Beyin Hacmi
Giriş
Beyin hacmi, beynin toplam boyutunu ifade eder; genellikle beyin omurilik sıvısı ve ventriküller hariç, gri ve beyaz maddesinin toplamı olarak ölçülür.[1] Bu, yüksek çözünürlüklü yapısal manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ve FSL FAST veya FreeSurfer gibi otomatik segmentasyon algoritmaları kullanılarak sıklıkla değerlendirilen temel bir nöroanatomik özelliktir.[1] Kafa boyutundaki bireysel farklılıkları hesaba katmak için beyin hacmi, maksimum kraniyal kapasiteyi temsil eden intrakraniyal hacmin yüzdesi olarak ifade edilerek sıklıkla normalize edilir.[2] SIENAX gibi diğer yöntemler de, kayıt ölçeklendirmesini belirlemek ve doku segmentasyonu yapmak için kafatası görüntülerini kullanarak beyin görüntüsünü standart bir alana kaydeder.[3] Bu görüntüleme teknikleri, bu tür ölçümler için altın standart olarak kabul edilen manuel çizimlere karşı kapsamlı bir şekilde doğrulanmıştır.[2]
Biyolojik Temel
Araştırmalar, toplam beyin, hipokampal ve intrakraniyal hacimler dahil olmak üzere beyin hacminin, farklı popülasyonlarda kalıtsallık tahminlerinin %62 ila %89 arasında değiştiği, oldukça kalıtsal bir özellik olduğunu göstermektedir.[1] Bu güçlü genetik bileşen, beyin yapısını etkileyen belirli genetik varyantları tanımlamak amacıyla kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarını (GWAS) tetiklemiştir. Çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve gen ilişkilendirilmiştir. Örneğin, 6q22 ve 17q21'deki yaygın varyantlar intrakraniyal hacim ile ilişkilendirilmişken,[2] 12q14 ( WIF1, LEMD3 ve MSRB3 gibi genleri içeren) ve 12q24 ( HRK ve FBXW8 içeren) bölgelerindeki varyantlar hipokampal hacim ile ilişkilendirilmiştir.[4] Tanımlanan diğer SNP'ler, rs10784502 gibi, intrakraniyal hacim farklılıkları ile ilişkilendirilmişken,[1] CSMD2, RNF220, UTP20 ve KIAA0743 (NRXN3 olarak da bilinir) gibi genler temporal lob veya hipokampal hacim ile ilişkiler göstermiştir.[5]
Klinik Önemi
Genel beyin boyutunda ve belirli beyin bölgelerinin hacminde değişiklikler, çok sayıda nörolojik ve psikiyatrik bozuklukta gözlenmektedir. Örneğin, azalmış hipokampal ve temporal lob hacimleri, sağlıklı bireylere kıyasla Alzheimer hastalığı (AD) ve hafif bilişsel bozukluk (MCI) ile önemli ölçüde ilişkilidir.[5] rs10845840 ve rs2456930 gibi genetik varyantların, beyin hacimlerini katkısal bir şekilde etkilediği ve belirli allellerin bozulmuş tanı gruplarında aşırı temsil edildiği gösterilmiştir.[5] Benzer şekilde, rs2132683 ve rs713155 gibi SNP'ler, AD/MCI hastaları ile sağlıklı yaşlılar arasında allel frekansında eğilim düzeyinde farklılıklar göstermektedir.[5] Beyin hacminin genetik temellerini anlamak, yeni tedavi hedeflerinin keşfedilmesine yol açabilir ve bu karmaşık bozukluklar için tanı kriterlerinin iyileştirilmesine yardımcı olabilir.[1]
Sosyal Önem
Beyin hacmi sadece hastalıkla ilgili olmakla kalmaz, aynı zamanda genel bilişsel yetenekle de önemli ölçüde ilişkilidir.[1] Araştırmalar, beyin hacmi ile zeka arasındaki ilişkinin kısmen genetik kökenli olduğunu göstermektedir.[6] Örneğin, daha büyük intrakraniyal hacimle ilişkili olan rs10784502'nin C alleli, aynı zamanda artan genel zeka ile zayıf bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[1] Bu bulgular, genetik varyasyon, beyin yapısı ve bilişsel işlev arasında köprü kuran bir endofenotip olarak beyin hacminin daha geniş etkisini vurgulayarak, entelektüel yeteneklerdeki bireysel farklılıklara ve genel beyin sağlığına dair içgörüler sunmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Beyin hacmiyle genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. CHARGE konsorsiyumundaki Avrupa kökenli binlerce birey gibi büyük kohortları içeren ilk keşif analizleri genellikle büyük kohortları kapsasa da, bu kohortlara yönelik spesifik katılımcı alım stratejileri, Framingham Çalışması'nın MRG katılımcılarının genel örneklemden önemli ölçüde daha sağlıklı olması gibi önyargılar ortaya çıkarabilir .
