Bronş Kanseri
Giriş
Bronş kanseri, daha yaygın olarak akciğer kanseri olarak bilinen, akciğer dokularında, özellikle bronşlar, bronşiyoller veya alveoller içinde anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesiyle karakterize edilen önemli bir küresel sağlık sorunudur. Dünya genelinde kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenlerinden biri olup, halk sağlığını ve sağlık sistemlerini önemli ölçüde etkilemektedir. Tarihsel olarak sigara ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilse de, önemli sayıda vaka hiç sigara içmeyenlerde de görülmekte olup, genetik yatkınlıklar da dahil olmak üzere çeşitli risk faktörlerinin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Biyolojik Temel
Bronş kanserinin gelişimi, bir bireyin genetik yapısı ile çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimleri içeren çok yönlü bir süreçtir. Genetik yatkınlık önemli bir rol oynar; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere çok sayıda çalışma, riski artıran spesifik genetik varyantları tanımlamıştır. Anahtar yatkınlık lokusları 15q25.1, 5p15.33 ve 6p21.33 kromozomları üzerinde tanımlanmıştır.[1] Bu, önemli sayıda düşük penetranslı varyantın veya MAF'leri 0.1'in altında olanların, mevcut genom çapında ilişkilendirme (GWA) stratejileri tarafından muhtemelen keşfedilmemiş kaldığını ima etmektedir.[2] Bu tür güç sınırlamaları, bronş kanseri için yatkınlık lokuslarının kapsamlı bir şekilde tanımlanmasını engelleyebilir. Önemli bir zorluk, başlangıçta tanımlanan birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP) için replikasyon çalışmalarında doğrulamanın eksikliğiydi.[3] Bu sorun, genellikle örneklem büyüklüklerindeki farklılıklar ve çalışmalar arasında karıştırıcı faktörler için tutarsız ayarlamalarla birleştiğinde, başlangıçtaki ilişkilendirmelerin gerçekte olduğundan daha güçlü görünmesine neden olan, "kazananın laneti" olarak bilinen etki büyüklüğü enflasyonuna yol açabilir.[3], [4] Ayrıca, çalışma tasarımlarındaki gözlemlenmeyen heterojenite, kontrol grubu alımındaki varyasyonlar (örn., sağlıklı toplum popülasyonları ile aile/arkadaş kontrolleri karşılaştırması) gibi, istatistiksel heterojenite testleri anlamsız görünse bile önyargıya neden olabilir.[3] Olgu-kontrol çalışmalarında, özellikle hızlı ilerleyen kanserler için sağkalım önyargısı potansiyeli de dikkate alınmalıdır, zira bu durum gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri daha az ölümcül veya erken evre kanserlere doğru saptırabilir.[5], [6]
Genellenebilirlik ve Karıştırıcı Faktörler
Birçok çalışmada dikkate değer bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli katılımcıların dahil edilmesidir; bu durum, bulguların diğer etnik kökenlere sahip popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır.[3], [7] Bazı araştırmalar belli varyantlar için Avrupa ve Asya popülasyonlarında benzer etki büyüklükleri göstermiş olsa da, çeşitli kohortların eksikliği, popülasyona özgü genetik riskleri tanımlama veya bulguları küresel olarak doğrulama yeteneğini sınırlamaktadır.[8] Gelecekteki araştırmalar, bronş kanseri genetik bilgilerinin daha geniş uygulanabilirliğini sağlamak için daha fazla soy çeşitliliğine öncelik vermelidir. Pasif içiciliğe maruz kalma, COPD'ın daha önceki tanısı ve akciğer kanseri aile öyküsü gibi çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin güçlü etkisi, bronş kanserinin genetik çalışmalarında önemli karıştırıcı zorluklar sunmaktadır.[3] Bu kritik karıştırıcılar için farklı veri kümelerinde, genellikle eksik veri toplama nedeniyle yapılan tutarsız ayarlamalar, gerçek genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir veya yanıltıcı bulgulara yol açabilir.[3] Büyük örneklem boyutlarında tüm potansiyel risk faktörlerini kapsamlı bir şekilde toplamanın doğasında olan zorluk, genetik yatkınlığı çevresel etkilerden ayırmakta kalıcı bir engeli vurgulamaktadır.
Açıklanamayan Genetik Varyans ve Bilgi Boşlukları
15q25.1 ve 6p gibi tanımlanmış güncel genetik varyantların, bronş kanseri için ailesel riskin yalnızca küçük bir kısmını (örn. %1'den azını) açıkladığı tahmin edilmektedir ve bu durum önemli bir "eksik kalıtım" olduğunu göstermektedir.[1] Bu, potansiyel olarak daha güçlü etkilere sahip çok sayıda ek düşük riskli veya düşük frekanslı varyantın henüz tanımlanmadığını düşündürmektedir.[1], [2] Mevcut GWA stratejileri, özellikle ticari olarak temin edilebilen dizilere dayalı olanlar, bu daha nadir varyantları tespit etmek için en uygun şekilde yapılandırılmamış olabilir ve bu da bilgi boşluğuna daha fazla katkıda bulunmaktadır.[2] Bronş kanseri için hastalığa neden olan allellerin tanımlanması, kısmen başlıca yaşam tarzı ve çevresel risk faktörlerinin önemli karıştırıcı faktörler olması nedeniyle, diğer kanserlere kıyasla doğası gereği daha zor görünmektedir.[2] Kapsamlı GWA çabalarına rağmen, ikiz çalışmaları akciğer kanseri riski için kalıtsal faktörlere dair tutarlı ve güçlü kanıtlar sunmamıştır; bu da genetik ve çevre arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[2] Artan örneklem büyüklükleri ve daha geniş SNP kapsamına sahip genişletilmiş meta-analizler de dahil olmak üzere devam eden çabalar, bronş kanseri duyarlılığının kalan genetik mimarisini ortaya çıkarmak için çok önemlidir.[1], [2]
Varyantlar
Bronş kanseri riskinin genetik yapısı, nikotin metabolizması, telomer bakımı ve DNA onarımı ile ilgili yolları etkileyen çeşitli genlerin ve bunların yaygın varyantlarının karmaşık bir etkileşimini içerir. Bunlar arasında, 15q24-25.1 kromozomundaki nikotinik asetilkolin reseptörü (nAChR) gen kümesi önemli bir yatkınlık lokusudur. _CHRNA5_ ve _CHRNA4_ gibi genler, nöronal sinyalizasyon için kritik olan ve nikotin bağımlılığında önemli bir rol oynayan bu reseptörlerin alt birimlerini kodlar.[9] _CHRNA5_'teki rs17486278 ve rs55781567, ve _CHRNA4_'teki rs13036436 ve rs6011779 gibi varyantlar, reseptör fonksiyonunu veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece bir bireyin nikotin bağımlılığına yatkınlığını ve bronş kanserinin başlıca tetikleyicisi olan sigara içme davranışını modüle edebilir. Bağımlılığın ötesinde, nAChR'ler doğrudan akciğer kanseri hücrelerinde eksprese edilir ve nikotin tarafından aktivasyonları, kanser hücresi çoğalmasını, hayatta kalmasını teşvik edebilir ve programlanmış hücre ölümünü inhibe ederek kanserojenezde doğrudan bir rol oynadığını düşündürmektedir.[10] 15q24-25.1 bölgesindeki bu genetik varyasyonlar, hem sigara içme eğilimini hem de doğrudan kanserojenik mekanizmaları etkileyerek sürekli olarak artmış akciğer kanseri riskiyle ilişkilendirilmektedir.
