Vücut Kitle İndeksi Ayarlanmış Açlık Kan İnsülini
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Açlık kan insülini (AKİ), vücudun insülin üretimini ve duyarlılığını yansıtan önemli bir glisemik özelliktir. Anormal AKİ seviyeleri genellikle Tip 2 Diyabet (T2D) klinik tanısından önce gözlemlenir.[1] T2D, öncelikle insülin direnci ve pankreas beta hücresi disfonksiyonundan kaynaklanan yüksek kan glikozu ile karakterize karmaşık bir metabolik bozukluktur.[2]AKİ’yi ölçmek, glukoz homeostazını anlamak için çok önemlidir. Bununla birlikte, vücut kitle indeksi (VKİ), insülin seviyelerini etkileyen önemli bir faktördür ve etkileri genetik çalışmaları karıştırabilir. Bu nedenle, açlık insülininin VKİ için ayarlanması, obezite durumundan bağımsız olarak, insülin düzenlemesine genetik katkıları izole etmeye yardımcı olur.[3] Bu ayarlama, özellikle insülin salgılanmasını ve duyarlılığını etkileyen genetik varyantların daha kesin bir şekilde tanımlanmasını sağlar.[3] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), glisemik özelliklerin altında yatan genetik faktörleri keşfetmede etkili olmuştur. Tarihsel olarak, bu çalışmalar ağırlıklı olarak Afrika kökenli olmayan kohortlara odaklanmıştır.[4] T2D ve ilgili özelliklerin genetik yapısını tam olarak anlamak için farklı popülasyonlarda daha fazla araştırma ihtiyacını vurgulamaktadır.[3]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Pankreas beta hücreleri tarafından üretilen bir hormon olan insülin, glikozun hücrelere alımını kolaylaştırarak kan glikoz seviyelerinin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. İnsülinin yetersiz üretimi (beta hücresi disfonksiyonu) veya bozulmuş hücresel yanıt (insülin direnci) yoluyla düzensizleşmesi, T2D’nin gelişiminde temeldir.[2] Genetik varyantlar, insülinin salgılanması, etkisi ve beta hücrelerinin kütlesi dahil olmak üzere insülin metabolizmasının çeşitli yönlerini etkileyebilir. Örneğin, ZRANB3 gibi spesifik genler, beta hücre kütlesi ve insülin yanıtı ile ilişkilendirilmiştir.[5] Son araştırmalar, insülin sinyalleşmesinde ve beta hücresi fonksiyonunda biyolojik olarak olası rolleri olan CASC8/CASC21, PTEN ve VEGFA gibi yeni lokusları tanımlamıştır.[3] Pankreas adacık arttırıcı kümelerinin de T2D riskiyle ilişkili varyantlarla zenginleştirildiği bulunmuştur.[6]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”BMI’ye göre ayarlanmış açlık kan insülini, bir bireyin T2D ve ilgili metabolik durumları geliştirme riskini değerlendirmek için değerli bir biyobelirteç olarak hizmet eder. BMI’yı hesaba katarak, klinisyenler ve araştırmacılar insülin direnci veya beta hücresi disfonksiyonuna yönelik doğuştan gelen yatkınlıklara dair daha net bir içgörü elde edebilirler.[3] BMI’ye göre ayarlanmış açlık insülini ile ilişkili genetik lokusların tanımlanması, glisemik kontrol ile ilgili kesin biyolojik yolları anlamamızı geliştirir. Bu bilgi, T2D için daha hedefe yönelik tanı araçlarının ve önleyici stratejilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Diabetes mellitus, özellikle Sahra Altı Afrika gibi bölgelerde yaygınlığının sürekli arttığı ve milyonlarca insanı etkilediği, 2045’e kadar vakalarda önemli bir artışın beklendiği önemli bir küresel sağlık sorununu temsil etmektedir.[7] Çeşitli popülasyonlarda glisemik özelliklerin genetik temellerini anlamak, sağlık eşitsizliklerini gidermek ve adil hassas tıp yaklaşımları geliştirmek için kritik öneme sahiptir. Çok etnik kökenli kohortlarda yapılan çalışmalar, genetik keşiflerin geniş çapta uygulanabilir olmasını ve farklı atalara sahip bireyler arasında halk sağlığı müdahalelerini ve kişiselleştirilmiş tedavileri bilgilendirmesini sağlamaya yardımcı olur.[3]