THBS1, SLC39A8 ve GMNC - OSTN lokusu gibi genlerdeki varyantlar, beyin gelişimi ve bakımı için gerekli süreçlerde rol oynamaktadır. THBS1 geni (Trombospondin 1), hücreden hücreye ve hücreden matrise etkileşimlerde rol oynayan bir proteini kodlar; anjiyogenez, sinaptogenez ve nöronal onarımda görev alır. THBS1'deki rs1080066, rs2033939 ve rs4924345 gibi tek nükleotid polimorfizmleri, genin ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu etkileyebilir, beyindeki hücre dışı matris ortamını potansiyel olarak etkileyerek beyin hacmindeki varyasyonlara katkıda bulunabilir. SLC39A8 (Solute Carrier Family 39 Member 8), hücresel çinko homeostazı için hayati önem taşıyan bir çinko taşıyıcısıdır. Çinko, çok sayıda enzim için kritik bir kofaktördür ve nörotransmisyon ile nöronal gelişimde rol oynar; bu nedenle, rs13107325 ve rs13135092 gibi varyantlar, çinko mevcudiyetini değiştirerek beyin fonksiyonu ve yapısını etkileyebilir. GMNC - OSTN (Geminin Coiled-Coil Domain Containing - Osteocrin) lokusu, sırasıyla hücre döngüsü düzenlemesi ve kemik/doku gelişiminde rol oynayan genleri içerir; beyin büyümesinin altında yatan karmaşık hücresel süreçler göz önüne alındığında, rs1909960, rs905124 ve rs13066753 gibi varyantlar bu yolları modüle edebilir, genel beyin veya belirli bölgesel hacimleri etkileyebilir.[2] Nöronal sağlığı ve beyin mimarisini etkileyen diğer kritik genler arasında DRAM1, BANK1 ve FAM53B yer almaktadır. DRAM1 (DNA-Damage Regulated Autophagy Modulator 1), hasarlı bileşenleri temizlemek ve nöronal sağlığı korumak için hayati önem taşıyan hücresel bir geri dönüşüm süreci olan otofajide rol oynar. DRAM1'deki rs11111090, rs11111088 ve rs11111094 gibi varyasyonlar, otofajik verimliliği değiştirebilir, potansiyel olarak beyin hacmindeki farklılıklar olarak ortaya çıkan nörogelişimsel veya nörodejeneratif değişikliklere yol açabilir. BANK1 (B-Cell Scaffolding Protein with Ankyrin Repeats 1) tipik olarak B hücre sinyalizasyonunda işlev görür, ancak daha geniş hücresel rolleri, özellikle immün regülasyondaki rolleri, beyin bütünlüğünü etkileyebilen nöroenflamasyona kadar uzanabilir. BANK1'deki rs13105682 ve rs17199964 varyantları, merkezi sinir sistemindeki enflamatuar yanıtları etkileyebilir. FAM53B (Family With Sequence Similarity 53 Member B) daha az karakterize edilmiş bir gendir, ancak hücresel süreçlerdeki rolü, rs11245347, rs34884690 ve rs10901814'in beyin yapısındaki bireysel farklılıklara katkıda bulunabileceği nöronal fonksiyon veya gelişimde potansiyel bir rol önermektedir.[5] Beyin hacmi ile zeka arasındaki ilişkinin genetik bir kökeni olduğu bilinmektedir, bu da bu tür varyantların önemini vurgulamaktadır.[2] Beyin hacmi üzerindeki diğer genetik etkiler, LINC01500, PAPPA, SLC44A5 ve KTN1 - RPL13AP3 lokusu gibi genler aracılığıyla gözlenmektedir. LINC01500, protein kodlamadan gen ekspresyonunu düzenleyebilen, nöronal gelişim ve fonksiyonu etkileyen uzun intergenik kodlamayan bir RNA'dır. rs76341705, rs73313052 ve rs74826997 gibi varyantlar bu düzenleyici aktiviteyi değiştirebilir, beyin morfolojisinde ince ama etkili değişikliklere yol açabilir. PAPPA (Pregnancy Associated Plasma Protein A), insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı proteinleri parçalayan bir metalloproteinazdır, böylece beyin gelişimi ve plastisitesi için kritik bir büyüme faktörü olan IGF-1'in biyoyararlanımını artırır. PAPPA'daki rs72754248, rs147269950 ve rs148004436 gibi genetik varyasyonlar, IGF-1 sinyalizasyonunu modüle ederek beyin büyümesi ve bakımını etkileyebilir. SLC44A5 (Solute Carrier Family 44 Member 5), beyinde asetilkolin sentezi ve membran bütünlüğü için gerekli bir kolin taşıyıcısıdır. rs74091739, rs388916 ve rs75726608 varyantları, kolin taşınımını etkileyerek nöronal fonksiyonu ve potansiyel olarak beyin hacmini etkileyebilir. Son olarak, KTN1 - RPL13AP3 lokusu, endoplazmik retikulum fonksiyonu ve hücre içi transport ile bağlantılı bir protein olan KTN1 (Kinectin 1) ve bir ribozomal protein psödogeni olan RPL13AP3'ü içerir. Bu bölgedeki rs945270, rs8014725 ve rs8017172 varyasyonları, nöronal yapı ve genel beyin hacmi için temel süreçler olan protein sentezi veya hücre içi trafiklenmeyi etkileyebilir; bu süreçler önemli genetik kontrol altındadır.[7]
Beyin Hacminin ve İlişkili Ölçütlerin Tanımı
Beyin hacmi, nicel bir özellik olarak, kafatası boşluğu içindeki beyin dokusunun hassas ölçümünü ifade eder ve nörogörüntüleme çalışmalarında temel bir ölçüttür. Toplam Beyin Hacmi (TBV), kavramsal olarak gri madde ve beyaz maddenin toplam hacmi olarak tanımlanır; beyin omurilik sıvısı (CSF) ve ventriküller özellikle hariç tutulur.[1], [8] Bu operasyonel tanım, beynin parankimal kütlesinin kapsamlı bir ölçütünü sunar. Yakından ilişkili, temel bir ölçüt ise, bazen Toplam Kraniyal Hacim (TCV) olarak da adlandırılan İntrakraniyal Hacim (ICV)'dir ve kafatası içindeki tüm alanı, beyin dokusu, CSF ve diğer beyin dışı intrakraniyal elementler dahil olmak üzere kapsar.[2], [8], [9] ICV ölçümünün birincil amacı, beyin hacmi ölçümleri için kritik bir normalizasyon faktörü olarak hizmet etmektir. Araştırmacılar, TBV'yi ICV'nin bir oranı veya yüzdesi olarak ifade ederek (örn. TBV/TCV), kafa boyutundaki doğal bireysel farklılıkları etkili bir şekilde düzeltebilirler.[2], [3], [8], [9] Bu normalizasyon, farklı denekler ve kohortlar arasında doğru karşılaştırmalı analizler için kritik öneme sahiptir; bu sayede beyin hacmindeki gözlemlenen farklılıkların sadece genel kafa boyutlarındaki varyasyonlara atfedilemeyip, gerçek biyolojik veya patolojik değişiklikleri yansıttığı sağlanır.[2], [8]
