Bronşit
Giriş
Bronşit, akciğerlere ve akciğerlerden hava taşıyan hava yolları olan bronş tüplerinin iltihaplanmasıyla karakterize edilen yaygın bir solunum yolu durumudur. Bu iltihaplanma genellikle öksürük, balgam üretimi ve nefes darlığı gibi semptomlara yol açar. Bronşit, genel olarak iki ana türe ayrılabilir: genellikle kısa süreli olan ve sıklıkla viral enfeksiyonlardan kaynaklanan akut bronşit ile, iki yıl üst üste yılda en az üç ay süren balgamlı öksürükle tanımlanan uzun süreli bir durum olan kronik bronşit (CB).[1]
Biyolojik Temel
Bronşitin biyolojik temeli, bronşiyal hava yollarının iç yüzeyinin tahrişi ve iltihaplanmasını içerir. Kronik bronşitte, bu kalıcı iltihaplanma, mukus üreten hücrelerde artışa ve bronş duvarlarının kalınlaşmasına yol açarak hava yollarını daraltır ve hava akışını engeller. Çevresel faktörler, özellikle sigara içmek, birincil risk faktörleri olsa da, genetik yatkınlık da önemli bir rol oynamaktadır.[1] Araştırmalar, kronik bronşit ve amfizem gibi diğer akciğer rahatsızlıklarının farklı genetik belirleyicilere sahip olabileceğini göstermektedir.[2] Genetik çalışmalar, özellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) bağlamında, bir bireyin bronşit geliştirme yatkınlığını etkileyen spesifik genetik varyantları tanımlamayı amaçlamaktadır.
Klinik Önemi
Klinik olarak, bronşit; kalıcı öksürük ve sıklıkla balgam veya mukus üretimi gibi semptomlarla kendini gösterir. Kronik bronşitte, bu semptomlar bir hastanın yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir ve artan solunum alevlenmeleri, hastaneye yatışlar ve hatta daha yüksek ölüm oranları ile ilişkilidir.[3] Kronik bronşit, dünya çapında morbidite ve mortalitenin önde gelen bir nedeni olan COPD'ın klasik fenotiplerinden biri olarak kabul edilir, ancak KOAH'tan bağımsız olarak da ortaya çıkabilir.[1] Bronşitin genetik temellerini anlamak, kişiselleştirilmiş tıp için çok önemlidir; bu durum potansiyel olarak gelişmiş tanı araçlarına, risk sınıflandırmasına ve hedefe yönelik tedavi stratejilerine yol açabilir.
Sosyal Önem
Bronşit, özellikle kronik formu, yaygın görülmesi ve halk sağlığı üzerindeki önemli etkisi nedeniyle büyük sosyal öneme sahiptir. Nüfusun geniş bir kesimini etkiler; görülme sıklığı yaş, cinsiyet ve sosyoekonomik koşullar gibi faktörlerden etkilenir.[3] Sigara içimi ile güçlü ilişkisi, sigarayı bırakmaya yönelik halk sağlığı girişimlerinin önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, bronşite dair genetik bilgiler, akciğer sağlığı hakkında daha geniş bir anlayışa katkıda bulunarak, önleme stratejilerine ışık tutmakta ve solunum bakımı için kaynak tahsisini yönlendirmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Bronşit üzerine yapılan genetik çalışmalar sağlam metodolojiler kullansa da, çalışma tasarımı ve istatistiksel analizde birkaç doğal sınırlama dikkate alınmayı gerektirmektedir. Örneklem büyüklükleri, özellikle belirgin klinik alt gruplar içindeki kronik bronşit (CB) gibi belirli alt-fenotipler için sınırlı olabilir. Örneğin, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) vakalarında CB'yi içeren birincil bir analiz, normal spirometriye sahip sigara içenlerle karşılaştırıldığında 1.662 vaka ve 3.520 kontrolü içeriyordu; ikincil bir analizde ise 3.777 CB'siz COPD hastası kontrol olarak kullanıldı.[1] Bu tür sayılar, anlamlı olsa da, küçük etki büyüklüklerine sahip veya nadir olan genetik varyantları saptama gücünü kısıtlayabilir ve bu da özelliğin genetik mimarisine ilişkin eksik bir anlayışa yol açabilir.
Ayrıca, istatistiksel modellerin seçimi ve varsayımları, bulguların yorumlanmasını etkileyebilir. Bazı çalışmalar genetik heterojenliği hesaba katmak için modifiye edilmiş rastgele etkiler modellerini kullanırken, ters varyans ağırlıklı etki büyüklüklerine dayanan sabit etkiler modelleri, bu denli çeşitli genetik tablolarda her zaman en uygun olmayabilir.[1] Özellikler arası meta-analizlerde yüksek heterojenlik p-değerleri ile kanıtlandığı üzere, farklı analizler arasında anlamlı heterojenliğin varlığı, çeşitli veri setlerinden elde edilen sonuçları birleştirme ve yorumlama zorluklarını vurgulamaktadır.[4] Ek olarak, MTAG gibi gelişmiş meta-analiz araçları, ortak genetik mimariyi tanımlamak için güçlü olsalar da, eşit SNP kalıtılabilirliği ve mükemmel genetik kovaryans gibi varsayımlar altında çalışır; bunlar tam olarak karşılanmadığında, tanımlanan pleiotropik ilişkilerin güvenilirliğini etkileyebilir.[4]
Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik
Bronşitin, özellikle kronik bronşitin fenotipik tanımı, hassas genetik araştırmalar için bir zorluk teşkil etmektedir. Kronik bronşit, klinik olarak art arda 2 yılın her birinde 3 ay boyunca süren kronik, balgamlı öksürük ile tanımlanır.[1] Bu geniş tanım, farklı altta yatan etiyolojilere ve hastalık şiddetlerine sahip bireyleri kapsayabilir, bu da genetik sinyalleri seyreltebilecek fenotipik heterojeniteye katkıda bulunur. Akut bronşit ile kronik bronşit arasındaki ayrım ve kronik bronşitin COPD karmaşık sendromu içindeki izolasyonu, hassas genetik haritalamayı daha da zorlaştırmaktadır.[1], [4] Fenotipik sınıflandırmadaki bu tür değişkenlik, yanlış sınıflandırmaya yol açabilir, bu da durumun belirgin alt tiplerine veya evrelerine gerçekten özgü genetik ilişkilendirmeleri tanımlamayı zorlaştırır.