Bronş kanseri yatkınlığında rol oynayan bir diğer önemli gen, 5p15.33 kromozomunda yer alan _TERT_'tir. Bu gen, kromozomların uçlarındaki koruyucu başlıklar olan telomerlerin uzunluğunu korumaktan sorumlu telomeraz enziminin anahtar bir bileşeni olan telomeraz ters transkriptazı kodlar. Telomeraz aktivitesi genellikle kanser hücrelerinde yukarı regüle edilir, bu da onların süresiz olarak bölünme yeteneklerine ve hücresel ölümsüzlüğe ulaşmalarına katkıda bulunur.[11] _TERT_'teki rs2853677 ve rs7726159 gibi varyantlar, telomeraz aktivitesini veya ekspresyonunu etkileyerek kanser gelişiminin ayrılmaz bir parçası olan yaşlanma ve proliferasyon gibi temel hücresel süreçleri modüle edebilir. Araştırmalar, 5p15.33 bölgesindeki, özellikle _TERT_ içindeki genetik varyasyonun artmış akciğer kanseri riskiyle ilişkili olduğunu sürekli olarak göstermiştir.[1] Dahası, belirli _TERT_ varyantları, farklı akciğer kanseri histolojileriyle ilişkilendirilmiş olup, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) adenokarsinomu ile özel ilişkiler göstermektedir.[12] Doğrudan onkojenik yolların ötesinde, kanserojen metabolizmasını ve DNA onarımını etkileyen genetik faktörler de önemli bir rol oynamaktadır. Sitokrom P450 ailesinden bir enzimi kodlayan _CYP2A6_ geni, esas olarak nikotini kotinine metabolize etmekten ve tütün dumanında bulunan pro-kanserojenleri aktive etmekten sorumludur. rs56113850 gibi varyantlar, bu metabolik sürecin verimliliğini değiştirerek nikotinin vücuttan ne kadar hızlı atıldığını ve zararlı kanserojenlere maruz kalma derecesini etkileyebilir, böylece bronş kanseri riskini etkiler.[13] Bu enzimin aktivitesi, bir bireyin sigara içme davranışı, nikotin bağımlılığı düzeyi ve tütünle ilişkili kanserlere genel yatkınlığı için kritik öneme sahiptir. Aynı zamanda, _BRCA2_ geni, DNA'daki tehlikeli çift sarmal kırıklarını düzelten, özellikle homolog rekombinasyon olmak üzere DNA onarım mekanizmalarının ayrılmaz bir parçası olan hayati bir tümör baskılayıcı olarak görev yapar. _BRCA2_'deki rs11571818 gibi varyantlar, bu temel onarım işlevini tehlikeye atarak genomik instabiliteye ve daha yüksek mutasyon birikimine yol açabilir.[14] Meme ve yumurtalık kanserlerindeki rolü yaygın olarak bilinse de, bozulmuş _BRCA2_ fonksiyonu, çevresel kanserojenlerin neden olduğu DNA hasarını onarma kapasitesini azaltarak akciğer kanseri de dahil olmak üzere diğer malignitelere karşı yatkınlığı da artırır.[12]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs17486278 rs55781567 |
CHRNA5 | forced expiratory volume, response to bronchodilator FEV/FVC ratio, response to bronchodilator pulmonary function measurement pulmonary artery enlargement, chronic obstructive pulmonary disease emphysema pattern measurement |
| rs56113850 | CYP2A6 | nicotine metabolite ratio forced expiratory volume, response to bronchodilator caffeine metabolite measurement cigarettes per day measurement tobacco smoke exposure measurement |
| rs2853677 rs7726159 |
TERT | lung carcinoma lung adenocarcinoma erythrocyte volume platelet crit keratinocyte carcinoma |
| rs13036436 rs6011779 |
CHRNA4 | lung cancer smoking initiation bronchus cancer respiratory system cancer nicotine dependence |
| rs11571818 | BRCA2 | lung carcinoma, estrogen-receptor negative breast cancer, ovarian endometrioid carcinoma, colorectal cancer, prostate carcinoma, ovarian serous carcinoma, breast carcinoma, ovarian carcinoma, lung adenocarcinoma, squamous cell lung carcinoma squamous cell lung carcinoma lung carcinoma cutaneous melanoma skin neoplasm |
Akciğer Kanseri Tanımı ve İsimlendirilmesi
Bronş kanseri, tıbbi ve araştırma literatüründe ağırlıklı olarak akciğer kanseri olarak adlandırılmakla birlikte, akciğer dokuları içindeki hücrelerden kaynaklanan malign bir büyüme olarak kesin olarak tanımlanır. Kesin tanı, tipik olarak tümörün histolojik doğrulamasını gerektirir.[3] Akciğer kanseri çalışmalarındaki anahtar terminoloji arasında, hastalığın gelişimi için artmış riskle bağlantılı belirli bir genomik bölgeyi ifade eden "yatkınlık lokusu" ve bireyleri kansere yatkın hale getiren bu lokuslardaki belirli genetik varyantları tanımlayan "risk alleli" yer almaktadır.[7] Akciğer kanseri etiyolojisi ve araştırmaları bağlamında sıklıkla ele alınan ilgili kavramlar arasında kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD), pasif içiciliğe maruz kalma (hem çocuklukta hem de yetişkinlikte) ve akciğer kanseri aile öyküsü bulunmaktadır; bunların hepsi epidemiyolojik çalışmalarda önemli risk faktörleri veya karıştırıcı faktörler olarak kabul edilmektedir.[3] Ayrıca, Werner sendromu gibi spesifik genetik sendromlar, akciğer kanserinin artmış insidansı ile ilişkilendirilmiştir.[15]
Akciğer Kanserinin Sınıflandırması ve Alt Tipleri
