Kemik Mineral Yoğunluğu
Kemik mineral içeriği (BMC), belirli bir iskelet bölgesindeki veya tüm iskeletteki toplam mineralize kemik dokusu miktarını ifade eder. Kemik sağlığının ve gücünün temel bir göstergesidir ve kemik gelişimi ve hastalık riskini anlamada önemli bir rol oynar. KMI, genellikle çift enerjili X-ışını absorbsiyometrisi (DXA) gibi gelişmiş görüntüleme teknikleri kullanılarak ölçülür.[1]Bir alansal yoğunluk (g/cm²) olan kemik mineral yoğunluğunun (BMD) aksine, KMI (gram cinsinden ölçülür), büyüme çalışmaları için daha doğru bir ölçü ve farklı boyutlardaki kemikleri karşılaştırırken potansiyel önyargıları önlediği için kemik gücü için daha iyi bir vekil olarak kabul edilir.[2]Kemik kütlesinin kazanılması, özellikle çocukluk, ergenlik ve genç yetişkinlik dönemlerinde, gelecekteki osteoporoz riski için temel oluşturan kritik bir dönemdir.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kemik kütlesinin birikimi, genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir süreçtir.[1] Genetik faktörler, bir bireyin BMC önemli belirleyicileri olarak kabul edilmektedir; çalışmalar, lomber omurga, torasik omurga ve tüm vücut dahil olmak üzere çeşitli iskelet bölgelerinde KKM için önemli kalıtılabilirliği göstermektedir.[3]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve bağlantı analizleri, KKM ve birikim hızı ile ilişkili spesifik genetik lokusların ve tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) belirlenmesinde etkili olmuştur. Örneğin, çalışmalarMAP4K3, FOXN1, CXCR6, MEGF10, ABRAXAS2 ve HERC2 gibi genlerin yakınındaki SNP’lerin tüm vücut ve lomber omurga gibi bölgelerdeki KKM ile ilişkili olduğunu belirlemiştir.[3] Diğer araştırmalar, WNT16gibi genleri kemik mineral yoğunluğu, kortikal kemik kalınlığı ve osteoporotik kırık riski ile ilişkilendirmiştir.[4] KKM’nin ölçümü, kalça, lomber omurga ve tüm vücut dahil olmak üzere birden fazla anatomik bölgede yapılabilir ve kalça genellikle kemiklerin zayıfladığı durumlarda kırıklara yatkınlığı nedeniyle seçilir.[1]Doğru değerlendirme sağlamak için, analizler genellikle kemik mineral içeriğini etkilediği bilinen yaş, cinsiyet, boy, kilo ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi karıştırıcı değişkenleri hesaba katar.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”BMC’ın doğru değerlendirilmesi, kemik sağlığını değerlendirmek ve iskelet bozuklukları riski taşıyan bireyleri belirlemek için büyük klinik öneme sahiptir. Düşük KMY, kemik gücünün azalması ve kırık riskinin artması ile karakterize sistemik bir iskelet hastalığı olan osteoporoz gibi durumlar için birincil göstergedir.[5]Osteoporoz ve ilgili kırıklar, önemli bir halk sağlığı yükünü temsil etmekte, önemli morbidite, mortalite ve ekonomik maliyetlere yol açmaktadır.[5] KMY’nin genetik temellerini anlayarak, sağlık profesyonelleri potansiyel olarak yaşamın erken dönemlerinde daha yüksek genetik risk taşıyan bireyleri belirleyebilir, bu da hedefe yönelik önleyici stratejilere ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına olanak tanır.[6]Iowa Kemik Gelişimi Çalışması gibi boylamsal çalışmalar, zaman içindeki KMY birikimini izleyerek, kemik kütlesinin gelişimsel yörüngesi ve yaşam boyu iskelet sağlığının önemli bir belirleyicisi olan zirve kemik kütlesine ulaşmaya katkıda bulunan faktörler hakkında kritik bilgiler sağlar.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Kemik mineral içeriği çalışmaları, klinik uygulamalarının ötesinde önemli bir sosyal öneme sahiptir. Yaşam boyu optimal kemik sağlığını desteklemek, genel iyilik haline ve bağımsızlığa katkıda bulunur; özellikle de yaşlanan küresel nüfusta osteoporozla ilişkili kırıklar yaşam kalitesini ciddi şekilde bozabilir. KMI’yi etkileyen genetik ve çevresel faktörlere yönelik araştırmalar, kemik hastalıklarını önlemeyi, sağlık harcamalarını azaltmayı ve sağlıklı yaşlanmayı teşvik etmeyi amaçlayan halk sağlığı girişimlerini desteklemektedir. Hispanik çocuklar gibi çeşitli popülasyonları içeren çalışmalar, KMI araştırmasının sağlık eşitsizliklerinin giderilmesi ve müdahalelerin belirli demografik ihtiyaçlara göre uyarlanmasındaki geniş uygulanabilirliğinin altını çizmektedir.[3] Sonuç olarak, KMI ve genetik yapısının daha iyi anlaşılması, halk sağlığına yönelik daha kapsamlı bir yaklaşıma katkıda bulunarak bireyleri ve toplulukları daha güçlü, daha sağlıklı kemikler oluşturmaları için güçlendirmektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kemik mineral içeriği üzerine yapılan çalışmalar genellikle örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç ile sınırlıdır; bu da gerçek genetik ilişkilerin tespitini sınırlayabilir ve yanlış pozitif bulgu riskini artırabilir. Örneğin, küçük bir çalışma boyutu, önceden rapor edilmiş genetik ilişkilerin tekrarlanmasını engelleyebilir veya tanımlanan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için yüksek q-değerlerine yol açarak, bağımsız bir tekrarlama olmadan yanlış pozitif bir sonucun mümkün olduğunu düşündürebilir.[1] Karşılaştırılabilir veri eksikliği nedeniyle replikasyon çalışmalarının yapılamaması bu sorunu daha da kötüleştirerek, yeni ilişkilerin biyolojik önemini doğrulamayı zorlaştırmaktadır.[1] Ayrıca, boylamsal çalışmalarda kullanılan istatistiksel modeller, korelasyon yapılarının doğru belirtilmesine dayanır ve herhangi bir yanlış belirtme, p-değerlerinin geçerliliğini etkileyebilir ve potansiyel olarak yanlış sonuçlara yol açabilir.[1]Küçük örneklem boyutları ayrıca, kemik sağlığı özelliklerinin karmaşık etiyolojisinde önemli bir rol oynayabilecek nadir genetik varyantları tespit etme yeteneğini doğal olarak sınırlar.[3] Bu tür sınırlamalar, genom çapında taramalar için yetersiz güce neden olabilir ve yüksek bir yanlış keşif oranına katkıda bulunarak, sağlam genetik sinyallerin tanımlanmasını engelleyebilir.[3] Dahası, ilişkilendirme çalışmalarında tanımlanan SNP’ler, nedensel varyantların kendileri olmayabilir, bunun yerine gerçek nedensel varyantlarla bağlantı dengesizliği içinde olan belirteçler olabilir ve doğrudan biyolojik mekanizmaları belirlemek için daha fazla fonksiyonel karakterizasyon gerektirebilir.[3]
Fenotipik ve Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Fenotipik ve Karıştırıcı Faktörler”Kemik mineral içeriğinin, tipik olarak dual-enerji X-ışını absorpsiyometrisi (DXA) yoluyla değerlendirilmesi, doğasında var olan hataya tabidir.[1]Kemik mineral içeriği (BMC), değişen kemik boyutlarıyla azalmış önyargısı nedeniyle büyüme çalışmaları için kemik mineral yoğunluğundan (BMD) daha üstün bir ölçü olarak kabul edilse de, DXA kaynaklı ölçümler, genetik varyantların kemik yapısı ve geometrisi üzerindeki karmaşık etkilerini yetersiz yakalayabilir; bu da genel kemik sağlığının kritik belirleyicileridir.[3]Bu sınırlama, kemik bütünlüğü ve gücünün önemli yönlerinin ölçülen fenotip tarafından tam olarak yansıtılamayabileceği ve bu karmaşık özellikler üzerindeki genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebileceği anlamına gelir.