Ölçüm Metodolojileri ve Operasyonel Tanımlar
Beyin hacminin operasyonel tanımı, öncelikli olarak manyetik rezonans görüntüleme (MRI) taramalarını kullanan ölçüm metodolojileriyle içsel olarak bağlantılıdır. Bu yöntemler, BOS'u beyin maddesinden (gri ve beyaz madde) ayırmak için optimal eşikleri belirlemek amacıyla MRI piksel yoğunluğu histogramlarının matematiksel modellemesini kullanan yarı otomatik tekniklerden, tam otomatik segmentasyon algoritmalarına kadar çeşitlilik gösterir.[8] Anatomik yapıların manuel olarak ana hatlarının belirlenmesi, özellikle hipokampus gibi belirli bölgeler için doğrulama için bir "altın standart" olmaya devam ederken, otomatik yöntemler verimlilikleri ve tekrarlanabilirlikleri nedeniyle yaygın olarak benimsenmiştir.[1], [2], [8] Hacimsel segmentasyon için yaygın olarak çeşitli standartlaştırılmış yazılım paketleri ve algoritmaları kullanılmaktadır. Bunlar arasında FSL paketinden FMRIB’s Integrated Registration and Segmentation Tool (FIRST), FMRIB’s Automated Segmentation Tool (FAST), FreeSurfer ve SIENAX bulunmaktadır; bunlar beyin ve kafatası görüntülerini çıkarmak, ayrıntılı doku segmentasyonu yapmak ve toplam beyin hacmini hesaplamak üzere tasarlanmıştır.[1], [3] Bu otomatik araçlar, manuel çizimlere karşı kapsamlı doğrulama süreçlerinden geçer ve farklı tarayıcı tipleri, sekanslar ve katılımcı özellikleri genelinde elde edilen hacimsel verilerin doğruluğunu ve güvenilirliğini sağlamak için fenotip hacim histogramlarının manuel incelenmesi gibi titiz kalite kontrol analizlerini içerir.[1], [2] Tahmini toplam intrakraniyal hacim, bireysel MRI taramalarının standart bir beyin görüntü şablonuna kaydı aracılığıyla sıkça hesaplanır.[1]
Hacimsel Alt Tipler, Sınıflandırma ve Klinik İlişki
Beyin hacmi sadece küresel bir ölçüt olarak değerlendirilmez, aynı zamanda lokalize beyin morfolojisine dair ayrıntılı bilgiler sunan belirli bölgesel bileşenlere ayrılır. Bunlar; frontal (FBV), parietal (PBV), oksipital (OBV) ve temporal (TBV) beyin hacimleri gibi lobar hacimlerin ölçümlerini ve hipokampal hacim (HPV) gibi spesifik subkortikal yapıları içerir.[1], [8], [9] Ek olarak, lateral ventriküler hacim (LVV) ve temporal boynuz hacmi (THV, genellikle log-normalleştirilmiş ve TCV üzerinden indekslenmiş) gibi serebral ventriküllerin hacimleri, beyin atrofisi veya BOS dinamiklerinin göstergeleri olarak rutin olarak nicelikselleştirilir.[8], [9] Diğer önemli ve ayrı bir ölçüt ise, beyaz madde lezyon yükünü temsil eden ve spesifik segmentasyon algoritmaları kullanılarak tahmin edilen, bazen yaşa ve cinsiyete özgü kategoriler içinde bir Z-skoru olarak ifade edilen beyaz madde hiperintensite hacmidir (WMH).[8], [10] Bu hacimsel beyin ölçümleri, hem klinik tanıda hem de araştırmada kritik niceliksel özellikler olarak hizmet ederek nörolojik sağlık, yaşlanma ve hastalık ilerlemesine dair bilgiler sunar. Genel beyin ve baş boyutlarındaki değişikliklerin çeşitli bozukluklarla ilişkili olduğu ve genel bilişsel yetenekle anlamlı korelasyonlar gösterdiği bilinmektedir.[1] Dahası, özellikle temporal lob ve hipokampal hacimlerdeki azalmalar gibi spesifik bölgesel hacim farklılıkları, Alzheimer hastalığı (AD) ve hafif bilişsel bozukluk (MCI) gibi nörodejeneratif durumlarda tutarlı bir şekilde gözlemlenmekte ve nesnel biyobelirteçler olarak faydalarını vurgulamaktadır.[1] Sadece ayrı tanısal kategorilere güvenmek yerine sürekli hacimsel özelliklerin kullanılması, hastalığın altında yatan biyolojik sürekliliği daha iyi yansıtabileceği ve beyin morfolojisinin genetik belirleyicilerini tanımlamak için artırılmış istatistiksel güç sunabileceği için araştırmalarda giderek daha fazla tercih edilmektedir.[1]
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Hipokampus gibi belirli bölgeler de dahil olmak üzere beyin hacmi ve genel intrakraniyal hacim, tahminlerin %62 ila %89 arasında değiştiği, yüksek oranda kalıtsal özelliklerdir.[1] Bu güçlü genetik bileşen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) tarafından ortaya konulduğu gibi, büyük ölçüde poligeniktir, yani genom boyunca birçok yaygın genetik varyanttan etkilenir.[2] Daha büyük intrakraniyal hacimle ilişkili rs10784502 ve potansiyel olarak TESC geninin ekspresyonunu düzenleyerek hipokampal hacimle bağlantılı rs7294919 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) tanımlanmıştır.[1] Daha fazla genetik bilgi, kök hücre yenilenmesini düzenleyen, intrakraniyal hacim için bir aday gen olan HMGA2 gibi genlerin ve NMDA glutamat reseptörünün bir alt birimini kodlayan GRIN2B içindeki varyantların temporal lob hacmini etkilediğini göstermektedir.[5] Tanımlanan diğer genetik lokuslar arasında hipokampal hacim için 12q14'teki (WIF1, LEMD3 ve MSRB3 genlerini içeren) ve 12q24'teki (HRK ve FBXW8 genlerini içeren) lokuslar bulunmaktadır.[2] Genel beyin hacmi üzerindeki genetik etkilerin, genel bilişsel yetenekle anlamlı şekilde ilişkili olduğu da bilinmektedir.[2]
Erken Gelişim ve Olgunlaşma
Beyin hacminin gelişimi, anne karnında başlayıp çocukluk boyunca devam eden ve intrakraniyal hacmin erken yetişkinlikte stabil hale geldiği zaman doruğa ulaşan, erken yaşamda büyük ölçüde belirlenen dinamik bir süreçtir.[2] Beyin büyümesinin bu hızlı dönemi, intrakraniyal hacmin artmasının temel itici gücüdür. HMGA2 geni gibi genetik faktörler, kök hücre yenilenmesini düzenleyerek ve nöral öncü hücreleri etkileyerek bu gelişimsel yörüngede önemli bir rol oynar.[1] İntrakraniyal hacim erken yetişkinlikten sonra genellikle sabit kalırken, beyin hacmi ise azalmaya başlar ve bu durum, farklı gelişimsel kalıpları ve etkileri vurgular.
