99.
[4] Benyamin B, et al. "Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 6, 2008, pp. 692-702.
[5] Sabatti C. Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population. Nat Genet. 2008. PMID: 19060910.
[6] Yang Q, et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S9.
[7] Willer CJ, et al. "Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease." Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-69.
[8] Kathiresan S. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia. Nat Genet. 2008;40(12):1417-1424.
[9] Wallace C. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008;82(1):139-149.
[10] Wessel J et al. C-reactive protein, an ‘intermediate phenotype’ for inflammation: human twin studies reveal heritability, association with blood pressure and the metabolic syndrome, and the influence of common polymorphism at catecholaminergic/beta-adrenergic pathway loci. J Hypertens. 2007; 25:329–343. PMID: 17211240.
[11] Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med. 2006; 23:469–480. PMID: 16686885.
[12] Meigs JB et al. Metabolic risk factors worsen continuously across the spectrum of nondiabetic glucose tolerance: the Framingham Offspring Study. Annals of Internal Medicine. 1998; 128:524-533.
[13] Frayling TM et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science. 2007; 316:889–894. PMID: 17434869.
[14] Dehghan A, et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, vol. 372, no. 9654, 2008, pp. 1823-31.
[15] Uda, M., et al. "Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia." Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-1625.
[16] Itoh, A., et al. "Cloning and expressions of three mammalian homologues of Drosophila slit suggest possible roles for Slit in the formation and maintenance of the nervous system." Brain Res Mol Brain Res, vol. 62, 1998, pp. 175-186.
[17] Liu, D., et al. "Neuronal chemorepellent Slit2 inhibits vascular smooth muscle cell migration by suppressing small GTPase Rac1 activation." Circ Res, vol. 98, 2006, pp. 480-489.
[18] Iwabuchi, K., et al. "Heat shock protein expression in hearts hypertrophied by genetic and nongenetic hypertension." Heart Vessels, vol. 13, 1998, pp. 30-39.
[19] Browman, D.T., et al. "Erlin-1 and erlin-2 are novel members of the prohibitin family of proteins that define lipid-raft-like domains of the ER." J Cell Sci, vol. 119, 2006, pp. 3149-3160.
[20] Kozjak, V., et al. "An essential role of Sam50 in the protein sorting and assembly machinery of the mitochondrial outer membrane." J. Biol. Chem., vol. 278, 2003, pp. 48520-48523.
[21] Vitart, V., et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nature Genetics, vol. 39, no. 9, 2007, pp. 1109-1114.
[22] Matthews, K.W., et al. "Carboxypeptidase N: A pleiotropic regulator of inflammation." Mol. Immunol., vol. 40, 2004, pp. 785-793.
[23] Malerba, G., et al. "SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a Cohort of Patients with Cardiovascular Disease." Lipids, vol. 43, 2008, pp. 289-299.
[24] Kooner, J.S., et al. "Genome-wide scan identifies variation in MLXIPL associated with plasma triglycerides." Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 143-145.
[25] Pollin, T.I., et al. "A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection." Science, vol. 322, 2008, pp. 1702-1705.
[26] Benkusky, N.A., et al. "Ryanodine receptor channelopathies." Biochem Biophys Res Commun, vol. 322, 2004, pp. 1280-1285.
[27] Haugen, E., et al. "Parallel gene expressions of IL-6 and BNP during cardiac hypertrophy complicated with diastolic dysfunction in spontaneously hypertensive rats." Int J Cardiol, 2006.
[28] Tambur, A.R., et al. "Genetic polymorphism in platelet-derived growth factor and vascular endothelial growth factor are significantly associated with cardiac allograft vasculopathy." J Heart Lung Transplant, vol. 25, 2006, pp. 690-698.
[29] Tang, W., et al. "Associations between angiotensinogen gene variants and left ventricular mass and function in the HyperGEN study." Am Heart J, vol. 143, 2002, pp. 854-860.
[30] Helgadottir, A., et al. "The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke." Nat Genet, vol. 36, 2004, pp. 233-239.
[31] Hwang SJ. A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI's Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S10.
[32] Arnlov, J., et al. "Endogenous sex hormones and cardiovascular disease incidence in men." Ann Intern Med, vol. 145, 2006, pp. 176-184.
[33] Kanaya, A.M., et al. "Association between thyroid dysfunction and total cholesterol level in an older biracial population: the health, aging and body composition study." Arch Intern Med, vol. 162, 2002, pp. 773-779.
[34] Gundberg, C.M., et al. "Osteocalcin: isolation, characterization, and detection." Methods Enzymol, vol. 107, 1984, pp. 516-544.
[35] Burkhardt, R., et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2078-2085.
[36] Yuan, X., et al. "Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes." Am J Hum Genet, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 520-528.
[37] Pare, G., et al. "Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women's Genome Health Study." PLoS Genet, vol. 4, no. 12, 2008, e1000312.
[38] Ma, A. D., et al. "Pleckstrin associates with plasma membranes and induces the formation of membrane projections: requirements for phosphorylation and the NH2-terminal PH domain." Journal of Cell Biology, vol. 136, no. 5, 1997, pp. 1071-1079.
[39] Kahle, P. J., and C. Haass. "How does parkin ligate ubiquitin to Parkinson’s disease?" EMBO Reports, vol. 5, no. 7, 2004, pp. 681-685.
[40] Gieger, C., et al. "Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum." PLoS Genetics, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[41] Shima, Y., et al. "Association of the SNP-19 genotype 22 in the calpain-10 gene with elevated body mass index and hemoglobin A1c levels in Japanese." Clinical Chimica Acta, vol. 336, no. 1-2, 2003, pp. 89-96.
[42] Danesh, J., et al. "Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies." JAMA, vol. 279, no. 18, 1998, pp. 1477-1482.
[43] Harris, T. B., et al. "Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly." American Journal of Medicine, vol. 106, no. 5, 1999, pp. 506-513.