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç”Açlık insülini için yapılan temel genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) önemli sayıda katılımcıyı (48.395 kişi) içerirken, özellikle belirli atalara sahip popülasyonlarda veya düşük frekanslı varyantlar için belirli genetik lokusların replikasyon analizleri için istatistiksel güç genellikle sınırlıydı.[3]Örneğin, Afrikalı Amerikalılara özgü düşük frekanslı açlık glikoz lokusu (LRRC37A5P) replike edilemedi; bunun nedeni kısmen replikasyon veri setindeki katılımcıların yalnızca küçük bir bölümünün (5110’da 41) minör alleli taşıması ve bunun gerçek ilişkileri tespit etme yeteneğini önemli ölçüde engellemesiydi.[3] Ayrıca, bazı replikasyon çabaları tamamen bağımsız değildi, çünkü ilk keşif kohortlarından örtüşen katılımcılara sahip veri setlerini (örneğin, ARIC, MESA, WHI) içeriyordu; bu da etki büyüklüklerinin ve replikasyon oranlarının potansiyel olarak olduğundan yüksek tahmin edilmesine yol açabilir.[3] Bu sınırlama, bazı tanımlanmış ilişkilerin, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine veya daha düşük frekanslara sahip olanların, sonraki bağımsız çalışmalarda sağlam bir şekilde replike edilemeyebileceği veya yeni açlık insülin lokuslarının öncü varyantlarında gözlemlendiği gibi zayıflamış etkiler gösterebileceği anlamına gelir.[3] Hem keşif hem de replikasyon için istatistiksel anlamlılık eşiklerinin seçimi de bulgularda kritik bir rol oynar; daha katı eşikler potansiyel olarak gerçek ilişkileri kaçırırken, daha gevşek olanlar yanlış pozitifleri artırır.[1] Ortalama yaşı 54,5 yıl, ortalama BMI’si 28,0 ± 5,7 ve daha yüksek oranda kadın katılımcı (%72) gibi toplu kohortların özellikleri, bulguların daha genç, daha zayıf veya erkek egemen popülasyonlara genellenebilirliğini de etkileyebilir.[3]
Genellenebilirlik ve Köken-Özgü Etkiler
Section titled “Genellenebilirlik ve Köken-Özgü Etkiler”Çalışma, Afrikalı Amerikalı, Hispanik/Latin, Avrupalı, Asyalı, Yerli Hawaiili ve Yerli Amerikalı kökenli bireyleri içeren çok ırklı bir tasarım kullanmış olsa da, temsil eşit değildi ve Yerli Hawaiili ve Yerli Amerikalı katılımcılar gibi bazı gruplar toplam kohortun çok küçük bir yüzdesini oluşturuyordu.[3] Kritik olarak, bu az temsil edilen popülasyonlar için replikasyon verileri mevcut değildi, bu da bulguların bu belirli gruplara genellenebilirliğini önemli ölçüde sınırlamaktadır.[3] Tip 2 diyabetin ve ilgili glisemik özelliklerin genetik yapısının ve altta yatan patofizyolojisinin etnik kökene göre değiştiği, düşük insülin duyarlılığı ve azalmış hepatik klirens nedeniyle hiperinsülinemi gibi belirgin birincil kusurların, Afrikalı olmayan popülasyonlara kıyasla Afrika popülasyonları için önerildiği bilinmektedir.[1] Bu biyolojik heterojenlik, öncelikle bir atasal grupta tanımlanan genetik varyantların diğerlerinde aynı fonksiyonel etkiye veya etki büyüklüğüne sahip olmayabileceği anlamına gelir ve bu özelliklerin genetik çeşitliliğini tam olarak yakalamak için kapsamlı, popülasyona özgü GWAS’lara duyulan ihtiyacı vurgular.[3] Afrikalı Amerikalılara özgü bir açlık glikozu lokusunun gözlemlenmesi, genetik ilişkilerdeki bu köken-özgü farklılıkların altını daha da çizmektedir.[3] Tüm atasal gruplardan kapsamlı veriler olmadan, küresel popülasyonda açlık insülini üzerindeki genetik etkilerin tüm spektrumunu anlamada önemli bir bilgi boşluğu kalmaktadır.