Bir diğer önemli sınırlama, başta çalışma popülasyonlarının soy ve coğrafi dağılımı nedeniyle bulguların genellenebilirliğidir. Bronşit üzerine yapılanlar da dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa (EUR) kökenli bireyleri içermektedir.[1], [4] Bazı araştırmalar çeşitli soy gruplarını dahil etmeye çalışsa da, Doğu Asya (EAS) ve Afrika (AFR) popülasyonlarına ilişkin veriler, sınırlı örneklem büyüklükleri nedeniyle genellikle yetersiz kalmaktadır.[4] Bu eksik temsil, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin Avrupa dışı popülasyonlara uygulanabilirliğini kısıtlar ve soy-spesifik genetik varyantların veya etki modifikasyonlarının göz ardı edilmesine yol açabilir. Dahası, çalışma kohortlarının coğrafi kapsamı kapsamlı olmayabilir, bu da mevcut bulguları doğrulamak ve genişletmek için diğer bölgelerde ek çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir.[4]
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri
Bronşit, özellikle kronik formu, genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetlerin karmaşık bir etkileşimiyle derinlemesine etkilenmektedir. Sigara kullanımı, iyi bilinen bir çevresel risk faktörüdür ve genetik faktörlerle etkileşimi hastalık gelişiminde kritik öneme sahiptir.[5] Sigara kullanımının ötesinde, alkol kullanımı, fiziksel aktivite, vücut yağı, eğitim ve diyabet gibi diğer yaşam tarzı ve sağlıkla ilgili faktörler, hastalık riskinin karıştırıcı faktörleri veya değiştiricileri olarak işlev görebilir.[4] Bazı genetik analizler, onlarla ilişkili pleiotropik SNP'leri dışlayarak bu karıştırıcı faktörleri azaltmaya çalışsa da, gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık ağını tamamen çözmek önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Bu etkileşimlerin bronşit yatkınlığı ve ilerlemesi üzerindeki kapsamlı etkisi, bireysel genetik lokusları tanımlamanın ötesine geçmek için daha derinlemesine araştırma gerektirmektedir.
Genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasında önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, tanımlanan birçok pleiotropik genetik biyobelirtecin kesin biyolojik işlevleri ile ilgili önemli bilgi eksiklikleri devam etmektedir. Bu varyantların bronşit gelişimine katkıda bulunduğu mekanizmalar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır; bu da in vitro ve in vivo deneyler aracılığıyla daha kapsamlı araştırmayı gerektirmektedir.[4] Ayrıca, bağırsak mikrobiyotasının potansiyel rolü ve bronşit gibi akciğer hastalıklarıyla nedensel bağlantıları gibi ortaya çıkan araştırma alanları, hastalık etiyolojisinin tam olarak anlaşılması için daha geniş, sistemik bir bakış açısının gerekli olabileceğini düşündürmektedir.[4] Bu alanlar, eksik kalıtılabilirliğin bileşenlerini temsil etmekte ve ek genetik etkileri ve bunların karmaşık etkileşimlerini ortaya çıkarmak için yerel düzeyde genetik korelasyon analizleri de dahil olmak üzere daha sofistike istatistiksel stratejilere olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bronşit gibi karmaşık rahatsızlıklara karşı bireyin yatkınlığında kritik bir rol oynamakta, genellikle gen işlevini ve enflamasyon ile bağışıklık yanıtında rol oynayan hücresel yolları etkilemektedir. Her varyantın kesin mekanizmaları henüz ortaya çıkarılmamış olsa da, bu genetik temelleri anlamak, hastalığın gelişimine katkıda bulunan biyolojik yolları aydınlatmaya yardımcı olur.
PPP2R5E ve RPL31P5 gibi genlerdeki varyasyonlar temel hücresel süreçleri etkileyebilir ve potansiyel olarak vücudun solunum yolu zorluklarına karşı yanıtını etkileyebilir. PPP2R5E (Protein Phosphatase 2 Regulatory Subunit B''epsilon), hücre büyümesi, metabolizma ve bağışıklık yanıtları dahil olmak üzere hücre sinyal yolaklarının önemli bir düzenleyicisi olan protein fosfataz 2A (PP2A) kompleksinin bir bileşenidir.[1] rs181185304 gibi genetik değişiklikler, PPP2R5E'nin ekspresyonunu veya işlevini değiştirebilir, böylece akciğerdeki enflamatuar sinyal kaskadlarını etkileyebilir ve potansiyel olarak bronşitin karakteristik kronik enflamasyonuna katkıda bulunabilir.[4] Benzer şekilde, RPL31P5, protein sentezi için temel olan ribozomal protein L31 ile ilişkili bir psödogenidir. Psödogenler genellikle kodlama yapmasa da, örneğin protein kodlayan karşılıklarının ekspresyonunu modüle ederek veya uzun kodlama yapmayan RNA'lar olarak hareket ederek düzenleyici roller üstlenebilir, böylece solunum epitelyumundaki hücresel işlevi ve stres yanıtlarını dolaylı olarak etkileyebilirler.