Hassasiyetin ötesinde, çevresel ve fizyolojik karıştırıcı faktörler kemik mineral içeriğini önemli ölçüde etkileyebilir ve genetik analizleri karmaşıklaştırabilir. Boy ve kilo dahil olmak üzere vücut büyüklüğü gibi faktörlerin BMC’ü etkilediği bilinmektedir ve çalışmalar genellikle bu kovaryatları kontrol etmeye çalışsa da, kalıntı karıştırıcı etki hala mevcut olabilir.[1]Benzer şekilde, obezite kemik yoğunluğunu ve içeriğini etkileyebilir ve vücut kitle indeksi (BMI) Z-skorları için ayarlamalar yapılsa bile, aşırı kilolu veya obez bireylerin yüksek prevalansına sahip kohortların, daha geniş popülasyona genellenebilirliği sınırlı bulguları olabilir.[3] Bu kalıntı karıştırıcı etki, çevresel ve fizyolojik faktörlerin karmaşık etkileşiminden tamamen genetik etkileri izole etmenin zorluğunun altını çizmektedir.
Genellenebilirlik ve Biyolojik Mekanizmaları Açıklama
Section titled “Genellenebilirlik ve Biyolojik Mekanizmaları Açıklama”Kemik mineral içeriği üzerine yapılan genetik çalışmalardan elde edilen bulguların genellenebilirliği, çalışma kohortlarının belirli ataları ve özellikleri ile sınırlı olabilir. Genetik etkiler farklı atalara sahip gruplar arasında heterojenlik gösterebilir, yani bir popülasyonda tanımlanan ilişkiler başka bir popülasyonda geçerli olmayabilir veya aynı etki büyüklüğüne sahip olmayabilir.[7]Örneğin, kemik özelliklerini etkileyen bazı genetik sinyallerin, bir kohort içindeki belirli atalara ait bileşenler tarafından yönlendirildiği gözlemlenmiştir; bu da genetik yapının tüm spektrumunu yakalamak için çeşitli ve trans-etnik çalışmaların önemini vurgulamaktadır.[7]Ayrıca, anlamlı genetik ilişkiler tanımlanmasına rağmen, bu varyantların kemik mineral içeriğini hangi kesin biyolojik mekanizmalarla etkilediğini açıklamak önemli bir bilgi açığı olmaya devam etmektedir. Birçok çalışma, GWAS sinyallerini doğrudan belirli transkriptlerin veya fonksiyonel yolların ifadesiyle ilişkilendirmekte zorlanmaktadır; bunun nedeni kısmen ifade kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizi için ilgili dokuları ve hücre tiplerini elde etme zorluğudur.[7]Kesin biyolojik mekanizmaların olmaması, genetik ilişkiler tanımlanmasına rağmen, bu varyantların kemik sağlığına nasıl katkıda bulunduğuna dair anlayışın eksik olduğu anlamına gelmektedir; bu da fonksiyonel validasyon ve translasyonel araştırmaya odaklanan kapsamlı gelecekteki çalışmaları gerektirmektedir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Kemik mineral içeriğinin (BMC) altında yatan genetik mimari, hücre adezyonu ve sinyalizasyonundan gen regülasyonu ve hücresel metabolizmaya kadar çeşitli biyolojik yolları etkileyen çok sayıda varyant içerir. Bu varyantlar, kemik oluşumu, yeniden şekillenmesi ve genel iskelet sağlığı gibi karmaşık süreçlere katkıda bulunur ve bazıları BMC ile bölgeye özgü veya cinsiyete özgü ilişkiler sergiler.
Kemik mineral içeriği ile ilişkiler gösteren bir grup varyant,JUP genine yakın rs55634776 , NOVA1-DT ile ilişkili rs112098641 ve BEST3 içindeki rs12322558 ’i içerir. rs55634776 varyantı, kol kemik mineral içeriği ile ilişkilendirilmiştir.[8] JUPveya Junction Plakoglobin, hücre adezyon komplekslerinin kritik bir bileşenidir ve osteoblast farklılaşması ve kemik kütlesinin düzenlenmesi için gerekli olan Wnt sinyal yoluna katılır. Benzer şekilde,NOVA1-DT’ye yakın rs112098641 , jinoid kemik kütlesi ile ilişki gösterir.[8] NOVA1(Neuro-Oncological Ventral Antigen 1) öncelikle bir RNA bağlayıcı protein olarak işlev görür ve RNA işleme ve gen regülasyonundaki rolü, kemik dahil çeşitli dokuların gelişimi ve sürdürülmesi için temeldir. Ayrıca,rs12322558 varyantı, erkeklerde longitudinal kalça kemik mineral içeriği ile özellikle ilişkilendirilmiştir.[1] Bu varyant, Bestrophin 3’ü kodlayan BEST3geni içinde yer alır; bir anyon kanalı proteinidir ve kalsiyum sinyalizasyonu ve iyon taşınmasındaki aktivitesi, osteoblastlar ve osteoklastlar gibi kemik hücrelerinin düzgün işleyişi ve farklılaşması için hayati öneme sahiptir.