Akciğer kanseri, kanser hücrelerinin mikroskobik görünümüne göre başlıca büyük kategorilere sınıflandırılır ve bu durum klinik yönetimi ile prognozu önemli ölçüde etkiler. İki ana tip, küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ve küçük hücreli akciğer kanseridir (SCLC).[2] NSCLC, daha yaygın görülen formu olup, adenokarsinom, skuamöz hücreli karsinom ve büyük hücreli karsinomun yanı sıra sarkomatoid ve diğer tanımlanmamış küçük hücreli dışı tipler dahil olmak üzere birkaç histolojik alt tipe ayrılır.[7] Araştırmalar, belirli genetik varyasyonların bu histolojik sınıflandırmaları etkileyebileceğini göstermektedir; örneğin, TERT genindeki rs2736100 gibi bir varyantın akciğer kanseri histolojisini etkilediği, SCLC ve NSCLC arasında allel frekansında belirgin bir farkla ve özellikle NSCLC-adenokarsinom vakalarında risk allelinin artan bir frekansıyla ortaya konmuştur.[2]
Tanı ve Araştırma Kriterleri
Akciğer kanserinin kesin tanısı, tümör dokusunun histolojik doğrulamasıyla desteklenen klinik değerlendirmeye dayanır.[3] Araştırma ortamlarında, tanı ve risk değerlendirme kriterleri, COPD öyküsü, pasif içiciliğe kümülatif maruziyet ve ailede akciğer kanseri varlığı gibi faktörleri değerlendiren ayrıntılı bir hasta öyküsünü kapsayacak şekilde genişler.[3] Moleküler ve genetik kriterler de kritik öneme sahiptir; bunlar, kantitatif analiz için sıklıkla log2 dönüşümü uygulanan gen transkript ekspresyon seviyeleri gibi biyobelirteçlerin ölçümünü ve tümör ile bitişik normal dokular arasındaki diferansiyel ekspresyonu belirlemek için kat değişikliklerinin hesaplanmasını içerir.[3] Genetik yatkınlık, 15q25.1, 5p15.33 ve 6p21.33 gibi belirli kromozomal lokasyonlardaki tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) saptayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla sıklıkla belirlenir. Belirli SNP'ler, rs12914385, rs8042374, rs9838682, rs4975616, rs2736100 ve rs3117582 dahil olmak üzere, genel akciğer kanseri riski ve spesifik histolojik alt tiplerle ilişkileri açısından analiz edilir.[7]
Histolojik ve Morfolojik Prezentasyon
Bronş kanseri, klinik fenotiplerini tanımlamak için hayati öneme sahip belirgin histolojik tiplerle kendini gösterir. Araştırmalar, adenokarsinom, karsinoid ve diğer belirtilmemiş tipler dahil olmak üzere çeşitli sınıflandırmalar tanımlamıştır.[3] Bu sınıflandırmalar, tümör dokusunun gözlemlenebilir özelliklerini temsil eder ve hastalığın hastalarda hücresel düzeyde nasıl ortaya çıktığının temel bir yönünü oluşturur. Bu prezentasyonlar için kesin değerlendirme yöntemi patoloji doğrulamasıdır.[3] Bu tanı aracı, tümörü objektif olarak sınıflandırmak için doku örneklerinin mikroskopik incelemesini içerir; örneğin, bazı kohortlarda gözlemlenen 77 adenokarsinom ve 29 karsinoid vakasını ayırt etmek gibi.[3] Bu detaylı histolojik analiz, tedavi kararlarını bilgilendiren ve spesifik kanser alt tipinin doğal seyrine ve potansiyel prognozuna dair içgörüler sunan kritik tanısal değer sağlar.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Belirteçler
Bronş kanserinin ortaya çıkışı, aynı zamanda hastalık yatkınlığında bireyler arası varyasyonu ortaya koyan önemli bir genetik bileşeni de içerir. Bu değişkenlik, germ hattı tek nükleotid polimorfizmlerinden (SNP'ler) ve germ hattı normal akciğer dokusu gen ekspresyonundan elde edilen verileri entegre eden çok düzeyli genomik analitik yaklaşımlar aracılığıyla incelenir.[3] Bu tür genetik heterojenite, bir bireyin hastalığa yatkınlığını etkileyebilir, potansiyel olarak farklı ortaya çıkış paternlerine veya atipik hastalık başlangıcına yol açabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi tanı araçları, bronş kanseri riski için moleküler biyobelirteç olarak hizmet eden spesifik genetik varyantları tanımlamak amacıyla kullanılır. Bu çalışmalar, binlerce SNP'yi ölçmek için Affymetrix dizileri kullananlar gibi genotipleme prosedürlerini içerir.[3], [16] 15q25.1.[7] ve 5p15.33.[4] gibi tanımlanmış yatkınlık lokusları veya büyük kohortlarda incelenen diğer varyantlar.[2] genetik riskin objektif ölçümlerini sağlar. Bu genotipler ile normal akciğer dokusundaki gen ekspresyon seviyeleri (eQTL, ekspresyon kantitatif özellik lokusları) arasındaki korelasyon, potansiyel biyolojik yollara dair daha fazla içgörü sunar ve bu genetik belirteçlerin biyolojik akla yatkınlığına katkıda bulunur.[3]
Moleküler Tanı Değeri ve Prognostik Öngörüler
Moleküler ve histolojik bulgular, bronş kanseri için önemli tanısal öneme sahiptir. Belirli histolojik tiplerin doğru bir şekilde tanımlanmasıyla yapılan patoloji doğrulaması, ayırıcı tanı ve tedavi stratejilerine rehberlik etmede hayati öneme sahiptir.[3] Ayrıca, tümör dokusu gen ekspresyonunun komşu normal doku ile karşılaştırılarak yapılan analizi, moleküler uyarı işaretleri veya prognostik göstergeler olarak işlev gören farklı şekilde eksprese edilen genleri ortaya koyar.[3] Sofistike ölçüm yöntemlerinden elde edilen bu objektif moleküler içgörüler, çeşitli kanser sunumlarının klinik korelasyonlarını anlamaya katkıda bulunur ve hastalık davranışını tahmin etmeye yardımcı olur.[3]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtsal Risk