TEKTL1 ve CASP14 dahil olmak üzere diğer genetik faktörler de enflamatuar akciğer hastalıklarının karmaşık genetik yapısına katkıda bulunmaktadır. TEKTL1, anjiyogenez ve vasküler bütünlükte rol oynayan bir reseptör olan TEK (TIE2 reseptör tirozin kinaz) ile ilişkili bir gendir; bu süreçler doku onarımı ve enflamasyonda kritik öneme sahiptir. Vasküler işlevle ilişkili genlerdeki değişiklikler, rs118174093 gibi varyantlardan potansiyel olarak etkilenerek, akciğerin enflamasyonu yönetme ve doku hasarını onarma yeteneğini etkileyebilir, ki bunlar bronşit patogenezinin temel yönleridir.[1] CASP14 (Kaspaz 14), kaspaz ailesinin bir üyesidir ve öncelikli olarak epitelyal bariyer işlevi ve bağışıklık düzenlemesindeki rolüyle bilinir, özellikle cilt ve mukoza dokularında. Klasik apoptozda daha az rol alsa da, hava yollarındaki gibi epitelyal bariyerlerin bütünlüğünü korumak için önemli olduğu düşünülmektedir. Genetik varyasyonlara bağlı CASP14 disregülasyonu, solunum yolunun tahriş edici maddelere ve patojenlere karşı savunmasını zayıflatabilir, enflamatuar yanıtları şiddetlendirebilir ve bronşite katkıda bulunabilir.[4] Homeobox geni HOMEZ (Zigotta Eksprese Edilen Homeobox), bronşite yatkınlığı etkileyebilecek başka bir genetik elementi temsil eder. Homeobox genleri, gelişim ve hücre farklılaşmasını düzenleyen bir gen ailesidir, vücut planlarının oluşturulmasında ve organ oluşumunda kritik roller oynamaktadır. Esas olarak gelişim sırasında aktif olsalar da, bazı homeobox genleri yetişkin dokularda yeniden aktive olabilir veya düzenleyici işlevleri sürdürebilir, hücre kimliğini, doku onarımını veya immün hücre yanıtlarını etkileyerek. HOMEZ'deki rs143383251 gibi bir varyant, solunum epitelyal hücrelerinin veya immün hücrelerin farklılaşmasını veya işlevini potansiyel olarak etkileyebilir, böylece akciğerin kronik enflamasyona yatkınlığını etkileyebilir.[1] Bu tür ince genetik etkiler, solunum sisteminin çevresel tetikleyicilere nasıl yanıt verdiğini değiştirebilir, bronşitin gelişimine veya ilerlemesine katkıda bulunabilir.[4]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs181185304 | PPP2R5E - RPL31P5 | bronchitis |
| rs118174093 | TEKTL1 - CASP14 | bronchitis |
| rs143383251 | HOMEZ | bronchitis |
Bronşitin Tanımlanması: Temel Kavramlar ve Operasyonel Kriterler
Kronik bronşit (KB), yılda en az üç ardışık ay boyunca, minimum iki ardışık yıl süreyle, çoğu gün balgam üreten öksürük olarak kesin olarak tanımlanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sigara içen kontrollere kıyasla kronik bronşit ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) olan bireylerde rol oynadığı gösterilen, kromozom 4q22.1 üzerindeki rs2869967 ve 11p15 üzerindeki rs34391416 gibi, kronik bronşit ile ilişkili spesifik lokusları tanımlamıştır.[1] Ayrıca, CTLA4 genindeki polimorfizmler kronik bronşit ile ilişkilendirilmiştir.[6] CHID1 gibi spesifik genlerin patogenezde rol oynadığı varsayılmaktadır; oysa AP2A2 bağımsız olarak veya MUC2 gibi genlerle etkileşimler yoluyla katkıda bulunabilir, bu da hastalık gelişiminde potansiyel gen-gen etkileşimlerini vurgulamaktadır.[1] Kronik bronşitin genetik yapısı, ortak genetik mimari aracılığıyla özellikle gastrointestinal durumlar olmak üzere diğer hastalıklarla da önemli ölçüde örtüşme göstermektedir. Araştırmalar, kronik bronşit dahil olmak üzere birden fazla akciğer ve gastrointestinal hastalığı etkileyen 42 aday pleiotropik genetik varyant ve karşılık gelen 66 gen tanımlamıştır.[4] Örneğin, kromozom 2q33.2, 2p16.1, 4q31.1 ve 11q12.2 üzerindeki spesifik pleiotropik lokuslar, çeşitli akciğer-gastrointestinal özellik çiftlerinde ortaktır; bu da kronik bronşit, divertiküler hastalık (DD) ve irritabl bağırsak sendromu (IBS) gibi durumlar için ortak bir genetik temel olduğunu göstermektedir.[4] Bu ortak risk genleri, genellikle immün veya inflamatuar yanıtla ilişkili aktivitelerde rol oynar; bu da bu komorbid durumların altında yatan ortak biyolojik yolları düşündürmektedir.[4]
Çevresel Tetikleyiciler ve Sosyodemografik Faktörler
Çok çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, kronik bronşitin etiyolojisinde kritik öneme sahiptir. Sigara içmek, bireylerin duman maruziyetine değişken yanıtlar göstermesine rağmen, kronik bronşit ve ilerlemesi için birincil bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir.[1] Aktif sigara içmenin yanı sıra, pasif içiciliğe maruz kalma da değiştirilebilir bir risk faktörüdür. Partikül madde, azot dioksit, azot oksitler ve trafiğe bağlı hava kirliliği dahil olmak üzere hava kirliliği, hastalık riskine önemli ölçüde katkıda bulunur.[4] Bu çevresel tahriş ediciler, solunum yollarında iltihaplanma ve hasara neden olarak, kronik öksürük ve balgamın karakteristik semptomlarına yol açabilir.
Yaşam tarzı seçimleri ve sosyoekonomik koşullar da kronik bronşit prevalansı üzerinde önemli bir etki gösterir. BMI, fiziksel aktivite düzeyleri, alkol tüketimi ve besin alımı (örn., meyve ve sebzeler, yağlı balıklar, kırmızı ve işlenmiş etler) gibi değiştirilebilir maruziyetler, kronik bronşit riski ve ilişkili komorbiditelerle ilişkilidir.[4] Dahası, çalışmalar yaş, cinsiyet ve sosyoekonomik koşulların genel popülasyonda kronik bronşitin görülme sıklığını etkileyen önemli belirleyiciler olduğunu göstermektedir.[7] Olumsuz ruh sağlığı da akciğer-gastrointestinal hastalık çiftleri için artan risk ile ilişkili bir maruziyet olarak tanımlanmış olup, psikolojik iyilik halinin solunum sağlığı üzerinde daha geniş bir etkisini düşündürmektedir.[4]
Genler ve Çevrenin Etkileşimi
Kronik bronşitin gelişimi, yalnızca izole genetik faktörler veya çevresel maruziyetler tarafından değil, aksine bunların karmaşık etkileşimleri tarafından belirlenir. Genetik yatkınlıklar, bir bireyin çevresel tetikleyicilere karşı duyarlılığını modüle edebilir ve bu da yaygın risk faktörlerine karşı farklı bir yanıta yol açar. Örneğin, belirli genetik faktörlerin kronik bronşit gelişiminde sigara içmeyle etkileşime girdiği ve tüm sigara içenlerin neden bu durumu geliştirmediğini açıkladığı gösterilmiştir.[5] Bu gen-çevre etkileşimi, bir genetik varyantın yalnızca bir birey belirli bir çevresel faktöre maruz kaldığında risk oluşturabileceği veya tam tersi anlama gelir.