Çevresel Etkiler, Komorbiditeler ve Yaşlanma
Genetik, temel bir yatkınlık oluştursa da, çevresel faktörler de beyin hacmindeki varyasyonlara katkıda bulunur; özellikle hastalık durumları üzerindeki poligenik etkileşimleriyle.[2] Beyin hacmi tipik olarak erken yetişkinlikten sonra azalmaya başlar ve en belirgin kayıp ileri yaşlarda meydana gelir.[2] Bu yaşa bağlı atrofi, serebrovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar gibi komorbiditelerle sıklıkla şiddetlenir; bu hastalıklar da genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir.[2] Bu durumlar beyin dokusunda ölçülebilir azalmalara yol açarak, genel sağlık ve yaşam tarzının yaşam süresi boyunca beyin bütünlüğü üzerindeki etkisini vurgular.
Beyin Gelişimi ve Yapısal Anatomisi
Toplam gri ve beyaz maddeyi kapsayan beyin hacmi, yaşam süresi boyunca önemli değişikliklere uğrayan temel bir beyin yapısı ölçüsüdür.[1] Erken gelişim döneminde, beyin büyümesi intrakraniyal hacmin artmasının birincil itici gücüdür; bu süreç prenatal dönemde başlar ve çocukluktan erken yetişkinliğe kadar devam eder.[2] İntrakraniyal hacim erken yetişkinlikte genellikle stabilize olurken, beyin hacmi daha sonra azalmaya başlar ve en belirgin kayıp ileri yaşlarda meydana gelir.[2] Beyin hacmindeki bu yaşa bağlı azalma, sıklıkla çeşitli hastalık durumlarıyla ilişkilidir.
Beyin tekdüze bir yapı değildir; hipokampus, frontal, parietal, oksipital ve temporal loblar gibi alt bölgeleri kendine özgü hacimlere sahiptir ve genel beyin boyutuna göre orantısız bir şekilde ölçeklenebilir.[5], [8] Bu bölgesel hacimler, kortikal yüzey alanı ve kortikal kalınlık ile birlikte, beyin sağlığı ve fonksiyonunun kritik göstergeleridir ve otomatik segmentasyon algoritmalarına sahip MRI gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri kullanılarak ölçülür.[1], [9] Bu spesifik beyin alanlarının bütünlüğü ve boyutu, bilişsel yetenekler için çok önemlidir ve nörolojik durumlarda etkilendiği bilinmektedir.
Beyin Yapısı Üzerindeki Genetik Etkiler
Toplam beyin hacmi, hipokampal hacim ve intrakraniyal hacim dahil olmak üzere beyin hacmi, yüksek kalıtılabilirliğe sahiptir ve bireyler arasındaki varyasyonuna önemli bir genetik katkı olduğunu göstermektedir.[1], [7] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu özelliklerle ilişkili belirli genetik varyantları, örneğin intrakraniyal hacimle bağlantılı olan 6q22 ve 17q21 kromozomal bölgelerinde yer alan yaygın varyantları tanımlamıştır.[2] Bu bağlamda tanımlanan önemli genlerden biri, gelişim sırasında kök hücre yenilenmesini düzenlediği bilinen ve nöral öncü hücrelerde rol oynayan bir kromatinle ilişkili proteini kodlayan HMGA2 genidir.[1] HMGA2 genindeki rs7294919 ve rs10784502 gibi polimorfizmler, artmış intrakraniyal hacim ile ve rs10784502 durumunda ise artmış tam ölçekli IQ ile ilişkilendirilmiştir.[1] Genel hacmin ötesinde, genetik faktörler aynı zamanda kortikal yüzey alanı ve kortikal kalınlık gibi beyin morfolojisinin belirli yönlerini de belirgin bir şekilde etkiler.[11] Örneğin, beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) genindeki bir polimorfizm, özellikle val66met varyantı, insan kortikal morfolojisindeki varyasyonlarla ilişkilendirilmiştir.[12] Bu genetik temeller, belirli genlerdeki ve düzenleyici elementlerindeki varyasyonların insan beyninin karmaşık mimarisine nasıl katkıda bulunduğunu, gelişimini ve genel boyutunu etkilediğini vurgulamaktadır.