Genetik faktörler, bir bireyin bronş kanserine yatkınlığında, hem yüksek penetranslı Mendel sendromlarını hem de daha yaygın poligenik risk varyantlarını kapsayan önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, Werner sendromlu bireylerin akciğer kanseri ile artmış bir ilişkiye sahip olduğu gözlemlenmiştir.[15] Bu nadir durumların ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), riski mütevazı ancak anlamlı bir şekilde artıran ve hastalığın poligenik yapısına katkıda bulunan birkaç yaygın genetik varyant tanımlamıştır.[7] Genom boyunca birden fazla yatkınlık lokusu tanımlanmıştır. Kromozom 15q25.1 üzerindeki, nikotinik asetilkolin reseptör alt birimi genleri CHRNA3, CHRNA5 ve PSMA4'ü kapsayan belirgin bir lokus, bronş kanseri riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir; rs1051730 ve rs8034191 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) 1,32'lik birleşik odds oranları göstermektedir.[7] Diğer önemli lokuslar arasında, CLPTM1L genindeki varyasyonun implike olduğu 5p15.33 ve BAT3 ile MSH5'i içeren ve rs3117582 ile rs1150752 gibi SNP'lerin riskle bağlantılı olduğu 6p21.33 bulunmaktadır.[2] Ayrıca, önemli bir yatkınlık lokusu kromozom 6q23–25'e haritalanmış olup, karmaşık bir genetik mimariyi işaret etmektedir.[17]
Çevresel Tetikleyiciler ve Yaşam Tarzı Etkileri
Çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleri, bronş kanseri gelişiminin başlıca etkenleri olarak yaygın şekilde kabul edilmektedir. Hastalık sıklıkla dış faktörlere atfedilir ve sigara içmek bunların en önemlisidir.[7] Hem aktif hem de eski sigara içicileri, toplu olarak herhangi bir dönemde sigara içmiş kişiler olarak adlandırılır, önemli ölçüde artmış bir risk sergilerler; bu, sayısız çalışmada tutarlı bir bulgudur.[7] Aktif sigara içiciliğinin ötesinde, çevresel tütün dumanına maruz kalma, yaygın olarak pasif içicilik olarak bilinen durum, bronş kanseri riskine de katkıda bulunur. Bu, yetişkinlik ve çocukluk dönemindeki maruziyeti içerir ve pasif dumanın yaşam boyu kümülatif etkisini vurgular.[3] İş yerinde çevresel tütün dumanına maruz kalma da katkıda bulunan bir faktör olarak belgelenmiştir.[18] Bu çevresel faktörler, akciğer dokusunda hücresel hasarı başlatır ve kanserojen süreçleri teşvik eder.
Gen-Çevre Etkileşimleri: Nikotin ve Reseptör Yolları
Genetik yatkınlık ve çevresel tetikleyiciler, özellikle nikotin maruziyeti arasındaki etkileşim, bronş kanserinin etiyolojisinde kritik öneme sahiptir. CHRNA3, CHRNA5 ve CHRNB4 gibi genler tarafından kodlanan nikotinik asetilkolin reseptör yolu, akciğer kanserinin hem başlangıcında hem de ilerlemesinde derinlemesine rol oynamaktadır.[7] Bu genler, akciğer kanseri hücrelerinde ifade edilir ve vücudun nikotine nasıl yanıt verdiğinde rol oynar.[19] Tütün dumanının birincil bileşeni olan nikotin, bu nikotinik asetilkolin reseptörlerini uyararak kanser hücresi davranışını doğrudan etkileyebilir. Bu uyarımın, kanser hücresi proliferasyonu, sağkalımı, migrasyonu, invazyonu ve tümör anjiyogenezi dahil olmak üzere karsinojenezin çeşitli yönlerini desteklediği gösterilmiştir.[7] Dahası, bu reseptörlerin nikotin aracılı aktivasyonu, akciğer kanseri hücrelerindeki proapoptotik yolları baskılayabilir, hasarlı hücrelerin programlanmış hücre ölümünden kaçmasına ve büyümeye devam etmesine olanak tanır.[7] Bu durum, bu reseptör genlerindeki genetik varyantların, bireyin nikotinin kanserojen etkilerine karşı yatkınlığını nasıl modüle edebileceğini vurgulamaktadır.
Hücresel Yollar ve Diğer Katkıda Bulunan Faktörler
Bronş kanserinin gelişimi aynı zamanda temel hücresel süreçlerin düzensizliğini içerir ve çeşitli fizyolojik durumlardan etkilenir. 6p21.33 lokusunda yer alan BAT3 ve MSH5 gibi genler, genomik bütünlüğü sürdürmedeki rolleri nedeniyle akciğer kanseri duyarlılığı için güçlü adaylardır.[1] BAT3 apoptozda ve DNA hasarına yanıtta rol oynarken, MSH5 DNA yanlış eşleşme onarımında anahtar bir rol oynar ve bu onarım mekanizmasındaki eksikliklerin akciğer kanserine katkıda bulunduğu bilinmektedir.[1] "Akciğer kanseri epigenetiği" başlığı altında geniş çapta sınıflandırılanlar gibi epigenetik modifikasyonlar da hastalığa katkıda bulunan faktörler olarak kabul edilmektedir.[20] Gen ekspresyonundaki bu kalıtsal değişiklikler, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden meydana gelir ve kanser gelişimi için kritik olan hücresel yolları etkileyebilir. Ayrıca, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi belirli komorbiditeler bronş kanseri ile birlikte sıkça gözlenir ve yaş, kanser insidansının genellikle yaşla birlikte artmasıyla birlikte önemli, değiştirilemez bir risk faktörüdür.[3]
Bronş Kanseri Biyolojik Arka Planı
Bronş kanseri, yaygın olarak akciğer kanseri olarak bilinen, normal hücresel ve doku homeostazisini bozan genetik, moleküler ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu tarafından tetiklenen karmaşık bir hastalıktır. Bu malignitenin gelişimi ve ilerlemesi; karmaşık sinyal yollarını, değişmiş gen ekspresyonunu ve akciğer ile çevresindeki dokulardaki belirgin patofizyolojik süreçleri içerir. Bu temel biyolojik mekanizmaları anlamak, hastalık etiyolojisini kavramak, duyarlılık faktörlerini belirlemek ve hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Peyzaj