Moleküler analizler, bu etkileşimleri daha da aydınlatmış, değiştirilebilir maruziyetlerle etkileşime girerek akciğer-gastrointestinal hastalık çiftlerinin (kronik bronşiti bir akciğer fenotipi olarak içeren) riskini etkileyen belirli pleiotropik genetik varyantları tanımlamıştır.[4] Dikkate değer bir örnek, genetik varyant rs4837022 ile partikül madde hava kirliliği arasındaki etkileşimi içerir ve genetik arka planın çevresel kirleticilerin hastalık riski üzerindeki etkisini nasıl değiştirebileceğini vurgulamaktadır.[4] Belirli genetik varyantlar ile zihinsel sağlık veya diyet alımı gibi faktörler arasındaki etkileşimler gibi diğer etkileşimler, bronşitin ve ilişkili durumlarının ortaya çıkmasına katkıda bulunan karmaşık etki ağını vurgulamaktadır.[4]
Bronşitin Biyolojik Arka Planı
Bronşit, bronş tüplerinin iltihaplanmasıyla karakterize edilen, kalıcı öksürüğe ve balgam üretimine yol açan bir solunum yolu rahatsızlığıdır. Klinik olarak, kronik bronşit, yılda en az üç ardışık ay boyunca, yılın çoğu gününde ortaya çıkan ve en az iki ardışık yıl devam eden balgamlı öksürükle tanımlanır.[1] Genellikle kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) ile ilişkilendirilse de, bronşit bağımsız olarak da ortaya çıkabilir.[1] Bu durum, solunum sağlığını önemli ölçüde etkileyerek, genellikle sık alevlenmelere, artmış semptomlara, azalmış yaşam kalitesine ve hatta artmış mortaliteye yol açar.[3]
Bronşitte Patofizyoloji ve Hücresel Disregülasyon
Doku düzeyinde bronşitin ayırt edici özelliği, bronşiyal hava yollarının iltihaplanması ve tahrişidir; bu durum normal solunum fonksiyonlarının bozulmasına neden olur. Bu iltihaplanma, kadeh hücreleri ve submukozal bezler tarafından aşırı mukus üretimini tetikler ve bu da aşırı balgam birikimiyle sonuçlanır.[8], [9] Eş zamanlı olarak, uygun hava yolu yüzey sıvısı hidrasyonunu ve mukosiliyer klirensi sürdürmek için kritik bir protein olan kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyicisi (CFTR) işlevi, sigara dumanına maruz kalan bireylerde sıklıkla baskılanır ve COPD'daki edinilmiş disfonksiyonla ilişkilidir.[10] Bu CFTR disfonksiyonu, mukusun temizlenmesini daha da bozarak, KOAH bağlamında kronik öksürüğe ve kalıcı hava akımı kısıtlamasına katkıda bulunur.[1] Bronşitteki hücresel ortam, mukus hipersekresyonunun ötesinde çeşitli disregülasyonlarla karakterizedir. Örneğin, insan hava yolu kadeh hücrelerindeki kalsiyum sinyal yolları, pürinerjik stimülasyonu takiben aktive olur ve potansiyel olarak müsin salgılanmasını etkiler.[11] Ayrıca, çalışmalar KOAH'lı bireylerin lenfositlerinde bozulmuş sinyal iletim yollarını göstermekte, bu da bronşitin altında yatan enflamatuar süreçlerde daha geniş immün hücre katılımını düşündürmektedir.[12] Bu hücresel alterasyonlar, hastalığın karakteristik semptomlarına ve ilerleyici doğasına topluca katkıda bulunur.
Hava Yolu Yeniden Şekillenmesi ve Enflamasyonunun Moleküler Mekanizmaları
Moleküler düzeyde, bronşitin patogenezi, hava yolu yeniden şekillenmesine ve kronik enflamasyona katkıda bulunan karmaşık etkileşimler ve düzenleyici ağları içerir. Temel biyomoleküller arasında, solunum yolu mukusunun ana bileşenleri olan, başlıca MUC5AC ve MUC5B müsin glikoproteinleri yer alır; MUC2 de daha az miktarda bulunur.[8], [9] Bu müsin genlerinin ekspresyonu sıkı bir şekilde düzenlenir ve düzensizliği, gözlemlenen mukus hipersekresyonuna yol açar.[9] Klatrin kaplı veziküllerin endositozunda rol alan AP2A2 proteini, MUC2 promotörü ile uzun menzilli etkileşimler göstermiş olup, müsin düzenlemesinde ve dolayısıyla bronşit patogenezinde potansiyel rolünü düşündürmektedir.[1] Hücresel stres yanıtları da rol oynar, özellikle endoplazmik retikulumdaki (ER) katlanmamış protein yanıtı (UPR). Aktive edici transkripsiyon faktörü 6 (ATF6), bu yolakta önemli bir düzenleyici olup, mukus birikimi ile de karakterize bir hastalık olan kistik fibrozisin ER stresiyle ilişkilendirilmesinde rol oynamıştır.[13], [14] Bronşitte CFTR'nin edinilmiş disfonksiyonu göz önüne alındığında, ATF6 ve ER stres yolları, hastalığın moleküler temelini oluşturan kritik düzenleyici ağları temsil edebilir.[10] Ek olarak, CHID1 proteini, kronik bronşit patogenezinde rol oynadığı öne sürülen başka bir biyomoleküldür.[1]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Elementler