Fenotipik Tanım ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Fenotipik Tanım ve Çevresel Karıştırıcı Faktörler”Analiz edilen özellik, BMI’ye göre ayarlanmış açlık insülini, doğası gereği insülin direncinin önemli bir çevresel ve fizyolojik belirleyicisi olan vücut kitle indeksinden bağımsız olarak insülin seviyelerine genetik katkıları odak noktasına alır.[3] BMI ve yaş, cinsiyet, sigara içme durumu ve kendi bildirdiği ırk/etnik köken gibi diğer kovaryatlar için ayarlama yapmak, doğrudan genetik etkileri izole etmeye yardımcı olurken, aynı zamanda bulguların belirli bir istatistiksel modeli yansıttığı ve genetik faktörler, BMI ve insülin metabolizması üzerindeki diğer çevresel etkiler arasındaki karmaşık, çok faktörlü etkileşimi tam olarak yakalayamayabileceği anlamına gelir.[3]Örneğin, glisemik özellikleri önemli ölçüde değiştirebilen ve genetik yatkınlıklarla etkileşime girebilen diyet, fiziksel aktivite veya sosyoekonomik durum gibi diğer önemli çevresel faktörler, analizde karıştırıcı faktörler olarak açıkça hesaba katılmamıştır.
Daha önce diyabet tanısı almış veya diyabetle uyumlu açlık glikoz seviyelerine sahip bireyleri çıkaran dışlama kriterleri, diyabetik olmayan glisemik özellikleri incelemeyi amaçlamıştır, ancak bu, bulguların diyabetik popülasyona doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar.[3] HbA1c analizleri için diyabetle uyumlu HbA1c seviyelerine (≥48,0 mmol/mol [%6,5]) göre bireyleri dışlamama kararı, HbA1c’ye özgü olmakla birlikte, kohortlar genelinde fenotipik tanımın karmaşıklıklarını ve bunun özellik homojenliği üzerindeki potansiyel etkisini vurgulamaktadır.[3]Bu metodolojik seçimler ve ölçülmemiş çevresel karıştırıcı faktörler, kalan “kayıp kalıtılabilirliğe” ve replikasyon sırasında gözlemlenen genetik etkilerin zayıflamasına katkıda bulunur ve açlık insülin genetiğinin tam olarak anlaşılmasının daha kapsamlı çevresel ve yaşam tarzı verilerini içermesi gerektiğini gösterir.[3]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birkaç genetik varyant, BMI’ye göre ayarlanmış açlık kan insülin seviyeleriyle ilişkilidir ve temel metabolik yolları ve hücresel fonksiyonları etkiler. Bu varyantlar, glukoz homeostazı ve insülin duyarlılığının altında yatan karmaşık genetik yapıyı vurgulamaktadır; bazıları temel metabolik enzimleri doğrudan etkilerken, diğerleri düzenleyici süreçleri etkilemektedir.
Temel metabolik düzenlemeyi etkileyen varyantlar arasında, GCKR geni içindeki rs1260326 , PPP1R3B yakınındaki rs4841132 ve PTEN lokusundaki rs10887773 bulunmaktadır. GCKRgeni, karaciğer ve pankreas içindeki glukoz metabolizmasında kritik bir enzim olan glukokinazın aktivitesini kontrol eden glukokinaz düzenleyici proteini kodlar.rs1260326 varyantı, açlık glukozu ve açlık insülini için paylaşılan bir üst varyanttır ve vücudun glukoz mevcudiyetine yanıtını düzenlemedeki ve insülin salgısını etkilemedeki rolünü düşündürmektedir.[3] Benzer şekilde, PPP1R3B (Protein Fosfataz 1 Düzenleyici Alt Birim 3B), hepatik glikojen sentezi ve insülin sinyali için hayati öneme sahiptir ve insülin-Akt yolunda önemli bir bileşen olarak işlev görür. rs4841132 gibi bu bölgedeki varyantlar, karaciğerin glukozu nasıl depoladığını etkileyebilir ve böylece açlık insülin seviyelerini etkileyebilir.[3] İyi bilinen bir tümör baskılayıcı olan PTEN geni, insülin etkisi için merkezi bir yol olan PI3K/Akt sinyal yolunu negatif olarak düzenleyerek hücresel metabolizmada çok önemli bir rol oynar. PTEN lokusundaki rs10887773 varyantı, çeşitli popülasyonlarda insülin duyarlılığını etkileyen, açlık insülini ile ilişkili önde gelen ve olası nedensel bir varyant olarak tanımlanmıştır.