Genetik mekanizmalar, bir bireyin bronş kanserine yatkınlığında önemli bir rol oynamakta olup, çok sayıda çalışma artan riskle ilişkili spesifik genomik bölgeleri tanımlamıştır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kromozom 15q25.1'deki öne çıkan bir bölge de dahil olmak üzere anahtar yatkınlık lokuslarını belirlemiştir.[7] Bu bölge, nikotinik asetilkolin reseptörlerinin alt birimlerini kodlayan CHRNA3, CHRNA5 ve CHRNB4 genlerinden oluşan bir küme içerir ve akciğer karsinogenezi ile doğrudan ilişkileri nedeniyle güçlü aday genler olarak kabul edilir.[19] Diğer yatkınlık lokusları da kromozom 5p15.33 ve 6q23–25 üzerinde tanımlanmıştır ve bu durum riskin poligenik yapısını işaret etmektedir.[3] Kalıtsal varyantların ötesinde, edinilmiş somatik mutasyonlar, anahtar hücresel yolları etkileyen ve tümör gelişimine katkıda bulunan akciğer adenokarsinomunun kritik itici güçleridir.[3] Germ hattı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), normal akciğer dokusundaki gen ekspresyonu ve tümör dokusundaki gen ekspresyonundan elde edilen verilerin entegrasyonu, bu genetik etkiler hakkında daha kapsamlı bir anlayış sunmaktadır.[3] Epigenetik modifikasyonlar, genetik değişikliklerle birlikte, akciğer kanserinin karmaşık moleküler peyzajına da katkıda bulunmaktadır.[3]
Nikotinik Asetilkolin Reseptör Yolları Karsinogenezde
Nikotinik asetilkolin reseptörü (nAChR) yolu, bronş kanserinin hem başlangıcında hem de ilerlemesinde derinden ilişkili kritik bir moleküler ve hücresel yoldur. Tütün dumanının önemli bir bileşeni olan nikotin, hem küçük hücreli olmayan hem de küçük hücreli akciğer kanseri alt tiplerinde ifade edilen bu reseptörlerle etkileşime girer.[19] Bu etkileşim, kanser hücresi proliferasyonunu teşvik ederek, hücre sağkalımını artırarak, göçü ve invazyonu kolaylaştırarak ve tümör anjiyogenezini uyararak bir dizi hücresel fonksiyonu tetikleyebilir.[7] Ayrıca, nikotinin, nAChR aracılı sinyal yolları aracılığıyla insan akciğer kanseri hücrelerinde hipoksi ile indüklenebilir faktör-1alfa (HIF-1alpha) ekspresyonunu indüklediği gösterilmiştir; bu durum, tümör büyümesindeki ve düşük oksijenli ortamlara adaptasyondaki rolünü daha da desteklemektedir.[21] Nikotinin nikotinik kolinerjik reseptörleri uyarması, aynı zamanda insan mezotelyal hücrelerinin büyümesini de teşvik eder ve akciğer kanseri hücrelerinde opioidler tarafından başlatılan apoptoz yollarını baskılayabilir; bu da normal hücresel düzenleyici ağları bozmadaki ve kanser ilerlemesine elverişli bir ortam yaratmadaki çok yönlü rolünü vurgulamaktadır.[7]
Patofizyolojik Mekanizmalar ve Risk Faktörleri
Bronş kanseri, hem içsel hem de dışsal faktörlerden etkilenen bir dizi patofizyolojik süreci kapsar. Özellikle, hiç sigara içmemiş kişilerde akciğer kanseri, sigara içenlerdeki vakalardan etiyoloji, klinik özellikler ve prognoz açısından önemli ölçüde farklılık gösteren ayrı bir hastalık birimi olarak giderek daha fazla tanınmaktadır.[3] Hiç sigara içmemiş kişilerdeki nedenler tam olarak anlaşılamamış olsa da, bilinen risk faktörleri arasında pasif içiciliğe maruz kalma yer almaktadır; diğer çevresel faktörler, hormonlar ve viral enfeksiyonlar da katkıda bulunan faktörler olarak tutarsız bir şekilde bildirilmiştir.[3] Homeostatik bozulmalar ve telafi edici yanıtlar, akciğer kanseri için önemli bir risk faktörü olan kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) gibi durumlarda belirgindir.[3] Hastalık mekanizmaları, duyarlılığa kalıtsal bir bileşen olduğunu gösteren yaygın dizi varyantlarının ailesel kümelenmesiyle daha da aydınlatılmaktadır.[19] Bu faktörler arasındaki etkileşim, genetik yatkınlıkların çevresel maruziyetlerle etkileşime girerek hastalığın başlangıcını ve ilerlemesini tetiklediği bronş kanseri gelişiminin karmaşık doğasının altını çizmektedir.
Hücresel ve Doku Düzeyinde Belirginlikler
Hücresel ve doku düzeyinde, bronş kanseri, normal akciğer mimarisi ve fonksiyonunda derin bozulmalar yoluyla kendini gösterir. Somatik mutasyonlar, kontrolsüz hücre büyümesi ve bölünmesine yol açarak, akciğer epitelyal hücrelerinin hücresel fonksiyonlarını temelden değiştirir.[3] Normal akciğer organogenezi ve tümör oluşumu süreçleri arasında gözlemlenen genetik benzerlikler bulunmaktadır; bu da kanser hücrelerinin, kendi kontrolsüz büyümeleri için gelişimsel yolları ele geçirebileceğini düşündürmektedir.[3] Karşılaştırmalı analizler, tümör örnekleri ile komşu normal akciğer dokusu arasındaki gen ekspresyonu paternlerinde önemli farklılıklar ortaya koymakta ve malignite bölgesinde meydana gelen moleküler değişikliklere dair içgörüler sunmaktadır.[3] Nikotinin insan mezotelyal hücrelerinin büyümesini teşvik etme yeteneği, dış etkenlerin akciğer içindeki doku etkileşimlerini nasıl etkileyebileceğini daha da açıklamakta ve hastalığın daha geniş sistemik sonuçlarına katkıda bulunmaktadır.[7] Bu değişiklikler toplu olarak tümör oluşumuna katkıda bulunmakta, solunum fonksiyonunu bozmakta ve eğer kontrol altında tutulmazsa yaygın sistemik etkilere yol açmaktadır.