Diğer önemli varyantlar arasında DKK2 genindeki rs2051756 , MTA3-OXER1’e yakın rs7605368 ve PID1’deki rs2023499 bulunur. DKK2geni, kemik oluşumu, osteoblast farklılaşması ve genel kemik kütlesinin ana düzenleyicisi olan Wnt/β-katenin yolunun iyi bilinen bir antagonisti olan Dickkopf WNT Sinyal Yolu İnhibitörü 2’yi kodlar.[6] rs2051756 gibi varyasyonlar, Wnt sinyalinin hassas dengesini değiştirebilir, böylece yaşam boyunca kemik minerali kazanımı ve korunmasını etkileyebilir.rs7605368 varyantı, MTA3 ve OXER1’in yakınında bulunur. MTA3(Metastasis Associated 1 Family Member 3), kemik hücrelerinin farklılaşması sırasında gen ekspresyonunu kontrol etmede kritik bir rol oynayan NuRD kromatin yeniden şekillendirme kompleksinin bir bileşenidir,OXER1(Oxoeicosanoid Receptor 1) ise kemik yeniden şekillenmesini etkileyen inflamatuar yanıtlara aracılık edebilir.[3] Ek olarak, rs2023499 , hücresel apoptoz (programlanmış hücre ölümü) ve insülin sinyalizasyonunda yer alan PID1geni içinde bulunur. Bu yollar, kemik hücresi hayatta kalması, metabolizması ve iskelet sisteminin genel sağlığı ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır.[9]Kemik mineral içeriğinin genetik yapısı ayrıca kodlamayan RNA genlerindeki ve daha az karakterize edilmiş proteinlerdeki varyantları da içerir ve karmaşık düzenleyici mekanizmaları vurgular. Örneğin,rs10888574 , LINC02988 ve RN7SL480P’nin yakınında bulunurken, rs17112849 , LINC00221 ile ilişkilidir. Hem LINC02988 hem de LINC00221, kemik dokusu içindeki gen ekspresyonunu, hücresel farklılaşmayı ve gelişimsel süreçleri düzenlemedeki önemli rolleri giderek daha fazla kabul gören uzun intergenik kodlamayan RNA’lardır (lincRNA’lar).[10]Bu lincRNA’lar, osteoblast ve osteoklast fonksiyonu için gerekli olan genlerin aktivitesini modüle edebilir, böylece kemik yoğunluğunu ve gücünü etkileyebilir. Dahası,rs885210 varyantı, Coiled-Coil Serine Rich Protein 1’i kodlayan bir gen olanCCSER1’de bulunur. Kemikteki kesin işlevi hala aydınlatılmaya çalışılsa da, coiled-coil alanlarına sahip proteinler genellikle yapısal bileşenler oluşturmada veya kemik içindeki hücre dışı matrisi ve hücresel sinyalizasyonu sürdürmek için temel olan protein-protein etkileşimlerine aracılık etmede rol oynar.[3] Son olarak, rs11754325 , MANEA ve KRT18P50 ile ilişkilidir. MANEA(Mannosidase Alpha, Endoplasmic Reticulum, Class 1), endoplazmik retikulum içinde protein glikosilasyonu ve kalite kontrolünde yer alır; bu süreçler, kollajen gibi kemik matriks proteinlerinin doğru montajı ve işlevi için hayati öneme sahiptir.[6]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs55634776 | JUP | bone mineral content |
| rs112098641 | NOVA1-DT | bone bone mineral content |
| rs12322558 | BEST3 | bone mineral content |
| rs2023499 | PID1 | bone mineral content |
| rs885210 | CCSER1 | bone mineral content |
| rs11754325 | MANEA - KRT18P50 | bone mineral content |
| rs2051756 | DKK2 | bone mineral content |
| rs10888574 | LINC02988 - RN7SL480P | bone mineral content |
| rs7605368 | MTA3 - OXER1 | bone mineral content |
| rs17112849 | LINC00221 | bone mineral content |
Kemik Mineral İçeriğinin Tanımı ve Önemi
Section titled “Kemik Mineral İçeriğinin Tanımı ve Önemi”Kemik mineral içeriği (BMC), kemiğin belirli bir alan veya hacmi içindeki toplam mineralize kemik dokusu miktarını ifade eder ve tipik olarak gram (g) cinsinden ölçülür.[3]Özellikle büyüme çalışmalarında kemik sağlığının önemli bir göstergesi olarak kabul edilir, çünkü iskeletteki mutlak mineral birikimini doğrudan yansıtır.[1]Kemik mineral içeriği (KMI), kemik mineral yoğunluğundan (BMD), santimetre kare başına gram (g/cm²) cinsinden ifade edilen alansal bir ölçü, ayrılır, çünkü KMI genellikle kemik gücünün daha doğru bir vekili olarak kabul edilir ve kemik boyutlarındaki farklılıkların neden olduğu ve BMD ölçümlerini etkileyebilen yanlılığı azaltarak bireyler arasında ve içinde daha sağlam karşılaştırmalara olanak tanır.[2]KMI’yi ölçmek için kullanılan birincil yöntem, üç bölmeli bir model içinde kemik, yağsız kütle ve yağ kütlesi dahil olmak üzere vücut kompozisyonunu değerlendirmek için altın standart olarak kabul edilen Dual-energy X-ray Absorptiometry’dir (DXA).[8] DXA taramaları, Hologic, Inc.‘in çeşitli QDR ve Apex modelleri gibi özel densitometreler kullanılarak gerçekleştirilir ve farklı cihazlar arasında ve zaman içinde tutarlılık ve doğruluğu sağlamak için kalibre edilir.[7]Bu standartlaştırılmış yaklaşım, çeşitli iskelet bölgelerinde kemik mineral içeriğinin hassas bir şekilde ölçülmesini sağlayarak klinik değerlendirme ve araştırma için değerli veriler sağlar.