Genetik faktörler, bir bireyin kronik bronşite yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur; kanıtlar, amfizem gibi diğer KOAH fenotiplerine kıyasla farklı genetik belirleyiciler olduğunu düşündürmektedir.[2], [6] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), normal akciğer fonksiyonuna sahip sigara içenlere kıyasla KOAH'lı bireylerde bronşit ile ilişkili spesifik genetik varyantlar tanımlamıştır.[1] Örneğin, CTLA4 genindeki polimorfizmler kronik bronşit ile ilişkilendirilmiştir.[6] Ayrıca, meta-analizler, EFCAB4A genindeki rs34391416, CHID1'deki rs147862429 ve AP2A2'deki rs143705409 gibi önemli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP'ler) vurgulamış, bu genlerin genetik yatkınlıktaki rollerini göstermiştir.[1] Kromozom 1q23.3 üzerinde rs114931935 ile işaretlenmiş, tanımlanan başka bir düşündürücü genetik lokus, ribozomal protein RPL31P11 psödojeni ve ATF6'yı kapsar.[1] Genetik tablo ayrıca müsin genlerindeki varyasyonları da içerir; örneğin, MUC2 değişken sayıda ardışık tekrar allellerinin dağılımı astımlılar ve astım olmayanlar arasında farklılık gösterir ve MUC2 ile MUC5AC'deki SNP'ler arasında güçlü bağlantı dengesizliği mevcuttur.[1] Bu genetik varyasyonlar, gen ekspresyonu paternlerini, protein fonksiyonunu ve nihayetinde bir bireyin kronik bronşit geliştirme yatkınlığını etkileyebilir; bu da kalıtsal yatkınlıklar ve sigara gibi çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[5]
Sistemik Etkileşimler ve Bağırsak-Akciğer Ekseni
Doğrudan pulmoner etkilerinin ötesinde, bronşit sistemik sonuçlara yol açabilir ve diğer organ sistemleriyle, özellikle bağırsak-akciğer ekseni aracılığıyla, paylaşılan biyolojik mekanizmaların giderek daha fazla farkına varılmaktadır. Araştırmalar, akciğer ve gastrointestinal hastalıklar arasında paylaşılan bir genetik mimari olduğunu, risk genlerinin immün ve enflamatuar yanıtlara ilişkin biyolojik süreçlerde önemli ölçüde zenginleştiğini göstermektedir.[4] Dokuya özgü zenginleşme analizleri, bu genlerin kolon, mide ve özofagus gibi gastrointestinal dokularda belirgin şekilde aktif olduğunu ve bu sistemler arasında koordineli bir immünolojik yanıt olduğunu düşündürdüğünü göstermiştir.[4] Çift yönlü bağırsak-akciğer ekseni, sıklıkla kronik bronşiti bir fenotip olarak içeren COPD bağlamında önemlidir.[15] Örneğin, enflamatuar bağırsak hastalığı, KOAH hastalarında artmış mortalite riski ile ilişkilendirilmiştir.[16] Yaygın bir gastrointestinal durum olan gastroözofageal reflü hastalığı (GORD), ayrıca astım gibi solunum sorunları ve obstrüktif uyku apnesi semptomları ile de ilişkilendirilmiş olup, bu organ sistemlerinin enflamatuar ve refleks mekanizmalar aracılığıyla birbirine bağlılığını daha da göstermektedir.[17] Bu sistemik etkileşimler, bronşitin yalnızca lokalize bir akciğer durumu olmadığını, aynı zamanda daha geniş fizyolojik bozukluklardan etkilenebileceğini ve bunlara katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır.
Hava Yolu Epitel Disfonksiyonu ve Mukus Üretimi
Mukus hipersekresyonu, solunum yolundaki MUC2, MUC5AC ve MUC5B gibi müsin genlerinin disregülasyonundan kaynaklanan, bronşitin tanımlayıcı bir özelliğidir.[8] Bu genlerin ekspresyonu, karmaşık sinyal yolları tarafından titizlikle kontrol edilir. Örneğin, sıklıkla pürinerjik reseptör aktivasyonu ile başlatılan kalsiyum sinyalizasyonu, insan hava yolu goblet hücrelerinden mukusun salınımını uyarmada kritik bir rol oynar.[11] Adaptör protein kompleksi 2 alt birimi alfa-2'yi kodlayan AP2A2 geninin, MUC2 promoteri ile etkileşime girdiği gösterilmiştir; bu da, muhtemelen klatrin aracılı endositozu içeren mekanizmalar aracılığıyla, müsin geni regülasyonunda potansiyel bir rol oynadığını düşündürmektedir.[18] Uygun hava yolu yüzey sıvısı hidrasyonunu sürdürmek, kistik fibroz transmembran iletkenlik regülatörüne (CFTR) önemli ölçüde bağımlı bir fonksiyon olan etkili mukosiliyer klirens için elzemdir. Kronik bronşitte, özellikle sigara dumanına maruz kalan bireylerde CFTR fonksiyonu bozulabilir ve bu durum alt hava yollarında edinilmiş disfonksiyona yol açar.[10] Bu bozulma, mukusun birikmesine ve klirensin azalmasına katkıda bulunur. CFTR'nin transkripsiyonel represyonu, katlanmamış protein yanıtı gibi hücresel stres yanıtları sırasında meydana gelebilir; bu da, fonksiyonel düşüşünde spesifik hücre içi sinyal kaskadlarını ve transkripsiyon faktörü regülasyonunu işaret eder.[13] Örneğin roflumilast gibi bileşiklerle CFTR'yi aktive etmek, kronik bronşitte fonksiyonunu geri kazandırmak ve semptomları hafifletmek için bir tedavi stratejisi temsil eder.[19]
İltihabi ve İmmün Sinyal Yolları