Moleküler ve Hücresel Düzenleme
Beyin hacminin gelişimi ve sürdürülmesi, moleküler ve hücresel yolaklardan oluşan bir ağ tarafından karmaşık bir şekilde kontrol edilir. Çeşitli proteinler, enzimler, reseptörler ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere anahtar biyomoleküller, bu süreçlere aracılık eder. Örneğin, yüksek hareketlilik grubu AT-hook 2 proteini olan HMGA2 proteini, beyin gelişimi sırasında kök hücre yenilenmesini düzenlemek için esastır ve genel insan büyümesinde rol oynar.[1] Nörotrofik faktörler, BDNF gibi, nöronal sağkalım, büyüme ve farklılaşmada kritik roller oynar ve belirli genetik varyantlar kortikal yapıyı etkiler.[12] Hücresel sinyal yolakları, beyin gelişimi ve fonksiyonu için temeldir; birçoğu beyin parankimal hacminin korunmasında rol oynar. Bunlar arasında GRIN2A ve HOMER2 gibi genleri içeren glutamat sinyal yolu ile EGFR, PIP5K3 ve MCTP2 gibi proteinleri kullanan kalsiyum aracılı sinyal yolları bulunmaktadır.[3] DGKG ve EDNRB gibi molekülleri içeren G-protein sinyallemesi ve SLIT2 ve NRXN1 gibi genler tarafından aracılık edilen akson yönlendirme mekanizmaları, uygun nöronal gelişim ve bağlantı için de kritik öneme sahiptir ve nihayetinde beynin genel yapısal bütünlüğüne ve hacmine katkıda bulunur.[3] Örneğin, ortopedi homeodomaine proteini, diensefalik dopaminerjik nöronların gelişimi için esastır ve bölgesel beyin gelişiminde belirli transkripsiyon faktörlerinin rolünün altını çizer.[13]
Klinik Önemi ve Patofizyoloji
Beyin hacmindeki değişiklikler, çeşitli patofizyolojik süreçlerde ve hastalık durumlarında önemli göstergelerdir. İleri yaşta gözlenen beyin hacmi azalması, beyin atrofisine yol açan nörodejeneratif ve serebrovasküler hastalıklarla sıklıkla ilişkilidir.[2] Alzheimer hastalığı gibi durumlar, özellikle temporal lob ve hipokampus gibi yapıları etkileyen belirli beyin atrofisi paternleri ile karakterizedir ve bu durum, bölgesel beyin hacimlerini hastalık ilerlemesi ve yatkınlığını incelemek için kritik kantitatif özellikler haline getirir.[5], [9] Nörodejenerasyonun ötesinde, genel beyin ve baş boyutlarındaki değişiklikler birçok nörolojik ve nöropsikiyatrik bozuklukta gözlenmektedir.[1] Örneğin, hacimsel beyin farklılıklarıyla ilişkili spesifik genetik varyasyonlar, çeşitli nöropsikiyatrik durumlar ve bilişsel özelliklerle ilişkili olabilir.[1] Toplam ve bölgesel beyin hacminin incelenmesi, bu nedenle hastalık mekanizmaları, potansiyel tanı kriterleri ve terapötik müdahaleler için hedefler hakkında içgörüler sunar; özellikle genetik faktörlerin beyin yapısının hastalığa ve yaşlanmaya karşı kırılganlığına veya direncine nasıl katkıda bulunduğunu anlamada önemlidir.[1]
Büyük Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Epidemiyolojik İlişkilendirmeler
Büyük ölçekli popülasyon tabanlı kohort çalışmaları, farklı popülasyonlarda ve zaman içinde beyin hacmini anlamak için çok önemlidir. Örneğin, Genomik Epidemiyolojide Kalp ve Yaşlanma Araştırmaları Kohortları (CHARGE) konsorsiyumu, Aging Gene-Environment Susceptibility-Reykjavik Çalışması (AGES-RS), Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Çalışması, Austrian Stroke Prevention Study (ASPS), Framingham Kalp Çalışması (FHS) ve Rotterdam Çalışması (RS) gibi çok sayıda çalışmadan verileri birleştirmekte, Avrupa kökenli binlerce bireyi toplu olarak analiz etmektedir.[2] Benzer şekilde, Framingham Kalp Çalışması, beyin yaşlanması fenotiplerini incelemek için Orijinal ve Yavru Kohortlarından verileri birleştirmiş, Alzheimer Hastalığı Nörogörüntüleme Girişimi (ADNI) ise beyin hacimsel farklılıklarını incelemek için sağlıklı yaşlılar, hafif bilişsel bozukluğu olan bireyler ve Alzheimer hastalarından oluşan kohortları içermektedir.[8] Bu kapsamlı veri setleri, araştırmacıların genel popülasyon içinde beyin hacminin genel örüntülerini ve ilişkilerini tanımlamasını sağlar.
Bu kohortlardaki epidemiyolojik analizler, beyin hacmi ile çeşitli demografik ve sağlık faktörleri arasında önemli ilişkiler ortaya koymuştur. Örneğin, Framingham kohortundaki çalışmalar, toplam serebral ve bölgesel beyin hacimlerini değerlendirirken yaş, cinsiyet, sigara durumu, diyabet, sistolik kan basıncı ve antihipertansif ilaç kullanımı için ayarlamalar yapmıştır.[8] Özellikle, demans teşhisi konmuş veya MRI'da kortikal enfarktüsler gösteren katılımcılar, şiddetli patolojinin karıştırıcı etkisini önlemek için genel beyin hacmine odaklanan analizlerden sıklıkla dışlanmaktadır.[2] Ayrıca, ADNI kohortları üzerine yapılan araştırmalar, sağlıklı yaşlı denekleri hafif bilişsel bozukluk veya Alzheimer hastalığı tanısı konmuş kişilerle karşılaştırırken, temporal lob ve hipokampal hacimlerde beklenen önemli farklılıklar göstermiş, nörodejeneratif süreçlerin beyin yapısı üzerindeki etkisini vurgulamıştır.[5]
Metodolojik Yaklaşımlar ve Genellenebilirlik