[3] Diğer varyantlar, insülin duyarlılığını dolaylı olarak etkileyen geniş hücresel düzenleme ve büyüme yollarında yer alan genlerle ilişkilidir. Örneğin, rs35131928 varyantı, POU5F1B, CASC8 ve PCAT1’i kapsayan lokusta yer almaktadır. Spesifik olarak, rs35131928 , açlık insülini ile ilişkisi nedeniyle olası nedensel olarak tanımlanan CASC8/CASC21 lokusunda önde gelen bir varyanttır.[3] CASC8 ve PCAT1 gibi uzun kodlamayan RNA’lar da dahil olmak üzere bu genler, hücre büyümesi ve düzenleyici süreçlerde rol oynar ve bunların açlık insülini üzerindeki etkisi, daha geniş hücresel sağlık ile metabolik kontrol arasında bir bağlantı olduğunu göstermektedir. Başka bir varyant olan rs9472142 , öncelikle anjiyogenezdeki rolüyle bilinen, ancak aynı zamanda tip 2 diyabet ve metabolik özelliklerle de bağlantılı olan VEGFA lokusunda yer almaktadır.[3] Açlık insülini ile ilişkili bu varyant, vasküler fonksiyon üzerindeki etkileri veya diğer metabolik yollar aracılığıyla glukoz alımını ve insülin sinyalini etkileyebilir. rs2785990 varyantı, insülin duyarlılığı ile yakından ilişkili olan lipid metabolizmasını ve adipogenezi potansiyel olarak etkileyebilen, gen ekspresyonunu düzenleyebilen uzun kodlamayan bir RNA olan LYPLAL1-AS1 ile ilişkilidir.
Ayrıca, bazı varyantlar daha az doğrudan ancak yine de önemli metabolik etkileri olan genlere işaret etmektedir. rs17036160 varyantı, adipogenezin, lipid metabolizmasının ve insülin duyarlılığının ana düzenleyicisi olan PPARG geni içinde yer almaktadır. PPARG, aktive edildiğinde insülin duyarlılığını artıran bir nükleer reseptördür ve rs17036160 gibi varyantları metabolik sağlıkta bireysel farklılıkları anlamak için çok önemlidir. rs1128249 gibi COBLL1 genindeki varyantlar, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında metabolik özelliklerle ilişkilendirilmiştir ve hücresel süreçlerde yer aldığını düşündürmektedir; bu süreçler insülin düzenlemesini dolaylı olarak etkiler. Benzer şekilde, C5orf67 genindeki rs465983 ve NYAP2 - MIR5702 lokusundaki rs1913657 , insülin homeostazına kesin katkıları hala aydınlatılmakta olan yeni düzenleyici unsurları veya genleri barındırabilecek alanları temsil etmektedir, ancak genetik çalışmalardaki ilişkileri, açlık kan insülin seviyelerini etkileyen faktörlerin karmaşık etkileşiminde bir rol oynadığını göstermektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Kavramsal Tanım ve Standardizasyon
Section titled “Kavramsal Tanım ve Standardizasyon”Açlık kan insülini, bir bireyin kan dolaşımındaki insülin konsantrasyonunu, tipik olarak 8 saati aşan bir açlık periyodundan sonra ifade eder.[3]Bu, pankreas beta hücrelerinden bazal insülin salgısının, genellikle son diyet uyarımından arınmış bir durumda değerlendirilmesini sağlar.[1]Glikoz regülasyonu ve glikoz homeostazını sürdürmedeki rolü ile ilgili olarak, bir bireyin temel metabolik durumunu yansıtan temel bir glisemik özellik olarak hizmet eder.[3] Açlık insülin konsantrasyonlarını belirlemek için, genellikle katı faz, enzim etiketli kemilüminesan immünometrik testler gibi yöntemler kullanılarak standardize edilmiş testler kullanılır.[3]Bunun güvenilirliği, gözlemlenen insülin seviyelerinin akut olarak gıda alımından etkilenmemesini sağlamak için açlık protokolüne sıkı sıkıya bağlı kalmaya dayanır. “BMI düzeltilmiş açlık kan insülini” terimi, bu ölçülen insülin seviyelerinin, Vücut Kitle İndeksi (BMI) dikkate alınarak istatistiksel olarak normalleştirilmesini ifade eder; BMI, insülin duyarlılığı ve salgısı üzerindeki bilinen etkisi nedeniyle kritik bir kovaryattır.[3] Bu düzeltme, doğrudan vücut kompozisyonuna atfedilebilenlerin ötesindeki etkileri izole etmeye yardımcı olur.