İskelet Bölgesi Özgüllüğü ve Klinik Önemi
Section titled “İskelet Bölgesi Özgüllüğü ve Klinik Önemi”Kemik mineral içeriği, genel kemik sağlığını anlamak için kritik öneme sahip olan kemik yapısı ve fonksiyonundaki bölgesel farklılıkları yakalamak amacıyla birden fazla iskelet bölgesinde değerlendirilir.[3] Sıkça ölçülen bölgeler arasında lomber omurga, torasik omurga, tüm vücut, 1/3 distal radius, total kalça ve femur boynu bulunur.[3]Belirli bölgelerin seçimi genellikle klinik önemlerine göre belirlenir; örneğin, kalça, özellikle osteoporoz gibi durumlarda kırıklara karşı yüksek duyarlılığı nedeniyle sıkça seçilen bir anatomik ilgi alanıdır.[1]Ayrıca, total kalça ve femur boynu gibi kalçanın farklı bölgeleri, kortikal ve trabeküler kemiğin değişen oranlarını içerdikleri için değerlendirilir ve kemik kalitesi ve gücünün kapsamlı bir değerlendirmesini sağlar.[7]Pediatrik popülasyonlarda, KMI ölçümleri özellikle çocukluk ve ergenlik döneminde kemik kütlesi kazanımını izlemek için değerlidir. Çocukluk Çağında Kemik Mineral Yoğunluğu Çalışması (BMDCS) ve Iowa Kemik Gelişimi Çalışması gibi uzunlamasına çalışmalar, 5 ila 20 yaş arasındaki Amerikalı çocuklar için KMI ve alansal-BMD (aBMD) için referans standartları oluşturmada etkili olmuştur.[7]Bu çalışmalar, birkaç yıl boyunca yıllık ölçümleri içerir ve kemik gelişiminin normal ilerleyişi hakkında temel veriler sağlar ve kemik sağlığının bozulduğunu veya kırık riskinin arttığını gösterebilecek sapmaları tanımlamayı mümkün kılar.[11]
Standart Değerlendirme ve Etkileyen Faktörler
Section titled “Standart Değerlendirme ve Etkileyen Faktörler”Bireyler arasında ve zaman içinde BMC’in anlamlı karşılaştırmalarını kolaylaştırmak için, ölçümler genellikle Z-skorları kullanılarak standartlaştırılır.[11]Bu Z-skorları, bir bireyin KBM’sinin sağlıklı, yaş ve cinsiyet uyumlu bir referans popülasyonunun ortalama KBM’sinden ne kadar saptığını gösterir ve normal fizyolojik varyasyonlara göre ayarlanmış göreceli bir kemik mineral içeriği ölçüsü sağlar.[11]Ek olarak, yaşa göre boy Z-skorları, KBM Z-skorlarını daha da ayarlamak için sıklıkla kullanılır, böylece iskelet boyutunun kemik kütlesi değerlendirmeleri üzerindeki potansiyel karıştırıcı etkileri en aza indirilir.[11]Bu standardizasyon, özellikle büyüyen çocuklarda kemik sağlığı durumunun doğru yorumlanması için çok önemlidir.
Kemik mineral içeriği çok sayıda faktörden etkilenir ve özellikle belirli genetik lokusları tanımlamayı amaçlayan genetik çalışmalarda, araştırma modellerinde bu kovaryatlara dikkatli bir şekilde uyum sağlanması gerekir.[3] Yaygın kovaryatlar arasında yaş, cinsiyet, yaşın karesi, yaş ve cinsiyet arasındaki etkileşimler, akrabalık, ergenlik evresi (genellikle ikili olarak kategorize edilir) ve BMI Z-skoru bulunur.[3]Bu ayarlamalar, büyüme, olgunlaşma ve vücut kompozisyonundaki hızlı değişikliklerin kemik gelişimi ve mineral birikimini önemli ölçüde etkilediği pediyatrik araştırmalarda özellikle önemlidir.[3]Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) (örneğin,rs11775958 , rs56287545 ) gibi genetik varyantlar ile genellikle MAP4K3 veya HERC2 gibi genlerin yakınındaki KBM arasındaki ilişkileri belirlemek için genom çapında anlamlılık için 1,01×10⁻⁷’lik bir P-değeri veya anlamlı bağlantı için 3’ten büyük bir odds logaritması (LOD) skoru gibi belirli istatistiksel eşikler kullanır.[3]
Klinik Değerlendirme ve Antropometrik Değerlendirme
Section titled “Klinik Değerlendirme ve Antropometrik Değerlendirme”Kemik mineral içeriği (BMC) ile ilgili durumların teşhisi, özellikle büyüme ve gelişmenin kemik sağlığını önemli ölçüde etkilediği pediatrik popülasyonlarda kapsamlı bir klinik değerlendirmeyi içerir. Boy ve kilo gibi fiziksel ölçümler, Vücut Kitle İndeksi’ni (VKİ) hesaplamak için gereklidir; bu da daha sonra yerleşik referans verileri kullanılarak yaş ve cinsiyete göre ayarlanmış VKİ Z-skorlarına dönüştürülür. Bu antropometrik değerlendirmeler, ergenlik evrelerinin (Tanner evreleri) değerlendirilmesiyle birlikte, kemik fenotiplerini anlamak için kullanılan modellerde önemli kovaryatlardır, çünkü çocuklarda kemik yoğunluğunu ve içeriğini önemli ölçüde etkilerler.[3]Çocukların ve ergenlerin değerlendirilmesinde, BMC ve kemik mineral yoğunluğu (BMD) Z-skorları, kemik kütlesindeki normal yaş ve cinsiyetle ilgili artışları ve farklılıkları hesaba katmak için, Çocukluk Çağında Kemik Mineral Yoğunluğu Çalışması (BMDCS) gibi çalışmalardan elde edilen referans değerler kullanılarak hesaplanır. Bu Z-skorları, iskelet boyutunun kemik ölçümleri üzerindeki potansiyel karıştırıcı etkilerini azaltmak için boy-yaş Z-skorları için daha da ayarlanır. Bu kapsamlı yaklaşım, kemik mineral içeriğinin bir bireyin büyüme ve gelişim aşaması bağlamında değerlendirilmesini sağlayarak daha doğru bir tanısal tablo sunar.[7]
Kemik Mineral İçeriği için Görüntüleme Yöntemleri