Popülasyon çalışmalarında beyin hacminin doğru ölçümü, standartize edilmiş ve valide edilmiş nörogörüntüleme metodolojilerine dayanır. Değişen manyetik alan güçlerinde (örn. 1T, 1.5T veya 3T) elde edilen Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI) taramaları, FMRIB’s Integrated Registration and Segmentation Tool (FIRST), FreeSurfer, FMRIB’s Automated Segmentation Tool (FAST), AMIRA veya SIENAX gibi otomatik segmentasyon algoritmaları kullanılarak işlenir.[3] Bu yazılım paketleri, genellikle altın standart manuel izlemelere karşı valide edilmiş olup, beyin bölgelerini sınırlar ve hacimleri hesaplar.[2] Kritik bir adım, bireysel kafa büyüklüğü farklılıkları için ayarlama yapmayı içerir; bu genellikle beyin hacmini intrakraniyal hacmin bir yüzdesi olarak ifade ederek veya bölgesel hacimleri toplam kraniyal hacme indeksleyerek başarılır.[2] Metodolojik hususlar, bulguların güvenilirliğini ve genellenebilirliğini sağlamak amacıyla titiz kalite kontrolü ve dikkatli çalışma tasarımını da kapsar. Aykırı değerleri belirlemek ve ele almak için, hacim histogramlarının manuel incelenmesi de dahil olmak üzere, fenotip segmentasyonları üzerinde kapsamlı kalite kontrol analizleri yapılır.[2] Genotipleme verileri de veri bütünlüğünü sağlamak için çok noktalı kalite kontrol prosedürlerinden geçer.[3] Ancak, alt popülasyonlar arasındaki allel frekans farklılıklarının sahte ilişkilendirmelere yol açabileceği popülasyon tabakalaşması gibi zorluklar, bu tür etkileri en aza indirmek için belirli soylardan yalnızca akraba olmayan bireylerin dahil edilmesi gibi katılımcıların dikkatli seçimini gerektirir.[5] Framingham katılımcılarının genel popülasyondan daha sağlıklı olması gibi çalışma örneklerinin temsil ediciliği, gözlemlenen ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini de etkiler.[8]
Beyin Hacminin Popülasyonlar Arası Karşılaştırmaları ve Kalıtılabilirliği
Popülasyonlar arası karşılaştırmalar ve kalıtılabilirlik çalışmaları, beyin hacmi üzerindeki genetik ve atalardan gelen etkilerin altını çizmektedir. Birçok büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), CHARGE konsorsiyumu tarafından analiz edilen binlerce birey gibi Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanırken,[2] diğer çalışmalar farklı grupları incelemiştir. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Meksika kökenli Amerikalılardan oluşan genişletilmiş bir soy ağacı kohortu, hipokampal, toplam beyin ve intrakraniyal hacimler için kalıtılabilirlik tahminlerine katkıda bulunmuş, bu popülasyonda yüksek kalıtılabilirlik göstermiştir ve bu, Avustralyalı ikiz kohortlarındaki bulgularla tutarlıdır.[2] Bu tür karşılaştırmalar, genetik bulguların daha geniş uygulanabilirliğini anlamak ve popülasyona özgü etkileri belirlemek için elzemdir.
Kalıtılabilirlik tahminleri, hipokampal, toplam beyin ve intrakraniyal hacimler dahil olmak üzere yapısal beyin fenotiplerinin farklı kohortlarda %62 ila %89 arasında değişen tahminlerle yüksek oranda kalıtılabilir olduğunu tutarlı bir şekilde göstermektedir.[2] Yetişkin beyin yapılarının ötesinde, araştırmalar çocuklarda baş çevresi gibi genç popülasyonlardaki ilişkili morfolojik fenotipleri de incelemiştir. EGG-konsorsiyumu, 10.000'den fazla çocukta intrakraniyal hacim ve baş çevresi için genetik lokuslar arasındaki ilişkileri inceleyerek, erken yaşamdan itibaren beyin boyutunun gelişimsel genetik etkilerine dair içgörüler sağlamıştır.[2] Bu bulgular, insan yaşam süresi boyunca beyin hacminin şekillenmesinde genetik faktörlerin, soyun ve gelişimin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Beyin Hacmi Tanısal ve Prognostik Bir Biyobelirteç Olarak
Beyin hacmi, özellikle hipokampus ve temporal lob gibi bölgesel hacimler, çeşitli nörolojik durumlarda kritik bir tanısal ve prognostik biyobelirteç görevi görür. Çalışmalar, Alzheimer Hastalığı (AD) ve Hafif Bilişsel Bozukluk (MCI) olan bireyler ile sağlıklı yaşlı denekler arasında ortalama temporal lob ve hipokampal hacimlerde anlamlı farklılıklar olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir.[1] Örneğin, AD'li bireyler, sağlıklı yaşlılara göre belirgin şekilde daha küçük hipokampal ve temporal lob hacimleri sergilerken, MCI denekleri ise orta düzeyde azalmalar göstermektedir.[1] Bu hacimsel değişiklikler, nörodejeneratif hastalıkların erken teşhis ve ayırıcı tanısına yardımcı olabilecek, yalnızca klinik tanılardan daha doğru bir şekilde altta yatan biyolojik değişiklikleri yansıtabilecek potansiyele sahip ölçülebilir bir ölçüt sunar.[1] Ayrıca, zaman içinde beyin hacmindeki değişiklikleri izlemek, hastalık ilerlemesi ve tedavi yanıtı hakkında prognostik bilgiler sağlayabilir. Sağlıklı yaşlanmadan hafif bozukluğa ve belirgin hastalığa kadar gözlemlenen beyin hacmi değişikliklerinin sürekliliği, nörodejenerasyonun seyrini izlemek için güçlü bir fenotipik aralık sağlar.[1] Bu tür nicel ölçümler, genellikle doğrulanmış otomatik MRI görüntü işleme sonrası algoritmalarından türetilen, klinisyenlerin müdahalelerin etkinliğini değerlendirmesine ve uzun vadeli sonuçları tahmin etmesine olanak tanır; böylece hasta yönetimini yönlendirir ve potansiyel olarak tedavi stratejilerini kişiselleştirir.[2]
Genetik Etkiler ve Risk Katmanlandırması
Genetik faktörler, beyin hacminin belirlenmesinde önemli bir rol oynamakta, risk katmanlandırması ve kişiselleştirilmiş tıp için yeni yollar sunmaktadır. Toplam beyin, hipokampal ve intrakraniyal hacimler, farklı çalışmalarda %62 ila %89 arasında değişen tahminlerle yüksek oranda kalıtsal özelliklerdir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu hacimlerle ilişkili spesifik genetik varyantları tanımlamıştır; örneğin, rs7294919 risk alleli başına hipokampal hacimde ölçülebilir bir azalma ile ilişkilendirilmiş, ve DDR2 içindeki rs10494373 intrakraniyal hacim ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bu genetik belirleyicileri anlamak, beyin atrofisi ile karakterize durumlar için daha yüksek risk altında olan bireylerin tanımlanmasına olanak tanır. Hacimsel beyin farklılıklarıyla bağlantılı genetik varyasyonları tespit ederek, araştırmacılar bu bozuklukların nörobiyolojisi ile ilgili yeni tedavi hedefleri keşfetmeyi, daha biyolojik olarak bilgilendirilmiş tanı kriterleri ve önleyici stratejilere doğru ilerlemeyi amaçlamaktadır.[1] Bu yaklaşım, müdahalelerin bir bireyin spesifik beyin yapısal özelliklerine ve ilişkili nörolojik risklere genetik yatkınlığına göre uyarlandığı kişiselleştirilmiş tıbbı kolaylaştırabilir.