Kronik bronşit, karmaşık immün sinyal yollarını içeren kalıcı enflamasyon ile karakterizedir. Genom çapında analizler, kronik bronşit de dahil olmak üzere akciğer hastalıkları riskiyle ilişkili genlerin, immün veya enflamatuar yanıtlara ilişkin biyolojik süreçlerde önemli ölçüde zenginleştiğini tutarlı bir şekilde göstermiştir.[4] Bu yanıtlar genellikle, pro-enflamatuar medyatörlerin üretimini ve immün hücrelerin hava yollarına toplanmasını düzenleyen reseptör aktivasyonu ve ardışık hücre içi sinyal kaskadlarını içerir. Örneğin, T-hücre aktivasyonunun kritik bir negatif düzenleyicisi olan CTLA4 genindeki polimorfizmler, kronik bronşit ile ilişkilendirilmiş olup, hava yollarındaki immün manzarayı modüle etmedeki rolünü vurgulamaktadır.[6] Sistemik ve bağırsak kaynaklı immün sinyalleşme de kronik bronşitte gözlenen enflamatuar ortama katkıda bulunur. Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gama (PPARγ) sinyal yolu, bu daha geniş düzenleyici ağa bir örnektir; diyet kaynaklarından elde edilen bağırsak mikrobiyotası kaynaklı inozin, PPARγ'yi aktive edebilir ve enflamasyonun hafiflemesine yol açabilir.[20] Bu mekanizma, bağırsak gibi uzak bölgelerden kaynaklanan metabolik ve immün sinyallerin, akciğer sağlığı ile ilgili enflamatuar süreçleri etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu karmaşık sinyal ağlarındaki düzensizlik, kronik enflamasyonu sürdürerek bronşit patolojisine katkıda bulunabilir.[4]
Metabolik ve Hücresel Stres Yanıtları
Hücresel metabolik yollar ve strese verilen yanıtlar, kronik bronşit gelişiminde yakından rol oynamaktadır. Kanıtlar, akciğer hastalıklarında değişmiş fosfatidilkolin metabolizmasını düşündürmektedir; bu durum, hava yolu epitel fonksiyonunu ve inflamatuar süreçleri etkileyebilecek lipid biyosentezinde ve membran bütünlüğünde potansiyel bozulmalara işaret etmektedir.[21] Ayrıca, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesinden kaynaklanan hücresel bir durum olan endoplazmik retikulum (ER) stresi, kronik bronşit ile mekanistik örtüşmeleri olan durumlarla, özellikle de CFTR disfonksiyonuyla ilişkilendirilmiştir.[14] Şaperon proteini Grp78 ve transkripsiyon faktörü ATF6 dahil olmak üzere anahtar düzenleyici mekanizmalar, ER stresini yönetmede farklı şekillerde rol oynamakta, böylece hücresel canlılığı ve inflamatuar sonuçları etkilemektedir.[14] Düzenleyici mekanizmalar, transkripsiyon faktörleri ve protein modifikasyonlarının hastalığın ilerlemesinde önemli roller oynadığı epigenetik kontrole de uzanmaktadır. Örneğin, RUNX1T1 hücre kaderini düzenlemede rol oynar ve kromatin yapısını ve gen transkripsiyonunu yöneten kritik bir translasyon sonrası modifikasyon olan histon asetilasyonunu inhibe ederek gen ekspresyonunu modüle edebilir.[22] Bu tür mekanizmalar, hava yolu yeniden şekillenmesi, inflamasyon ve hücresel farklılaşmada rol oynayan genlerin değişmiş ekspresyonuna yol açarak hastalığın kronik doğasına katkıda bulunabilir. CHID1 geni de kronik bronşitin patogenezinde rol oynamaktadır, ancak kesin moleküler katkıları hala araştırılmaktadır.[1]
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Bağırsak-Akciğer Ekseni
Kronik bronşit, kapsamlı sinyal yolu çapraz etkileşimi ve çeşitli organ sistemleri arasındaki etkileşimlerle karakterize, karmaşık bir sistem düzeyinde entegrasyonu içerir. Bağırsak-akciğer ekseni kavramı, sindirim sistemi yoluyla alınan mikroorganizmaların hem bağırsak hem de solunum bölgelerini etkileyebileceğini gösteren önemli ağ etkileşimlerini vurgular.[23] Mikrobiyota ve metabolitleri aracılığıyla potansiyel olarak aracılık edilen bu çift yönlü iletişim, vücut genelinde entegre immün yanıtlar ve inflamatuar süreçlere yol açar.[23] Bu tür sistemik etkileşimler, bağırsak mikrobiyomu gibi bir sistemdeki düzensizliğin, akciğer sağlığını ve kronik bronşit gibi hastalıklara yatkılığı önemli ölçüde etkileyebilecek ortaya çıkan özelliklere nasıl sahip olabileceğini vurgular.
Genetik çalışmalar ayrıca, akciğer ve gastrointestinal hastalıklar arasında paylaşılan bir genetik mimariyi ve pleiotropik genlerin rolünü ortaya koyarak, bu sistem düzeyinde entegrasyonu vurgular.[4] Akciğer-gastrointestinal komorbiditeleri için risk genleri, ağırlıklı olarak immün veya inflamatuar yanıtla ilişkili biyolojik yollarda zenginleşmiştir; bu da hastalık yatkınlığına katkıda bulunan ortak temel mekanizmaları düşündürmektedir.[4] Örneğin, rs55673000 gibi spesifik genetik varyantlar, MED24 gibi yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyerek hastalık gelişimini etkileyebilir; bu, genetik yatkınlıkların geniş sistemik sonuçları olan moleküler yolları değiştirebildiği hiyerarşik bir düzenlemeyi göstermektedir.[4] Bu karmaşık ağ etkileşimlerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, kronik bronşitin çok sistemli doğasını ele alan yeni terapötik hedeflerin belirlenmesi için hayati öneme sahiptir.