Section titled “Kemik Mineral İçeriği için Görüntüleme Yöntemleri”Çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisi (DXA), kemik mineral içeriği ve yoğunluğunu belirlemek için kullanılan temel görüntüleme yöntemidir. DXA taramaları, 1/3 distal radius, omurga, total kalça ve femur boynu dahil olmak üzere çeşitli iskelet bölgelerinde KMI ve KMY’yi ölçmek için Hologic QDR4500A, QDR4500W, Delphi A veya Apex modelleri gibi özel densitometreler kullanılarak elde edilir. Belirli bölgelerin seçimi klinik olarak önemlidir; örneğin, hem total kalça hem de femur boynu, kortikal ve trabeküler kemiğin farklı oranlarına sahip olmaları nedeniyle değerlendirilirken, kalça aynı zamanda yetişkinlerde osteoporotik kırıklar için yaygın bir bölgedir ve bu da onu pediatrik çalışmalarda kritik bir ilgi alanı haline getirmektedir.[7]Pediatrik değerlendirmeler için, total vücut ve lomber omurga bölgeleri, çocuklarda tekrarlanabilirlikleri nedeniyle genellikle birincil sonuçlar olarak kabul edilir. KMY yaygın olarak kullanılsa da, KMI genellikle büyüme çalışmalarında tercih edilir, çünkü kemik gücü için daha iyi bir vekil olarak kabul edilir ve farklı boyutlardaki kemikleri karşılaştırırken yanlılığı azaltır. Farklı DXA cihazları arasında çapraz kalibrasyon ve fantomlar kullanılarak yapılan uzunlamasına stabilite kontrolleri dahil olmak üzere kalite kontrol ve kalibrasyon prosedürleri, zaman içindeki ölçümlerin tutarlılığını ve doğruluğunu sağlamak için esastır. Ek olarak, potansiyel ekstremite kemiği bilateral asimetrisini hesaba katmak için sol ve sağ kemik bölgeleri ayrı ayrı değerlendirilebilir.[3]
Genetik ve Moleküler Biyobelirteçler
Section titled “Genetik ve Moleküler Biyobelirteçler”Genetik testler, kemik mineral içeriğini etkileyen altta yatan faktörleri anlamada giderek daha önemli bir rol oynamaktadır. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) ve genom çapında bağlantı analizleri, kemik fenotipleriyle ilişkili genetik lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamak için kullanılmaktadır. Bu çalışmalar, akrabalık ve SNP genotipleri gibi faktörleri hesaba katmak için ölçülen genotip analizi (MGA) gibi yaklaşımları kullanarak BMC ve BMD ile korelasyon gösteren spesifik genetik varyantları tanımlar.[3]Araştırmalar, çok sayıda iskelet bölgesinde kemik mineral içeriğini etkileyen çok sayıda genetik varyant ve lokus tanımlamıştır. Örneğin,rs370055571 , rs56287545 , rs41289620 , rs17164935 ve rs151179905 gibi spesifik SNP’ler, genellikle MAP4K3, FOXN1, CXCR6, MEGF10, ABRAXAS2 ve HERC2 gibi genlerin yakınında, BMC ve BMD ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, SPTB ve IZUMO3’deki lokuslar da dahil olmak üzere, cinsiyete özgü lokusların pediatrik kemik mineral yoğunluğunu etkilediği bulunmuştur. Bu genetik bilgiler, değişmiş kemik mineral içeriği için daha yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesine ve kemik sağlığının karmaşık genetik yapısının anlaşılmasına yardımcı olabilir.[3]
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kemik mineral içeriği (BMC), kemikteki mineralize dokunun toplam miktarını yansıtan, iskelet sağlığının kritik bir göstergesidir. Kemik kütlesinin kazanılması dinamik bir süreçtir ve özellikle çocukluk, ergenlik ve genç yetişkinlik dönemlerinde önemlidir; çünkü bu dönemler yetişkinlikte kemik sağlığının temelini oluşturur ve daha sonraki yaşamda osteoporoz gibi durumların riskini etkiler.[1] KMI’yi düzenleyen karmaşık biyolojik faktörler arasındaki etkileşimi anlamak, hem klinik değerlendirme hem de kemikle ilgili bozukluklarla ilgili araştırmalar için esastır.
Kemik Fizyolojisi ve Gelişimi
Section titled “Kemik Fizyolojisi ve Gelişimi”Kemik, yapısal bütünlüğünü korumak ve mekanik streslere uyum sağlamak için hayati öneme sahip, sürekli yeniden şekillenmeye tabi tutulan oldukça aktif bir dokudur. Çocukluk, ergenlik ve genç yetişkinlik dönemlerinde kemik kütlesinin hızla birikmesi, uzun vadeli iskelet sağlığının temelini oluşturan önemli bir gelişim aşamasıdır.[1]Kemik mineral içeriği (BMC), kemik alanını hesaba katan kemik mineral yoğunluğundan (BMD) ayrı olarak, büyüme sırasında kemik birikimini izlemek için özellikle uygun bir ölçü olarak kabul edilir.[2]İskelet bölgeleri farklı kompozisyonlar sergiler; örneğin, toplam kalça daha büyük oranda kortikal kemik içerir ve güç sağlarken, femur boynu şok emilimi için önemli olan daha fazla trabeküler kemik içerir.[7]Bu gelişimsel süreç, yaş, cinsiyet ve etnik kökenin yanı sıra fiziksel aktivite ve diyetle protein alımı gibi çevresel etkiler de dahil olmak üzere birçok faktörün birleşiminden etkilenir.[12]Ayrıca, ergenlik evreleri ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi fizyolojik kilometre taşları, bu kritik büyüme aşamalarında kemik yoğunluğunu ve içeriğini düzenleyen önemli kovaryatlardır.[3]
Kemik Hücresel ve Moleküler Düzenlenmesi
Section titled “Kemik Hücresel ve Moleküler Düzenlenmesi”Kemik mineral içeriğinin karmaşık düzenlenmesi, hücresel fonksiyonlar, sinyalizasyon yolları ve metabolik süreçlerden oluşan karmaşık bir ağı içerir. Kemik yapımı ve yıkımının sürekli gerçekleştiği kemik yeniden modellenmesi, osteoblastlar (kemik yapıcı hücreler) ve osteoklastlar (kemiği rezorbe eden hücreler) tarafından yönetilir. WNT yolu gibi sinyalizasyon yolları, bu dengenin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar; örneğin, osteoblast kaynaklıWNT16, osteoklastogenezi baskılayan, böylece kemik gücünü olumlu yönde etkileyen ve kırık riskini azaltan önemli bir biyomolekül olarak tanımlanmıştır.[13]İntegrinler ve kaderinler dahil olmak üzere kritik proteinler ve reseptörler, kemik matriksinde hücreler arası iletişim ve yapışma için gereklidir ve genel yapısal bütünlüğü ve hücresel yanıtları etkiler.[14]Dahası, miR-31 gibi mikroRNA’ları içeren düzenleyici ağlar, kemik oluşumu için hayati önem taşıyan öncü hücreler olan mezenkimal kök hücrelerin proliferasyonu ve invazyonu gibi hücresel süreçleri derinden etkileyebilir.[11]Bu moleküler mekanizmalar toplu olarak mineralize kemik matriksinin sentezini ve yıkımını belirler ve genel kemik mineral içeriğine doğrudan katkıda bulunur.