Nörolojik Durumlar ve Bilişsel İşlev ile İlişkiler
Beyin hacmi, nörodejeneratif hastalıkların ötesinde, geniş bir nörolojik durum yelpazesi ve bilişsel yeteneklerle geniş ölçüde ilişkilidir. Genel beyin ve baş büyüklüklerinin çok sayıda bozuklukta değiştiği ve genel bilişsel yetenekle önemli ölçüde korelasyon gösterdiği bilinmektedir.[1] Frontal, parietal, oksipital ve temporal beyin hacimleri gibi spesifik bölgesel hacimler ile hipokampal ve lateral ventrikül hacimleri, beyin yaşlanması ve bilişsel performansı inceleyen çalışmalarda kantitatif özellikler olarak kullanılmaktadır.[8] Bu ilişkiler, beyin hacminin beyin sağlığının bir göstergesi olarak önemini ve çeşitli komorbiditelerle olan karmaşık ilişkisini vurgulamaktadır. Yaş, cinsiyet, sigara durumu, diyabet, sistolik kan basıncı ve atriyal fibrilasyon gibi faktörler, beyin hacimleri analiz edilirken kovaryat olarak kabul edilir ve beyin yapısı ve işlevi üzerindeki potansiyel etkilerini gösterir.[8] Beyin hacmi ile sözel bellek ve performans IQ'su dahil olmak üzere bilişsel test ölçümleri arasındaki gözlemlenen bağlantılar, bilişsel gerilemenin biyolojik temellerini ve farklı nörolojik ve psikiyatrik bozukluklardaki çakışan fenotipleri anlamadaki faydasını vurgulamaktadır.[1]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs1080066 rs2033939 rs4924345 |
LINC02915 - THBS1 | total cortical area measurement brain volume brain connectivity attribute cerebral cortex area attribute cerebral cortex area attribute, neuroimaging measurement |
| rs13107325 rs13135092 |
SLC39A8 | body mass index diastolic blood pressure systolic blood pressure high density lipoprotein cholesterol measurement mean arterial pressure |
| rs1909960 rs905124 rs13066753 |
GMNC - OSTN | brain attribute, neuroimaging measurement brain volume cerebrospinal fluid composition attribute |
| rs11111090 rs11111088 rs11111094 |
DRAM1 | brain attribute brain stem volume brain attribute, neuroimaging measurement brain volume neuroimaging measurement |
| rs13105682 rs17199964 |
BANK1 | neuroimaging measurement white matter microstructure measurement brain volume body height body mass index |
| rs11245347 rs34884690 rs10901814 |
FAM53B | cerebral cortex area attribute cortical thickness brain volume brain attribute, neuroimaging measurement cortical thickness, neuroimaging measurement |
| rs76341705 rs73313052 rs74826997 |
LINC01500 | cerebral cortex area attribute brain connectivity attribute total cortical area measurement cortical thickness brain volume |
| rs72754248 rs147269950 rs148004436 |
PAPPA | cerebellar volume measurement brain volume brain attribute brain attribute, neuroimaging measurement |
| rs74091739 rs388916 rs75726608 |
SLC44A5 | brain volume |
| rs945270 rs8014725 rs8017172 |
KTN1 - RPL13AP3 | brain volume caudate nucleus volume nucleus accumbens volume pallidum volume putamen volume |
Beyin Hacmi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak beyin hacminin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Beyin büyüklüğüm boyum gibi çoğunlukla genetik mi?
Evet, beyin hacmi, diğer fiziksel özelliklere benzer şekilde gerçekten de oldukça kalıtsaldır. Araştırmalar, genetik faktörlerin insanlar arasındaki beyin hacmi farklılıklarının önemli bir kısmını, genellikle %62 ila %89 arasında olmak üzere, oluşturduğunu göstermektedir. Bu güçlü genetik bileşen, beyninizin genel büyüklüğünün büyük ölçüde ebeveynlerinizden miras aldığınız genlerden etkilendiği anlamına gelir.
2. Daha büyük bir beyne sahip olmak daha zeki olduğum anlamına mı geliyor?
Beyin hacmi ile genel bilişsel yetenek arasında anlamlı bir korelasyon bulunmaktadır. Çalışmalar, beyin boyutu ile zeka arasındaki bu bağlantının kısmen genetik olduğunu göstermektedir. Örneğin, daha büyük intrakraniyal hacimle ilişkili belirli genetik varyantlar, artan genel zeka ile de zayıf bir şekilde ilişkilendirilmiştir.
3. Ebeveynlerimde hafıza sorunları varsa beynim daha mı küçük olur?
Ebeveynleriniz Alzheimer hastalığı veya hafif bilişsel bozukluk gibi hafıza sorunları yaşadıysa, beyin hacmini etkileyen ortak genetik faktörlerin bulunma olasılığı daha yüksektir. Hipokampus ve temporal lob gibi bölgelerdeki hacim azalmaları bu durumlarla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Spesifik genetik varyantlar bu hacimleri etkileyebilir ve sıklıkla bozulmuş tanı gruplarında aşırı temsil edilir, bu da genetik bir yatkınlığı işaret eder.
4. Bir beyin taraması Alzheimer riski taşıyıp taşımadığımı söyleyebilir mi?
Evet, bir beyin taraması Alzheimer gibi durumlar için riskiniz hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. MR taramaları, Alzheimer hastalığı ve hafif bilişsel bozukluğu olan bireylerde sıklıkla hacmi azalan hipokampus ve temporal lob gibi belirli beyin bölgelerinin hacmini ölçebilir. Beyninizin yapısını anlamak, özellikle genetik bilgi ile birleştiğinde, tanı kriterlerini iyileştirmeye ve potansiyel riskleri belirlemeye yardımcı olabilir.