Fenotipik Karakterizasyon ve Klinik Sonuçlar
Kronik bronşit (KB), yılda en az üç ardışık ay boyunca, minimum iki ardışık yıl boyunca çoğu gün balgamlı öksürük ile klinik olarak tanımlanır.[1] Bu klinik tanım, tanısal fayda açısından kritik öneme sahiptir ve KB'yi diğer solunum rahatsızlıklarından ayırır. KB'nin varlığı, sık solunum alevlenmeleri, artan solunum semptomları ve yaşam kalitesinde belirgin bir düşüş riskiyle sürekli olarak ilişkili olduğundan, önemli prognostik değere sahiptir.[3] Ayrıca, araştırmalar KB'li bireylerin artan mortalite oranları yaşadığını göstermekte ve bunun hasta bakımı için ciddi uzun vadeli etkilerini vurgulamaktadır.[6] KB, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (COPD) içinde klasik bir fenotip olarak kabul edilse de, hava akımı kısıtlamasından bağımsız olarak da ortaya çıkabileceğini belirtmek önemlidir, bu da onun ayrı bir klinik varlık olduğunu vurgular.[1]
Genetik Yatkınlık ve Kişiselleştirilmiş Risk Değerlendirmesi
Kronik bronşitin genetik temellerini anlamak, risk sınıflandırması ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesi için değerli bilgiler sunar. Araştırmalar, KB için genetik belirleyicilerin, başka bir önemli KOAH fenotipi olan amfizem için olanlardan farklılık gösterebileceğini göstermiştir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), özellikle sigara içen kontrol gruplarına kıyasla KOAH hastalarında, KB yatkınlığı ile ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamıştır. Dikkate değer lokuslar arasında 4q22.1 kromozomundaki rs2869967 ve 11p15'teki rs34391416 yer almakta olup, bunlar EFCAB4A, CHID1 ve AP2A2 gibi genleri içermektedir.[1] Ek olarak, 1q23.3 üzerinde, RPL31P11 ve ATF6'yı kapsayan rs114931935 adlı düşündürücü bir lokus, KOAH hastalarında KB bağlamında tanımlanmıştır.[1] Bu genetik bilgiler, risk değerlendirmesine yön verebilir ve özellikle genetik etkileşimlerin rol oynadığı bilinen sigara kullanımı gibi çevresel faktörlerin varlığında, KB geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri belirlemeye yardımcı olabilir.[5]
Komorbiditeler ve Sistemik Sağlıkla Etkileşimi
Kronik bronşit, diğer durumlarla sıklıkla birlikte bulunur ve hastalık ilerlemesini ve tedavi stratejilerini etkiler. COPD ile güçlü ilişkisi, KB'nin KOAH hastalarında gözlenen fenotipik heterojeniteye önemli ölçüde katkıda bulunduğu anlamına gelir.[1] Akciğere özgü komorbiditelerin ötesinde, yakın zamanda yapılan genom çapında çapraz özellik analizleri, KB dahil akciğer hastalıkları ile çeşitli gastrointestinal hastalıklar arasında ortak bir genetik mimariyi ortaya koymuştur.[4] Bu ortak genetik manzara, potansiyel ortak biyolojik mekanizmaları düşündürmekte ve örtüşen fenotipleri veya sendromik sunumları açıklayabilir. Örneğin, inflamatuar bağırsak hastalığı KOAH'ta artan mortalite riski ile ilişkilendirilmiş olup, gastroözofageal reflü hastalığı daha kötü astım kontrolü ile ilişkilidir.[16] Mikrobiyotadan etkilenen çift yönlü bağırsak-akciğer eksenine dair gelişen anlayış, KB'nin sistemik etkilerini ve hasta yönetimine bütünsel bir yaklaşım ihtiyacını daha da vurgulamaktadır.[23]
Bronşit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak bronşitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kronik bronşit var; çocuklarım miras alır mı?
Evet, ailelerde görülebilen kronik bronşite genetik bir yatkınlık vardır. Sigara gibi çevresel faktörler anahtar rol oynasa da, çocuklarınız durumu geliştirmeye daha yatkın hale getiren genetik varyantları miras alabilir. Bunu anlamak, erken yaşta sağlıklı yaşam tarzı seçimlerini teşvik etmenize yardımcı olabilir.
2. Sigara içiyorum, ama neden ben bronşit oluyorum da arkadaşım olmuyor?
Bu sadece ne kadar sigara içtiğinizle ilgili değil; genleriniz de büyük rol oynar. Bazı insanlarda, bronş tüplerini sigara dumanı gibi tahriş edicilere karşı daha hassas hale getiren genetik varyantlar bulunur, bu da benzer maruziyetle bile kronik bronşite yatkınlıklarını artırır. Genleriniz ve sigara içme arasındaki bu etkileşim, kişisel riskinizi önemli ölçüde etkiler.
3. Asyalıyım; etnik kökenim bronşit riskimi etkiler mi?
Evet, potansiyel olarak. Birçok geniş çaplı genetik çalışma Avrupa kökenli insanlara odaklanmıştır, bu da Doğu Asya veya Afrika popülasyonlarındaki belirli genetik riskler hakkında daha az verinin mevcut olduğu anlamına gelir. Henüz tam olarak anlaşılamamış köken özgü genetik varyantların veya farklı risk profillerinin varlığı mümkündür, bu da daha çeşitli araştırmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
4. Ailemde görülse bile bronşitten kaçınabilir miyim?
Evet, kesinlikle. Aile öyküsü genetik bir yatkınlık düşündürse de, sigara gibi çevresel faktörler birincil etkenlerdir. Sigara dumanından ve diğer akciğer tahriş edicilerinden kaçınarak, bazı genetik yatkınlık taşıyor olsanız bile riskinizi önemli ölçüde azaltabilirsiniz. Yaşam tarzı seçimleri, genlerinizin kendilerini nasıl ifade ettiğini güçlü bir şekilde etkileyebilir.
5. Bir DNA testi, kronik bronşit riski taşıyıp taşımadığımı bana söyler mi?
Genetik çalışmalar, CTLA4 genindeki polimorfizmler gibi, kronik bronşit ile ilişkili belirli varyantları tanımlamaktadır. Bir DNA testi, bu tanımlanmış risk varyantlarından bazılarını taşıyıp taşımadığınızı potansiyel olarak ortaya çıkararak bireysel yatkınlığınızı değerlendirmeye yardımcı olabilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş risk sınıflandırması ve önleme stratejileri için değerli olabilir.
6. Bronşitim neden diğerlerinden daha şiddetli hissediliyor?
Genetik yapınız, bronşitinizin şiddetini ve ilerleyişini etkileyebilir. Farklı genetik belirleyiciler, vücudunuzun enflamasyona nasıl tepki verdiğini veya hava yollarınızın ne kadar mukus ürettiğini etkileyebilir; bu da sizin için diğerlerine kıyasla daha belirgin veya yıpratıcı bir deneyime yol açar. Bu durum, rahatsızlığın karmaşık genetik mimarisini vurgulamaktadır.