Kemik Mineral İçeriği Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Kemik Mineral İçeriği Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik mekanizmalar, bir bireyin kemik mineral içeriğinin temel belirleyicileridir; çalışmalar, kemik sonuçlarındaki varyasyonların önemli bir kalıtsal bileşene sahip olduğunu göstermektedir.[3]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genom genelinde çeşitli iskelet bölgelerinde KMI ve KMY ile anlamlı derecede ilişkili çok sayıda genetik lokus ve tek nükleotid polimorfizminin (SNP) belirlenmesinde etkili olmuştur.[1] Örneğin, SPTB ve IZUMO3gibi belirli genler, pediatrik kemik mineral yoğunluğunu etkileyen cinsiyete özgü lokuslar olarak tanımlanmıştır.[7] MAP4K3, FOXN1, CXCR6, MEGF10, ABRAXAS2 ve HERC2dahil olmak üzere diğer genler de kemik fenotipleriyle ilişkilendirilmiştir.[3] Özellikle, WNT16geni, kemik mineral yoğunluğu, kortikal kemik kalınlığı ve genel kemik gücünde kritik bir rol oynar ve kemik kütlesi kazanımının ve osteoporotik kırık riskine yatkınlığın genetik düzenlenmesindeki önemini vurgular.[4]Bu genetik varyasyonlar, gen ekspresyon modelleri ve düzenleyici elementler üzerindeki etkileriyle birlikte, kemik kütlesi birikiminde gözlemlenen bireysel farklılıklara ve kemik bozukluklarına yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunur.
Patofizyoloji ve Sistemik Etki
Section titled “Patofizyoloji ve Sistemik Etki”Kemik yeniden modellenmesinin homeostatik dengesindeki bozulmalar, iskelet sağlığını tehlikeye atan ve kemik mineral içeriğini azaltan çeşitli patofizyolojik süreçlere yol açabilir. Çocukluk ve ergenlik döneminde düşük kemik kütlesi, daha sonraki yaşamda kırık insidansının artmasıyla güçlü bir şekilde ilişkili olan önemli bir risk faktörüdür.[15]Kemik yoğunluğunun azalması ve mikro mimari bozulma ile karakterize sistemik bir iskelet hastalığı olan osteoporoz, özellikle omurga ve kalça gibi hassas bölgelerde kırılganlık kırığı riskini önemli ölçüde artırır.[16] Spesifik genetik mutasyonlar da ciddi gelişimsel bozukluklara yol açabilir; örneğin, mutasyona uğramış retroviral kaynaklı MTAPtranskriptleri, kas distrofisi ve kemik kanserini içeren karmaşık sendromların bir parçası olarak ortaya çıkabilen kemik displazisi ile ilişkilidir.[17]Değişen kemik mineral içeriğinin sistemik sonuçları, kemik metabolizması diğer fizyolojik sistemlerle karmaşık bir şekilde bağlantılı olduğundan iskeletin ötesine uzanır. Ergenlik hormonları ve genel vücut kompozisyonu (BMI) gibi faktörler, bireyin genetik yatkınlıklarıyla etkileşime girerek hem kemik gelişimini hem de hastalığa yatkınlığını etkiler.[3]Bu çok yönlü etkileşimleri anlamak, özellikle kemik kütlesi kazanımının kritik dönemlerinde, kemikle ilgili sağlık sorunlarının erken tespiti, önlenmesi ve etkili yönetimi için hayati öneme sahiptir.
Kemik Hücresi Aktivitesini Yöneten Sinyalizasyon Yolları
Section titled “Kemik Hücresi Aktivitesini Yöneten Sinyalizasyon Yolları”Kemik mineral içeriğinin (BMC) korunması, kemik oluşturan osteoblastların ve kemik rezorbe eden osteoklastların aktivitesini düzenleyen bir sinyalizasyon yolları ağı tarafından karmaşık bir şekilde düzenlenir. Wnt sinyalizasyon yolu, önemli bir düzenleyicidir; osteoblastlardan kaynaklananWNT16, kemik mineral yoğunluğunu (BMD), kortikal kemik kalınlığını ve genel kemik gücünü etkilemek için osteoklastogenezi baskılayarak osteoporotik kırık riskini azaltır . Bu, BMC’yi, yetişkin osteoporoz riskini azaltmak için temel teşkil eden, hızlı kemik kütlesi birikimi dönemlerinde kemik sağlığı başlangıç değerlerini oluşturmak için paha biçilmez bir araç haline getirir. Klinisyenler, lomber omurga, tüm vücut ve kalça gibi önemli iskelet bölgelerindeki BMC’yi doğru bir şekilde değerlendirerek, düşük kemik kütlesi durumlarını erken teşhis edebilir, gelecekteki iskelet kırılganlığı riski yüksek olan bireyleri belirleyebilir ve komplikasyonların başlamasından önce hedeflenmiş önleme stratejileri uygulayabilir.[3]
Prognostik İçgörüler ve Kemik Gelişiminin İzlenmesi
Section titled “Prognostik İçgörüler ve Kemik Gelişiminin İzlenmesi”Uzunlamasına BMC değerlendirmeleri, kemik gelişimi ve zaman içindeki kemik kütlesi artışının seyri hakkında önemli prognostik bilgiler sağlar. Örneğin, çocukluktan genç yetişkinliğe kadar kalça KMY’sindeki değişiklikleri izlemek, en yüksek kemik kütlesi elde edilmesinin tahmin edilmesini sağlar ve optimal olmayan kemik artış oranları yaşayabilecek bireylerin belirlenmesine yardımcı olur.[1]Bu sürekli izleme yeteneği, kemik sağlığını optimize etmeyi amaçlayan beslenme düzenlemeleri, fiziksel aktivite rejimleri veya farmasötik tedaviler dahil olmak üzere çeşitli müdahalelerin etkinliğini değerlendirmek için hayati öneme sahiptir. Ayrıca,rs56287545 ve rs41289620 gibi spesifik varyantları içeren KMY’nin genetik belirleyicilerini anlamak, bireylerin kemik rahatsızlıklarına yatkınlıkları hakkında kritik bilgiler sunarak kişiselleştirilmiş prognostik değerlendirmeleri ve terapötik yaklaşımların uyarlanmasını sağlar.[3]