Onkojenik Sinyalleşme ve Reseptör Disregülasyonu
Bronş kanserinin gelişimi ve ilerlemesi, özellikle reseptör aktivasyonu ve ardından gelen hücre içi kaskadları içeren disregüle sinyalleşme yolları tarafından sıklıkla tetiklenir. Örneğin, nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChRs) önemli bir rol oynar; nikotin, bu reseptör aracılı sinyalleşme yolları aracılığıyla insan akciğer kanseri hücrelerinde hipoksi ile indüklenebilir faktör-1 alfa (HIF-1alpha) ekspresyonunu indükler.[21] Bu aktivasyon, kanser hücresi proliferasyonunu teşvik edebilir ve apoptozu inhibe edebilir; bu da sigara gibi dış faktörlerin hücresel sağkalım mekanizmaları üzerindeki doğrudan etkisini vurgular.[22] Ayrıca, nAChR alt birim genlerinin ekspresyon paternleri, sigara içenlerdeki küçük hücreli dışı akciğer kanseri ile sigara içmeyenlerdekiler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir; bu da onların hastalık patolojisindeki rollerini ve terapötik hedefler olarak potansiyellerini vurgular.[23]
Genetik Yatkınlık ve Transkripsiyonel Kontrol
Genetik yatkınlık, bir bireyin bronş kanseri riskinin belirlenmesinde önemli bir rol oynamakta olup, sıklıkla gen regülasyonunu ve transkripsiyon faktörü aktivitesini etkileyen varyasyonlar aracılığıyla kendini göstermektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nikotinik asetilkolin reseptör alt birim genlerine haritalanan 15q25.1'deki önemli bir lokus da dahil olmak üzere, çeşitli yatkınlık lokusları tanımlamıştır.[7], [19], [24] Akciğer kanseri riski için diğer önemli lokuslar 5p15.33 ve 6q23-25'e haritalanmıştır; bu da bu genomik bölgelerdeki varyasyonların belirli düzenleyici elementleri veya genleri etkileyerek hastalık yatkınlığını etkilediğini göstermektedir.[4] Transkripsiyon faktörleri, FOXE1 ile ilişkili olanlar gibi, gen ekspresyonunun kritik düzenleyicileridir ve bunların disregülasyonu, pro-onkojenik ve tümör baskılayıcı yolların dengesini değiştirerek tümör oluşumuna katkıda bulunabilir.[25]
Metabolik Yeniden Programlama ve Proteostaz
Kanser hücreleri, bronşlardakiler de dahil olmak üzere, hızlı büyümelerini ve çoğalmalarını desteklemek amacıyla derin bir metabolik yeniden programlama sergiler; bu durum genellikle enerji metabolizması ve biyosentezdeki değişiklikleri içerir. Mitokondriyal yağ asidi oksidasyonu ve yağ asidi sentezi gibi yollar sıklıkla düzensizleşir; örneğin, yağ asidi sentazını inhibe etmek, S fazı sırasında insan kanser hücrelerinde apoptozu tetikleyebilir ve bu yollara hayatta kalmak için bir bağımlılık olduğunu düşündürmektedir.[26] Metabolizmanın ötesinde, ubikuitin-proteazom yolu gibi düzenleyici mekanizmalar, protein modifikasyonu ve yıkımı için hayati öneme sahiptir, hücresel proteostazı sürdürür ve düzensizliği, anahtar düzenleyici proteinlerin stabilitesini etkileyerek kanser ilerlemesine katkıda bulunur.[27] Örneğin, p53 tümör baskılayıcı proteinin işlevi metabolizma ile yakından bağlantılıdır; burada susturulması, endojen yağ asidi metabolizmasının inhibisyonu üzerine apoptozu önemli ölçüde artırabilir.[28]
Yolaklar Arası Çapraz Konuşma ve Gelişimsel Bağlantılar
Bronş kanserinin karmaşıklığı, çeşitli sinyal ağları arasındaki karmaşık çapraz konuşmadan ve gelişimsel yolakların ele geçirilmesinden kaynaklanır. Normal gelişim için kritik bir yolak olan Wnt sinyalizasyonu, kanserde sıklıkla düzensizleşerek hücre proliferasyonunu, farklılaşmasını ve göçünü etkiler.[29] Benzer şekilde, heparan sülfat proteoglikanlarının bir ailesi olan glipikanlar, büyüme kontrolü ve gelişimde rol oynar ve özellikle GPC5'in düzensizleşmesi akciğer tümörogenezinde ilişkilidir.[3], [30] Bu gözlemler, gelişimsel yolakların anormal aktivasyonunun veya baskılanmasının kanseri tetikleyebildiği akciğer organogenezi ve tümörogenezi arasındaki önemli genetik benzerlikleri vurgulamaktadır.[31] Dahası, sistem düzeyinde entegrasyon, ADH1B ve ALDH2 genlerindeki fonksiyonel varyantların alkol ve sigara ile birleştiğinde kanser riskini sinerjistik olarak nasıl artırdığı gibi gen-çevre etkileşimlerinde açıkça görülmekte olup, ortaya çıkan hastalık özelliklerine katkıda bulunan karmaşık ağ etkileşimlerini göstermektedir.[32]
Nikotin Aracılı Hücresel Yanıtların Genetik Modülasyonu
Genetik varyasyonlar, özellikle nikotinik asetilkolin reseptör yolu aracılığıyla, nikotin gibi ekzojen ajanlara verilen hücresel yanıtı önemli ölçüde etkileyebilir. Nikotinik asetilkolin reseptörünün bir alt birimi olan CHRNA3 geni, akciğer kanseri için önemli bir yatkınlık lokusu olan 15q25.1'de yer almaktadır.[7] Nikotin, bu reseptörlerle etkileşime girerek kanser hücresi proliferasyonunu, sağkalımını, göçünü, invazyonunu ve tümör anjiyogenezini teşvik ederken, aynı zamanda apoptozu baskılar.[7], [21], [22] CHRNA3 gibi genlerdeki polimorfizmler, bu sinyal yolu etkilerini modüle edebilir, böylece nikotin maruziyetine farmakodinamik yanıtı ve akciğer kanseri etiyolojisi ile ilerlemesindeki rolünü etkileyebilir.[24] Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (NSCLC) nikotinik asetilkolin reseptör alt birimi genlerinin ekspresyonunda sigara içenler ve içmeyenler arasında farklılıklar gözlenmiştir; bu da genetik altyapının çevresel faktörlerle etkileşime girerek yol aktivitesini değiştirebileceğini düşündürmektedir.[23] Nikotinin hücresel etkileri üzerindeki bu genetik etkileri anlamak, bireysel yatkınlığı ayırt etmek ve bu pro-onkojenik yolları bozmayı amaçlayan müdahaleler için potansiyel hedefleri belirlemek açısından kritik öneme sahiptir. Esas olarak kanser yatkınlığıyla bağlantılı olsa da, bu etkileşimler ilaç hedeflerindeki genetik varyasyonların hücresel sinyalizasyonu ve ekzojen bileşiklere verilen biyolojik yanıtları nasıl etkilediğini vurgulamaktadır.
Kanser Fenotipi ve Gen İfadesi Üzerine Genetik Etkiler
Genetik varyantlar, bronş kanserinin histolojik özelliklerinin ve gen ifadesi profillerinin şekillenmesinde de rol oynar; bu durum kişiselleştirilmiş yaklaşımlara dolaylı olarak bilgi sağlayabilir. Örneğin, 5p15.33'teki TERT geninde rs2736100 ile tanımlanan varyasyonun, akciğer kanseri histolojisini etkilediği ve NSCLC-adenokarsinomlu vakalarda risk allelinin sıklığında önemli bir artış gözlendiği gösterilmiştir.[2] Bu durum, belirli genetik belirteçlerin bireyleri farklı tümör alt tiplerine yatkın hale getirebileceğini ve bu alt tiplerin farklı prognozları veya tedaviye yanıtları olabileceğini göstermektedir.