Operasyonel Düzenlemeler ve Veri Dönüşümü
Section titled “Operasyonel Düzenlemeler ve Veri Dönüşümü”Araştırma bağlamlarında, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi büyük ölçekli genetik epidemiyoloji çalışmalarında, ham açlık insülin değerleri, ilgi çekici belirli genetik veya fizyolojik etkileri izole etmek için titiz istatistiksel düzenlemelerden geçer.[3]BMI’ın ötesinde, bu düzenlemeler tipik olarak yaş, cinsiyet, yaş-cinsiyet etkileşimi, sigara içme durumu, bireyin bildirdiği ırk/etnik köken ve çalışma merkezi dahil olmak üzere çeşitli demografik ve yaşam tarzı faktörlerini hesaba katar.[3] Bu kovaryatlar, temel araştırma sorusuyla ilgisi olmayan sistematik varyasyonları ortadan kaldırarak karıştırmayı en aza indirmek ve analizlerin hassasiyetini artırmak için çok önemlidir.[3] Bu düzenlemelerin ardından, insülin seviyeleri oldukça çarpık olabileceğinden, açlık insülin konsantrasyonları genellikle daha normal bir dağılım elde etmek için doğal logaritmaya dönüştürülür.[3] Daha sonra, düzeltilmiş değerlerden artıklar hesaplanır ve bu artıklar daha sonra her bir genetik veri kümesi içinde ters normal dağılıma dönüştürülür.[3] Bu dönüşüm, verileri daha da normalleştirerek, genetik ilişkilendirme çalışmalarında kullanılanlar gibi normalliği varsayan istatistiksel modeller için daha uygun hale getirir. Aşırı BMI değerlerine (örneğin, BMI >70 kg/m2) sahip veya diyabet teşhisi konmuş bireylerin dışlanması dahil olmak üzere titiz kalite kontrol önlemleri de veri bütünlüğünü sağlamak ve analizi ilgili popülasyonlara odaklamak için uygulanır.[3]
Klinik Önemi ve İlişkili Glisemik İndeksler
Section titled “Klinik Önemi ve İlişkili Glisemik İndeksler”Açlık insülini, bir bireyin glisemik kontrolünü ve metabolik sağlığını değerlendirmede önemli bir biyobelirteçtir ve anormal değerler genellikle tip 2 diyabet tanısından önce gelir.[1] Yüksek açlık insülini, vücut hücrelerinin insüline etkili bir şekilde yanıt vermediği ve pankreasın daha fazla üretmesini gerektiren bir durum olan insülin direncinin bir göstergesi olabilir.[1] Aksine, çok düşük açlık insülini, bozulmuş beta hücresi fonksiyonunu gösterebilir. Açlık insülini gibi glisemik özelliklerin altında yatan genetik faktörleri anlamak, tip 2 diyabetin etiyolojisini aydınlatmak için hayati öneme sahiptir.[1]Açlık insülin konsantrasyonları, Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR) ve Homeostasis Model Assessment of Beta-cell Function (HOMA-B) gibi diğer önemli metabolik indeksleri hesaplamak için gereklidir.[1]HOMA-IR insülin direncini tahmin ederken, HOMA-B pankreas beta hücresi fonksiyonunu tahmin eder; her ikisi de açlık plazma glikozu ve insülin konsantrasyonlarından türetilir.[8] Bu türetilmiş metrikler, insülin etkisi ve beta hücresi kapasitesinin daha kapsamlı bir değerlendirmesini sağlayarak, bir bireyin metabolik bozukluk geliştirme veya ilerleme riskine dair daha derin bilgiler sunar.[9]Açlık insülini ve HOMA-IR’nin genetik yapısı genellikle örtüşür ve bu da onların yakın fizyolojik ilişkilerinin altını çizer.[1]
Glikoz Homeostazında İnsülinin Merkezi Rolü