Kemik Mineral İçeriğini Etkileyen Genetik İlişkiler ve Komorbiditeler
Section titled “Kemik Mineral İçeriğini Etkileyen Genetik İlişkiler ve Komorbiditeler”Kemik mineral içeriği, kalıtsal genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir ve araştırmalar 19q12 ve 20p12.3 gibi belirli genomik bölgeleri veMAP4K3 ve FOXN1 gibi genleri, Hispanik çocuklar da dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda farklı iskelet bölgelerinde BMC ile ilişkili olarak tanımlamıştır.[3]Bu genetik keşifler, kemik sağlığının ve varyasyonlarının altında yatan karmaşık biyolojik mekanizmaları anlamak için çok önemlidir ve bunlar genellikle çeşitli komorbiditelerle örtüşebilir veya bunlara katkıda bulunabilir. Örneğin, büyümeyi, metabolizmayı veya hormonal dengeyi etkileyen durumlar BMC’yi dolaylı olarak etkileyebilir ve belirli genetik yatkınlıklar bu etkileri şiddetlendirerek karmaşık klinik tablolara yol açabilir. Bu genetik ilişkileri belirlemek, yalnızca ilgili durumlara yönelik daha fazla araştırmaya rehberlik etmekle kalmaz, aynı zamanda gelecekteki terapötik müdahaleler için ortak biyolojik yolları ortaya çıkarma potansiyeline de sahiptir.[7]
Kemik Mineral İçeriği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kemik Mineral İçeriği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak kemik mineral içeriğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimin kemikleri zayıf. Benim de mi olacak?
Section titled “1. Ebeveynlerimin kemikleri zayıf. Benim de mi olacak?”Kesinlikle değil, ancak genetik geçmişiniz kemik mineral içeriğinizde önemli bir rol oynar. Çalışmalar, kemik gücü için önemli bir kalıtılabilirliğin olduğunu göstermektedir, yani bir yatkınlık miras alabilirsiniz. Bununla birlikte, diyet ve egzersiz gibi çevresel faktörler de yaşamınız boyunca kemik sağlığınızı büyük ölçüde etkiler, bu nedenle riskinizi yönetmek için adımlar atabilirsiniz.
2. Bazı arkadaşların neden doğal olarak güçlü kemikleri vardır?
Section titled “2. Bazı arkadaşların neden doğal olarak güçlü kemikleri vardır?”Bunun büyük bir kısmı genetik olabilir. Bazı insanlar, WNT16gibi genlerin yakınındaki belirli genetik varyasyonları miras alırlar ve bu varyasyonlar daha yüksek kemik mineral içeriğine ve daha güçlü kemiklere katkıda bulunur. Bu genetik avantajlar, yaşam tarzları mükemmel şekilde optimize edilmemiş olsa bile, vücutlarının kemik kütlesini oluşturma ve koruma konusunda daha verimli olduğu anlamına gelir.
3. Kemik gücüm yaşlandıkça kötüleşir mi?
Section titled “3. Kemik gücüm yaşlandıkça kötüleşir mi?”Yaş, kemik mineral içeriğini etkileyen bir faktör olsa da, tek belirleyici değildir. Kemik sağlığı yörüngeniz hayatın erken dönemlerinde belirlenir ve en yüksek kemik kütlesine genellikle genç yetişkinlikte ulaşılır. Sağlıklı bir yaşam tarzını sürdürmek kemik gücünüzü korumanıza yardımcı olabilir, ancak yaşla birlikte daha sık görülen osteoporoz gibi durumlar da genetik yatkınlığınızdan etkilenir.
4. Çocukken yeme alışkanlıklarım şu anki kemiklerimi etkiledi mi?
Section titled “4. Çocukken yeme alışkanlıklarım şu anki kemiklerimi etkiledi mi?”Evet, kesinlikle! Çocukluk, ergenlik ve genç yetişkinlik, kemik kütlesi oluşturmak için kritik dönemlerdir. Yaşam boyu sürecek iskelet sağlığınızın temeli bu yıllarda atılır ve beslenme ve fiziksel aktivite gibi faktörler, ne kadar kemik mineral içeriği biriktirdiğinizi önemli ölçüde etkiler; bu da daha sonra osteoporoz gibi durumlar için riskinizi etkiler.
5. Özel bir test kırık riskimi erken tahmin edebilir mi?
Section titled “5. Özel bir test kırık riskimi erken tahmin edebilir mi?”Potansiyel olarak, evet. Genetik yapınızı anlamak, düşük kemik mineral içeriği ve osteoporoz gibi durumlar için daha yüksek bir genetik risk altında olup olmadığınızı yaşamın erken dönemlerinde belirlemenize yardımcı olabilir. Bu testler giderek yaygınlaşırken, genellikle bireysel yatkınlığınızı değerlendirmek ve hedeflenen önleyici stratejilere olanak sağlamak için SNP’ler gibi belirli genetik belirteçleri tanımlamaya dayanırlar.
6. Ailemin mirasının kemik sağlığım üzerinde etkisi var mı?
Section titled “6. Ailemin mirasının kemik sağlığım üzerinde etkisi var mı?”Evet, etnik kökeniniz kemik sağlığınızı etkileyebilir. Hispanik çocuklar gibi farklı popülasyonlarda yapılan araştırmalar, farklı genetik varyantların kemik mineral içeriğini etkileyebileceğini göstermiştir. Bu çalışmalar, genetik faktörler bir bireyin KMI’sinin önemli belirleyicileri olduğundan, belirli riskleri anlamamıza ve müdahaleleri uyarlamamıza yardımcı olur.