İleriki bulgular, GPC5'in ifade seviyelerinin adenokarsinomda eşleşen normal akciğer dokusuna kıyasla belirgin şekilde daha düşük olduğunu ve belirli doğrulanmış tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) yüksek riskli allellerinin bu azalmış GPC5 gen ifadesiyle ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır.[3] Bu bulgular, genetik varyasyonların hedef protein ifadesini ve işlevini nasıl etkileyebileceğini, böylece tümörün moleküler yapısını şekillendirdiğini vurgulamaktadır. Kanser fenotipine ve altta yatan gen ifadesi değişikliklerine dair bu tür genetik bilgiler, hastalık heterojenitesini anlamak için bir temel sağlamaktadır.
Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi Açısından Önemi
Akciğer kanseri yatkınlığı ile ilişkili yaygın genetik varyantların tanımlanması, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi için bir temel sağlamaktadır. 15q25.1, 5p15.33 ve 6p21.33'te tanımlanan yatkınlık lokusları, bir bireyin bronş kanserine olan yatkınlığına katkıda bulunmaktadır.[2], [4], [7], [19], [24] Bu bulgular doğrudan terapötik ilaçlar için dozaj önerileri sunmasa da, hastalık riskindeki bireyler arası farklılıkları anlamak için temel öneme sahiptirler.
Bu tür genetik bilgilerin entegrasyonu, kişiye özel tarama stratejileri veya sigara gibi risk faktörleriyle ilgili hedefe yönelik danışmanlık dahil olmak üzere, sağlık yönetimine daha kişiselleştirilmiş yaklaşımları kolaylaştırabilir. Daha yüksek genetik yatkınlığa sahip bireylerin belirlenmesiyle, gelecekteki klinik kılavuzlar bu belirteçleri önleyici tedbirlere ve erken teşhis çabalarına rehberlik etmek için dahil edebilir, böylece hasta bakımında daha kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma doğru ilerlenebilir.
Bronş Kanseri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak bronş kanserinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde akciğer kanseri var; bu benim daha yüksek risk altında olduğum anlamına mı geliyor?
Evet, ailede akciğer kanseri öyküsü olması, ortak genetik yatkınlıklar nedeniyle riskinizi artırabilir. Çalışmalar, 15q25.1 kromozomu üzerindekiler gibi, bazı bireyleri daha yatkın hale getiren belirli genetik varyantlar belirlemiştir. Bu genetik faktörler çevresel maruziyetlerle etkileşime girer, bu nedenle riskinizi artırsa da, bu bir garanti değildir.
2. Hiç sigara içmedim; yine de akciğer kanseri olabilir miyim?
Evet, kesinlikle. Sigara içmek önemli bir risk faktörü olmakla birlikte, önemli sayıda akciğer kanseri vakası hiç sigara içmemiş kişilerde de görülmektedir. Bu durum, doğrudan tütün maruziyeti olmasa bile hastalığa yatkınlığınızı artırabilen, benzersiz genetik yapınız da dahil olmak üzere diğer faktörlerin önemli rolünü vurgulamaktadır.
3. Genlerim kötüyse sağlıklı yaşam akciğer kanserini tamamen engelleyebilir mi?
Sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek riskinizi önemli ölçüde azaltır, ancak güçlü genetik yatkınlıklarınız varsa akciğer kanserini tamamen engelleyemeyebilir. Genleriniz çevresel faktörlerle etkileşime girer; bu da belirli genetik varyantların yaşam tarzı seçimlerinden bağımsız olarak yatkınlığı artırabileceği anlamına gelir. Ancak, sigara gibi çevresel maruziyetleri azaltmak herkes için kritik önem taşımaya devam etmektedir.
4. Akciğer kanseri riskimi öğrenmek için bir DNA testi buna değer mi?
Genetik bilgiler, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemede giderek daha önemli hale gelmektedir. Bir DNA testi, artmış risk ile ilişkili olan, örneğin TERT veya CLPTM1L gibi genlerdeki belirli genetik varyantları ortaya çıkarabilir. Bu bilgi, profilinize özel, daha hedefe yönelik tarama stratejileri ve önleyici müdahalelere potansiyel olarak olanak sağlayabilir.
5. Etnik kökenim akciğer kanseri riskimi değiştirir mi?
Mümkündür. Akciğer kanseriyle ilgili genetik varyantlar üzerine yapılan araştırmaların çoğu, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli katılımcıları içermiştir. Bazı varyantlar farklı popülasyonlarda benzer etkiler gösterse de, çeşitli çalışmaların eksikliği, popülasyona özgü genetik risklerin tam olarak anlaşılmasını sınırlamaktadır. Gelecekteki araştırmalar, bu farklılıkları küresel olarak belirlemeyi hedeflemektedir.
6. Genlerim yüksek risk gösteriyorsa, gerçekten ne yapabilirim?
Genetik riskinizi anlamak, kişiselleştirilmiş önleme ve taramaya yol açabilir. Örneğin, belirli genetik varyantlara sahipseniz, size daha sık veya daha erken taramalar tavsiye edilebilir. Aynı zamanda, genleriniz sizi bunların etkilerine karşı daha savunmasız hale getirebileceğinden, sigara içmek gibi bilinen çevresel risk faktörlerinden kaçınmanın önemini vurgular.
7. Doktorlar neden akciğer kanserinin farklı türlerinden bahseder?
Küçük hücreli dışı akciğer kanseri (NSCLC) ve küçük hücreli akciğer kanseri (SCLC) gibi histolojik tipler arasındaki ayrım, tedavi kararlarına yol gösterdiği için hayati öneme sahiptir. Genetik varyantlar, hangi histolojik sınıflandırmanın sizde gelişebileceğini bile etkileyebilir. Örneğin, rs2736100 varyantı, NSCLC adenokarsinomu için artmış bir riskle ilişkilendirilmiştir.
8. Genetik bilgiler akciğer kanserini daha erken yakalamama yardımcı olabilir mi?
Evet, kesinlikle. Genetik içgörüler, yüksek risk altındaki bireylerin belirlenmesinde çok önemlidir ve potansiyel olarak daha hedefli tarama stratejilerine olanak tanır. Spesifik genetik yatkınlıklarınızı bilerek, doktorlar daha erken veya daha sık taramalar önerebilirler; bu da erken teşhisin şu anda önemli bir zorluk olduğu göz önüne alındığında hayati önem taşımaktadır.