5. Bazı insanlar yeni şeyler öğrenmede neden doğal olarak daha iyidir?
Bilişsel yetenekteki bireysel farklılıklar, ne kadar kolay öğrendiğiniz de dahil olmak üzere, kısmen beyin hacmiyle ilişkilidir. Araştırmalar, beyin hacmi ile zeka arasındaki ilişkinin genetik kökenli olduğunu göstermektedir. Bu, beyin yapısını etkileyen genetik varyasyonların, entelektüel yeteneklerdeki farklılıklara katkıda bulunarak bazı bireyler için öğrenmeyi kolaylaştırdığı anlamına gelir.
6. Beyin hacmim sabit midir, yoksa zamanla değişebilir mi?
Beyin hacminiz, kalıtım tahminleri %62 ila %89 arasında değişmekle birlikte, büyük ölçüde genetiğiniz tarafından belirlenir. Bu güçlü genetik bileşen, genel beyin büyüklüğünüzün çoğunlukla belirlenmiş olduğunu düşündürmektedir. Araştırmalar bu özelliğin genetik temellerini vurgularken, makale yaşam tarzı faktörlerine bağlı olarak beyin hacmindeki dinamik değişiklikleri açıkça tartışmamaktadır.
7. Beyin hacmimi bilmek doktorların rahatsızlığımı tedavi etmesine yardımcı olabilir mi?
Evet, genel beyninizin veya belirli bölgelerinin hacmini anlamak klinik önem taşıyabilir. Alzheimer hastalığı gibi durumlar için, hipokampus gibi bölgelerdeki azalmış hacimler anahtar göstergelerdir. Bu hacim farklılıklarının genetik temellerini belirlemek, yeni tedavi hedeflerinin keşfine yol açabilir ve doktorların karmaşık nörolojik bozukluklar için tanısal yaklaşımları uyarlamasına yardımcı olabilir.
8. Bazı insanların beyinleri neden diğerlerinden daha büyüktür?
Bireyler arasındaki beyin hacmi farklılıkları büyük ölçüde genetik faktörlere bağlıdır. Beyin hacmi, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir; yani varyasyonunun önemli bir kısmı kalıtsal genler tarafından açıklanmaktadır. Genel beyin büyüklüğünü ve ayrıca hipokampus gibi spesifik bölgelerin hacmini etkileyen çok sayıda spesifik genetik varyant ve gen tanımlanmıştır.
9. Günlük alışkanlıklarım beynimin toplam boyutunu etkiler mi?
Beyin hacmi, varyasyonunun büyük bir yüzdesini genetiğin oluşturduğu, yüksek oranda kalıtsal bir özellik olarak tanımlanır. Makale, günlük alışkanlıkların beynin toplam boyutu üzerindeki etkisini açıkça detaylandırmasa da, odağı bu temel nöroanatomik özelliği belirleyen güçlü genetik bileşendedir. Bu nedenle, genetik yatkınlık beyin hacminin temel belirleyicisi olarak vurgulanmaktadır.
10. Zeka, beyin büyüklüğü nedeniyle mi ailelerde görülür?
Evet, beyin hacmi ile zeka arasında, bilişsel yeteneklerin ailelerde görülmesine katkıda bulunabilen genetik bir bağlantı vardır. Beyin hacmi kendi başına yüksek oranda kalıtsaldır ve beyin hacmi ile genel bilişsel yetenek arasındaki ilişki de kısmen genetiktir. Bu da demektir ki kalıtsal genetik varyantlar hem beyin büyüklüğünü hem de entelektüel yetenekleri etkileyebilir, birden fazla aile üyesini etkileyerek.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Stein JL, et al. "Identification of common variants associated with human hippocampal and intracranial volumes." Nat Genet, vol. 44, no. 5, 2012, pp. 535-41.
[2] Ikram MA, et al. "Common variants at 6q22 and 17q21 are associated with intracranial volume." Nat Genet, vol. 44, no. 5, 2012, pp. 539-42.
[3] Baranzini, S. E. "Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis." Human Molecular Genetics, vol. 18, no. 4, 2009, pp. 767-78.
[4] Bis JC, et al. "Common variants at 12q14 and 12q24 are associated with hippocampal volume." Nat Genet, vol. 44, no. 5, 2012, pp. 543-48.
[5] Stein JL, et al. "Genome-wide analysis reveals novel genes influencing temporal lobe structure with relevance to neurodegeneration in Alzheimer's disease." Neuroimage, vol. 50, no. 3, 2010, pp. 1158-69.
[6] Posthuma D, et al. "The association between brain volume and intelligence is of genetic origin." Nat Neurosci, vol. 5, no. 2, 2002, pp. 83-84.
[7] Peper, J. S., et al. "Genetic influences on human brain structure: a review of brain imaging studies in twins." Human Brain Mapping, vol. 28, no. 6, 2007, pp. 464-473.
[8] Seshadri, S. "Genetic correlates of brain aging on MRI and cognitive test measures: a genome-wide association and linkage analysis in the Framingham Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, Suppl 1, 2007, p. S15.
[9] Furney, S. J., et al. "Genome-wide association with MRI atrophy measures as a quantitative trait locus for Alzheimer's disease." Molecular Psychiatry, 2011.
[10] Fornage, Myriam, et al. "Genome-wide association studies of cerebral white matter lesion burden: the CHARGE consortium." Annals of Neurology, vol. 70, no. 4, 2011, pp. 600–612.
[11] Panizzon MS, et al. "Distinct genetic influences on cortical surface area and cortical thickness." Cereb Cortex, vol. 19, no. 11, 2009, pp. 2728-35.
[12] Pezawas L, et al. "The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and variation in human cortical morphology." J Neurosci, vol. 24, no. 45, 2004, pp. 10099-102.
[13] Ryu, S., et al. "Orthopedia homeodomain protein is essential for diencephalic dopaminergic neuron development." Current Biology, vol. 17, no. 10, 2007, pp. 873-880.