7. Genç yaşta neden kronik bronşit oldum?
Genç yaşta kronik bronşit olmak, daha güçlü bir genetik yatkınlığa işaret edebilir. Tipik olarak sigara gibi tahriş edici maddelere uzun süreli maruz kalma ile ilişkilendirilse de, bazı bireyler hastalığın daha erken başlangıcına veya daha şiddetli bir formuna yol açan spesifik genetik varyantlara sahip olabilir. Bu, genetik araştırmaların bu spesifik belirleyicileri anlamaya çalıştığı bir alandır.
8. Kronik öksürüğüm benzersiz; belirli bir tip olabilir mi?
Evet, kronik bronşit tanımı geniş olabilir ve benzersiz semptomlarınız altta yatan genetik farklılıkları yansıtabilir. Fenotipik heterojenite, aynı tanıya sahip bireylerin farklı biyolojik yollara sahip olabileceği anlamına gelir. Genetik çalışmalar, bu spesifik alt tipleri ayırt etmeyi amaçlar; bu da sonunda sizin özel durumunuz için daha hedefe yönelik tedavilere yol açabilir.
9. Bronşit gibi akciğer sorunlarına neden bu kadar yatkınım?
Genleriniz, akciğer rahatsızlıklarına karşı genel yatkınlığınızda muhtemelen rol oynamaktadır. Bazı bireyler, hava yollarını enflamasyona, tahrişe veya bozulmuş hava akışına daha yatkın hale getiren genetik yatkınlıklarla doğarlar. Bu da, yaygın çevresel tetikleyicilere daha güçlü tepki verebileceğiniz ve sizi diğerlerinden daha yatkın kılabileceğiniz anlamına gelir.
10. Yaşam tarzı seçimlerim genetik riskimi gerçekten değiştirebilir mi?
Evet, yaşam tarzı seçimleriniz genetik riskinizi önemli ölçüde değiştirebilir. Bronşite yatkınlığa neden olan genlere sahip olsanız bile, başlıca çevresel risk faktörlerinden, özellikle sigara içmekten kaçınmak, hastalığın başlangıcını önleyebilir veya geciktirebilir. Bu gen-çevre etkileşimi, sağlık sonuçlarınızı etkileme konusunda önemli bir gücünüz olduğu anlamına gelir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Lee JH, et al. "Genetic susceptibility for chronic bronchitis in chronic obstructive pulmonary disease." Respir Res, 2014.
[2] Silverman, E. K., et al. "Genome-wide linkage analysis of severe, early-onset chronic obstructive pulmonary disease: airflow obstruction and chronic bronchitis phenotypes." Hum Mol Genet, vol. 11, 2002, pp. 623–632.
[3] Burgel, P. R., et al. "Cough and sputum production are associated with frequent exacerbations and hospitalizations in COPD subjects." Chest, vol. 135, 2009, pp. 975–982.
[4] You D, et al. "A genome-wide cross-trait analysis characterizes the shared genetic architecture between lung and gastrointestinal diseases." Nat Commun, 2025.
[5] Hallberg, J. et al. "Interaction between smoking and genetic factors in the development of chronic bronchitis." Am J Respir Crit Care Med, vol. 177, 2008, pp. 486–490.
[6] Zhu, G. et al. "CTLA4 gene polymorphisms are associated with chronic bronchitis." Eur Respir J, vol. 34, 2009, pp. 598–604.
[7] Ferre, A. et al. "Chronic bronchitis in the general population: influence of age, gender and socio-economic conditions." Respir Med, vol. 106, 2012, pp. 467–471.
[8] Rose, M. C., and J. A. Voynow. "Respiratory tract mucin genes and mucin glycoproteins in health and disease." Physiological Reviews, vol. 86, 2006, pp. 245–278.
[9] Thai, P. et al. "Regulation of airway mucin gene expression." Annu Rev Physiol, vol. 70, 2008, pp. 405–429.
[10] Cantin, A. M., et al. "Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator function is suppressed in cigarette smokers." American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, vol. 173, 2006, pp. 1139–1144.
[11] Rossi, A. H., et al. "Calcium signaling in human airway goblet cells following purinergic activation." American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, vol. 292, 2007, pp. L92–L98.
[12] Manral, S. et al. "Normalization of deranged signal transduction in lymphocytes of COPD patients by the novel calcium channel blocker H-DHPM." Biochimie, vol. 93, 2011, pp. 1146–1156.
[13] Bartoszewski, R. et al. "The mechanism of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator transcriptional repression during the unfolded protein response." J Biol Chem, vol. 283, 2008, pp. 12154–12165.
[14] Kerbiriou, M. et al. "Coupling cystic fibrosis to endoplasmic reticulum stress: differential role of Grp78 and ATF6." Biochim Biophys Acta, vol. 1772, 2007, pp. 1236–1249.
[15] Wang, L. et al. "The bidirectional gut-lung axis in chronic obstructive pulmonary disease." Am J Respir Crit Care Med, vol. 207, 2023, pp. 1145–1160.
[16] Vutcovici, M. et al. "Inflammatory bowel disease and risk of mortality in COPD." Eur Respir J, vol. 47, 2016, pp. 1357–1364.
[17] Emilsson, Ö.I. et al. "Nocturnal gastro-oesophageal reflux, asthma and symptoms of OSA: a longitudinal, general population study." Eur Respir J, vol. 41, 2013, pp. 1347–1354.
[18] Gosalia, N., S. H. Leir, and A. Harris. "Coordinate regulation of the gel-forming mucin genes at chromosome 11p15.5." Journal of Biological Chemistry, vol. 288, 2013, pp. 6717–6725.
[19] Lambert, J. A., et al. "Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activation by roflumilast contributes to therapeutic benefit in chronic bronchitis." American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, vol. 50, 2014, pp. 549–558.
[20] Li, D., et al. "Gut microbiota-derived inosine from dietary barley leaf supplementation attenuates colitis through PPARγ signaling activation." Microbiome, vol. 9, 2021, p. 83.
[21] Ried, J. S., et al. "Integrative genetic and metabolite profiling analysis suggests altered phosphatidylcholine metabolism in asthma." Allergy, vol. 68, 2013, pp. 629–636.
[22] Hu, N., et al. "RUNX1T1 function in cell fate." Stem Cell Research & Therapy, vol. 13, 2022, p. 369.
[23] Budden, K. F., et al. "Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis." Nat. Rev. Microbiol., vol. 15, 2017, pp. 55–63.