9. Kardeşim sigara içiyor ama ben içmiyorum; neden ikimiz de hala risk altında olabiliriz?
Siz sigara içmeseniz bile, ikiniz de genetik yapınızın önemli bir kısmını paylaşıyorsunuz ve belirli genetik varyantlar ikinizin de yatkınlığını artırabilir. Kardeşinizin sigara içmesi, genleriyle etkileşime giren güçlü bir çevresel risk faktörü ekler, ancak paylaştığınız genetik geçmişiniz, sizin de yükselmiş bir temel riske sahip olabileceğiniz anlamına gelir.
10. Pasif içicilik, akciğer kanseri genetik riskimi artırır mı?
Evet, pasif içiciliğe maruz kalmak, genetik yatkınlığınızla etkileşime girebilen önemli bir çevresel faktördür. Eğer yatkınlığınızı artıran belirli genetik varyantlar taşıyorsanız, pasif içiciliğe maruz kalmak bu riski artırarak sizi akciğer kanseri geliştirme konusunda daha savunmasız hale getirebilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Wang Y, et al. "Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1404-6.
[2] Broderick P, et al. "Deciphering the impact of common genetic variation on lung cancer risk: a genome-wide association study." Cancer Res, vol. 69, no. 15, 2009, pp. 6602-8.
[3] Li Y, et al. "Genetic variants and risk of lung cancer in never smokers: a genome-wide association study." Lancet Oncol, vol. 11, no. 4, 2010, pp. 321-30.
[4] McKay JD, et al. "Lung cancer susceptibility locus at 5p15.33." Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1404-6.
[5] Amundadottir L, et al. "Genome-wide association study identifies variants in the ABO locus associated with susceptibility to pancreatic cancer." Nat Genet, vol. 41, no. 9, 2009, pp. 986-90.
[6] Murabito JM, et al. "A genome-wide association study of breast and prostate cancer in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, 2007, p. 57.
[7] Amos CI, et al. "Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1." Nat Genet, vol. 40, no. 5, 2008, pp. 616-22.
[8] Ahmed S, et al. "Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2." Nat Genet, vol. 41, no. 4, 2009, pp. 414-24.
[9] Liu, P. "Familial aggregation of common sequence variants on 15q24-25.1 in lung cancer." J Natl Cancer Inst, PMID: 18780872.
[10] Amos, CI. "Genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility locus for lung cancer at 15q25.1." Nat Genet, PMID: 18385676.
[11] McKay, JD. "Lung cancer susceptibility locus at 5p15.33." Nat Genet, PMID: 18978790.
[12] Broderick, P. "Deciphering the impact of common genetic variation on lung cancer risk: a genome-wide association study." Cancer Res, PMID: 19654303.
[13] Li, Y. "Genetic variants and risk of lung cancer in never smokers: a genome-wide association study." Lancet Oncol, PMID: 20304703.
[14] Wang, Y. "Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk." Nat Genet, PMID: 18978787.
[15] Yamanaka, A., et al. "Lung cancer associated with Werner’s syndrome: a case report and review of the literature." Jpn. J. Clin. Oncol, vol. 27, no. 6, 1997, pp. 415-418.
[16] Zheng, Wei, et al. "Genome-wide association study identifies a new breast cancer susceptibility locus at 6q25.1." Nat Genet, vol. 41, no. 3, 2009, pp. 310-315.
[17] Bailey-Wilson, JE, et al. "A major lung cancer susceptibility locus maps to chromosome 6q23–25." Am. J. Hum. Genet, vol. 75, no. 3, 2004, pp. 460-74.
[18] Stayner, Leslie, et al. "Lung cancer risk and workplace exposure to environmental tobacco smoke." American Journal of Public Health, vol. 97, no. 3, 2007, pp. 545-51.
[19] Liu, P, et al. "Familial aggregation of common sequence variants on 15q24-25.1 in lung cancer." J Natl Cancer Inst, vol. 100, no. 17, 2008, pp. 1223-30.
[20] Risch, Angela, and Christoph Plass. "Lung cancer epigenetics and genetics." International Journal of Cancer, vol. 123, no. 1, 2008, pp. 1-7.
[21] Zhang, Q, et al. "Nicotine induces hypoxia-inducible factor-1alpha expression in human lung cancer cells via nicotinic acetylcholine receptor-mediated signaling pathways." Clin. Cancer Res, vol. 13, no. 16, 2007, pp. 4686-94.
[22] Egleton, RD, et al. "Nicotinic acetylcholine receptors in cancer: multiple roles in proliferation and inhibition of apoptosis." Trends Pharmacol Sci, vol. 29, no. 3, 2008, pp. 151-58.
[23] Lam, David C., et al. "Expression of nicotinic acetylcholine receptor subunit genes in non-small-cell lung cancer reveals differences between smokers and non-smokers." Cancer Research, vol. 67, no. 10, 2007, pp. 4638-4647.
[24] Hung, Rayjean J., et al. "A susceptibility locus for lung cancer maps to nicotinic acetylcholine receptor subunit genes on 15q25." Nature, vol. 452, no. 7187, 2008, pp. 633-637.
[25] Takahashi, M, et al. "The FOXE1 locus is a major genetic determinant for radiation-related thyroid carcinoma in Chernobyl." Hum Mol Genet, vol. 19, no. 13, 2010, pp. 2516-23.
[26] Zhou, W, et al. "Fatty acid synthase inhibition triggers apoptosis during S phase in human cancer cells." Cancer Res, vol. 63, no. 21, 2003, pp. 7330-37.
[27] Mani, A, and EP. Gelmann. "The ubiquitin-proteasome pathway and its role in cancer." J Clin Oncol, vol. 23, no. 20, 2005, pp. 4776-89.
[28] Menendez, JA, and R. Lupu. "RNA interference-mediated silencing of the p53 tumor-suppressor protein drastically increases apoptosis after inhibition of endogenous fatty acid metabolism in breast cancer cells." Int J Mol Med, vol. 15, no. 1, 2005, pp. 33-40.
[29] Klaus, A, and W. Birchmeier. "Wnt signalling and its impact on development and cancer." Nat Rev Cancer, vol. 8, no. 5, 2008, pp. 387-98.
[30] Filmus, J. "Glypicans in growth control and cancer." Glycobiology, vol. 11, no. 1R, 2001, pp. 19R-23R.
[31] Powers, S, and D. Mu. "Genetic similarities between organogenesis and tumorigenesis of the lung." Cell Cycle, vol. 7, no. 2, 2008, pp. 200-04.
[32] Cui, R, et al. "Functional variants in ADH1B and ALDH2 coupled with alcohol and smoking synergistically enhance esophageal cancer risk." Gastroenterology, vol. 137, no. 5, 2009, pp. 1768-75.