7. Aile Hikayem Olsa Bile Kemik Gücümü Artırabilir miyim?
Section titled “7. Aile Hikayem Olsa Bile Kemik Gücümü Artırabilir miyim?”Evet, kesinlikle artırabilirsiniz! Genetik faktörler kemik mineral içeriğinizi güçlü bir şekilde etkilese de, kaderinizi belirlemezler. Beslenme, egzersiz ve sigara veya aşırı alkol gibi karıştırıcı değişkenlerden kaçınma dahil olmak üzere yaşam tarzı seçimleri çok önemlidir. Genetik riskinizi anlamak, daha güçlü kemikler oluşturmak ve korumak için hedeflenmiş önleyici stratejiler ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları uygulamanız için size güç verebilir.
8. Kardeşimin kemikleri benden daha iyi; neden bu fark var?
Section titled “8. Kardeşimin kemikleri benden daha iyi; neden bu fark var?”Aile içinde bile, genetik ve çevresel faktörlerin benzersiz kombinasyonları nedeniyle kemik mineral içeriğinde farklılıklar olabilir. Birçok geni paylaşsanız da,MAP4K3 veya HERC2gibi genlere yakın olanlar gibi spesifik genetik varyasyonlar farklılık gösterebilir ve kemik birikimini etkileyebilir. Ek olarak, kritik büyüme dönemlerindeki bireysel yaşam tarzı seçimleri, beslenme ve fiziksel aktivite bu eşitsizliklere katkıda bulunabilir.
9. Daha kilolu olmak kemiklerimin otomatik olarak daha güçlü olduğu anlamına mı gelir?
Section titled “9. Daha kilolu olmak kemiklerimin otomatik olarak daha güçlü olduğu anlamına mı gelir?”Mutlaka değil. Kilo, kemik mineral içeriğini etkileyen bir faktör olmakla birlikte ve genellikle değerlendirmelerde hesaba katılırken, BMC’nin kendisi kemik boyutlarıyla ilgili önyargılardan kaçındığı için kemik gücünün daha doğru bir ölçüsü olarak kabul edilir. Yani, sadece daha kilolu olmak otomatik olarak daha güçlü kemikleri garanti etmez; asıl önemli olan mineral içeriğidir ve BMI gibi karıştırıcı değişkenler dikkate alınır.
10. Güçlü kemikler inşa etmek için en önemli zaman nedir?
Section titled “10. Güçlü kemikler inşa etmek için en önemli zaman nedir?”Güçlü kemikler inşa etmek için en önemli dönem çocukluk, ergenlik ve genç yetişkinlik dönemleridir. Kemik kütlenizin çoğunu bu dönemde edinirsiniz ve gelecekteki osteoporoz riski ve yaşam boyu iskelet sağlığı için kritik bir temel oluşturursunuz. Bu yıllarda kemik mineral içeriğinizi en üst düzeye çıkarmak, yaşamın ilerleyen dönemlerinde kemik sağlığınızı önemli ölçüde etkiler.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler edinildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Bay, C. P., et al. “Genome-Wide Association Analysis of Longitudinal Bone Mineral Content Data From the Iowa Bone Development Study.”J Clin Densitom, 2019.
[2] Heaney, R. P. “Bone mineral content, not bone mineral density, is the correct bone measure for growth studies.”Am J Clin Nutr, 2003.
[3] Hou, R, et al. “Genetic variants affecting bone mineral density and bone mineral content at multiple skeletal sites in Hispanic children.”Bone, vol. 129, 2019, p. 115049. PMID: 31790847.
[4] Zheng, H. F. et al. “WNT16 Influences Bone Mineral Density, Cortical Bone Thickness, Bone Strength, and Osteoporotic Fracture Risk.”PLoS Genetics, vol. 8, no. 6, 2012, p. e1002745.
[5] Burge, R., et al. “Incidence and Economic Burden of Osteoporosis-Related Fractures in the United States, 2005–2025.”J. Bone Miner. Res., vol. 22, no. 3, 2007, pp. 465–475.
[6] Richards, J. B., et al. “Genetics of osteoporosis from genome-wide association studies: advances and challenges.”Nat. Rev. Genet., vol. 13, no. 8, 2012, pp. 576–588.
[7] Chesi, A, et al. “A Genomewide Association Study Identifies Two Sex-Specific Loci, at SPTB and IZUMO3, Influencing Pediatric Bone Mineral Density at Multiple Skeletal Sites.”J Bone Miner Res, vol. 33, no. 4, 2018, pp. 624-635. PMID: 28181694.
[8] Livingstone, KM, et al. “Discovery Genome-Wide Association Study of Body Composition in 4,386 Adults From the UK Biobank’s Pilot Imaging Enhancement Study.”Front Endocrinol (Lausanne), 2020, PMID: 34239500.
[9] Morris, JA, Kemp JP, Youlten SE, et al. “An atlas of genetic influences on osteoporosis in humans and mice.”Nat. Genet., vol. 51, 2019, p. 258, PMID: 30598549.
[10] Estrada, K, Styrkarsdottir U, Evangelou E, et al. “Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture.”Nat Genet, vol. 44, no. 5, 2012, pp. 491–501, PMID: 22504420.
[11] Chesi, A, et al. “A trans-ethnic genome-wide association study identifies gender-specific loci influencing pediatric aBMD and BMC at the distal radius.” Hum Mol Genet, vol. 24, no. 18, 2015, pp. 5357-5365. PMID: 26041818.
[12] Kalkwarf, H.J., et al. “The bone mineral density in according to age, sex, and race.”Clin. Endocrinol. Metab., 2007.
[13] Moverare-Skrtic, S., et al. “Osteoblast-derived WNT16 represses osteoclastogenesis fractures.” Nat. Med., 2014.
[14] Marie, P. J., Hay, E., and Saidak, Z. “Integrin and Cadherin Signaling in Bone: Role and Potential Therapeutic Targets.”Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 25, no. 11, 2014, pp. 567–575.
[15] Clark, E.M., et al. “Association between bone mass and fractures in children: a prospective cohort study.”J. Bone Miner. Res., 2006.
[16] Kroger, H., et al. “Bone density reduction in various sites in men and women with osteoporotic fractures of spine and hip: the European quantitation of osteoporosis study.”Calcif. Tissue Int., 1999.
[17] Camacho-Vanegas, O., et al. “Primate genome gain and loss: a bone dysplasia, muscular dystrophy, and bone cancer syndrome resulting from mutated retroviral-derived MTAP transcripts.”Am. J. Hum. Genet., 2012.