Section titled “Glikoz Homeostazında İnsülinin Merkezi Rolü”Açlık kan insülini, vücudun kan glikoz seviyelerini düzenleme yeteneğini yansıtan kritik bir biyobelirteçtir. Pankreasın beta hücreleri tarafından üretilen bir hormon olan insülin, glikozun kan dolaşımından hücrelere enerji veya depolama için alınmasını kolaylaştırarak glikoz homeostazının korunmasında merkezi bir rol oynar.[1]Bir birey aç kaldığında, insülin seviyeleri tipik olarak düşer, ancak karaciğer tarafından aşırı glikoz üretimini önlemek için bir başlangıç seviyesi gereklidir. Normal açlık glikoz varlığında bile yüksek açlık insülini, hedef hücrelerin insülin sinyallerine etkili bir şekilde yanıt vermediği bir durum olan insülin direncini gösterebilir.[8] Bu kompansatuar hiperinsülinemi, metabolik disregülasyonun erken bir belirtisidir ve tip 2 diyabet gelişimi için önemli bir risk faktörüdür.[2]Açlık plazma glikoz ve insülin konsantrasyonlarından insülin direncini ve beta hücre fonksiyonunu hesaplayan İnsülin Direncinin Homeostaz Modeli Değerlendirmesi (HOMA-IR), metabolik sağlığı değerlendirmede bu ölçümlerin önemini vurgulamaktadır.[8] Açlık insülin ölçümlerinde vücut kitle indeksine (BMI) yönelik tutarlı ayarlama, obezitenin iyi bilinen etkisinden bağımsız olarak insülin düzenlemesinin genetik ve biyolojik belirleyicilerini izole etmeyi amaçlamaktadır. Bu ayarlama, araştırmacıların daha yüksek vücut yağı ile ilişkili daha geniş metabolik yükten ayrı olarak, insülin dinamiğine katkıda bulunan spesifik moleküler ve hücresel yolları tanımlamalarına yardımcı olur.[3]
İnsülin Etkisinin Moleküler Mekanizmaları ve Hücresel Yanıt
Section titled “İnsülin Etkisinin Moleküler Mekanizmaları ve Hücresel Yanıt”İnsülin, glukoz metabolizmasını yöneten karmaşık bir moleküler ve hücresel yol ağı aracılığıyla etkilerini gösterir. İnsülin, iskelet kası, karaciğer ve yağ dokusu gibi dokulardaki hedef hücrelerdeki reseptörüne bağlandıktan sonra, hücre içi sinyal olayları zincirini başlatır.[3]İnsülin–Akt–protein fosfataz 1 düzenleyici alt birimi (PPP1R3G)–protein fosfataz 1 düzenleyici alt birimi 3B (PPP1R3B) düzenleyici ekseni gibi kilit proteinler ve enzimler, bu sinyallerin iletilmesinde önemli roller oynar. Özellikle, PPP1R3B, defosforile glikojen sentazına (GS) bağlanarak hepatik glikojen sentezini ve dolayısıyla glukoz depolanmasını teşvik eder.[3] Bu karmaşık sinyal ağındaki aksamalar, reseptör fonksiyonu, aşağı akış sinyal molekülleri veya enzim aktivitesi düzeyinde olsun, bozulmuş glukoz alımına ve kullanımına yol açarak insülin direncine katkıda bulunabilir.
Diğer önemli biyomoleküller ve enzimler de insülin duyarlılığını ve glukoz metabolizmasını etkiler. Örneğin, GCK(glukokinaz) geni, pankreas ve karaciğerde glukoz fosforilasyonu için hayati öneme sahip bir enzimi kodlar ve hem insülin salgısını hem de hepatik glukoz metabolizmasını etkiler.[3] ADAMTS9 yakınındaki varyantlar insülin direnci ile ilişkilendirilmiştir ve bu da metabolik sağlıkta hücre dışı matriksin yeniden şekillenmesi için bir rol olduğunu düşündürmektedir.[10] Ayrıca, PTGR1 (lökotrien B4’ü inaktive eden bir enzim) yakınında bulunan sözde gen LRRC37A5P, inflamatuvar mediatörler ile insülin direnci arasındaki bağlantıyı vurgulamaktadır, çünkü lökotrien B4 hem insülin direnci hem de obezite ile bağlantılıdır.[3] Bu moleküler bağlantılar, insülin etkisinin çok yönlü doğasını ve düzenlemesinin bozulabileceği çok sayıda noktayı göstermektedir.
İnsülin Seviyelerinin Genetik Mimarisi ve Düzenlenmesi
Section titled “İnsülin Seviyelerinin Genetik Mimarisi ve Düzenlenmesi”Açlık kan insülin seviyelerinin düzenlenmesi, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir ve çeşitli genler ve düzenleyici elemanlar bu özelliğe katkıda bulunur. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), açlık insülini ve ilgili glisemik özelliklerle ilişkili yeni genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur.[3] Bu çalışmalar, yaygın genetik varyantların insülin üretimini, salgılanmasını ve periferik dokuların insüline duyarlılığını etkileyebileceğini ortaya koymaktadır. Örneğin, CASC8/CASC21 gibi belirli lokuslar yeni açlık insülin lokusları olarak tanımlanırken, GCKR hem açlık glikozunu hem de açlık insülinini etkileyen bilinen bir lokustur.[3]Doğrudan gen kodlama bölgelerinin ötesinde, düzenleyici elemanlar ve epigenetik modifikasyonlar da insülin düzenlemesi için kritik olan gen ekspresyon modellerini modüle etmede rol oynar. Fonksiyonel annotasyon analizleri genellikle yetişkin insan adacıklarında ve iskelet kası, karaciğer ve yağ dokusu gibi insüline duyarlı dokularda kromatin sınıflarını, sitokin kaynaklı düzenleyici elemanları ve enhancer hub’larını inceler.[3]Bu elemanlar, HOMA-IR ile ilişkili olanADAMTS16 ve B4GALT6 gibi genlerin nasıl ifade edildiğini etkileyebilir.[1] Dahası, ZRANB3’ün beta hücre kütlesi ve insülin yanıtı ile bağlantılı Afrika’ya özgü bir tip 2 diyabet lokusu olarak tanımlanması gibi popülasyona özgü genetik bilgiler, farklı etnik gruplar arasında glisemik özelliklerin altında yatan çeşitli genetik mimarinin altını çizmektedir.[5] Açlık insülini için WDR7’deki rs114029796 gibi olası nedensel varyantları tanımlayan ince haritalama çalışmaları, rol oynayan kesin genetik mekanizmalar hakkındaki anlayışımızı daha da geliştirmektedir.[1]
Düzensiz İnsülin ve Metabolik Hastalığın Patofizyolojisi
Section titled “Düzensiz İnsülin ve Metabolik Hastalığın Patofizyolojisi”Açlık insülinin düzenlenmesindeki bozukluk, genellikle insülin direnci veya bozulmuş beta hücre fonksiyonu olarak kendini gösterir ve metabolik hastalıklara, özellikle de tip 2 diyabete yol açan merkezi bir patofizyolojik süreçtir. İnsülin direnci, vücut hücrelerinin insüline yeterince yanıt vermemesi durumunda ortaya çıkar ve bu durum pankreas beta hücrelerini, normal kan glikoz seviyelerini korumak için insülin üretimini artırmaya teşvik eder.[2] Yüksek açlık insülini ile yansıyan bu telafi edici yanıt, sonunda beta hücrelerini baskılayarak işlev bozukluğuna ve yetmezliğine ve sonuç olarak tip 2 diyabetin karakteristik özelliği olan belirgin hiperglisemiye yol açabilir.[2] Pankreas, karaciğer, iskelet kası ve yağ dokusu dahil olmak üzere çeşitli doku ve organlar arasındaki karmaşık etkileşim, bu patofizyolojik süreçte çok önemlidir. Karaciğerin, PPP1R3B’nin dahil olduğu yollar aracılığıyla sağlanan glikojen sentezi için insüline yanıt verme yeteneği hayati öneme sahiptir.[3] Bu organa özgü etkilerdeki ve doku etkileşimlerindeki bozulmalar, sistemik metabolik sonuçlara katkıda bulunur. Ayrıca, plazma dihidroseramidler gibi yeni biyobelirteçler, hastalığın ilerlemesinde rol oynayan karmaşık lipid metabolizması yollarına işaret ederek, diyabet duyarlılığının potansiyel göstergeleri olarak araştırılmaktadır.[11] Tip 2 diyabetle ilişkili bir protein olan vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGFA), metabolik düzensizliğin sistemik etkisini daha da göstererek, yalnızca glikoz ve insülin homeostazını değil, aynı zamanda daha geniş fizyolojik süreçleri de etkiler.[3]
Risk Stratifikasyonu ve Erken Hastalık Tespiti
Section titled “Risk Stratifikasyonu ve Erken Hastalık Tespiti”VKİ’ye göre ayarlanmış açlık kan insülini, diyabetik olmayan popülasyonlarda bile, metabolik disfonksiyon ve tip 2 diyabet riski artmış bireyleri belirlemek için değerli bir biyobelirteç görevi görür.[1] VKİ için istatistiksel olarak ayarlama yaparak, genel adipoziteden bağımsız insülin direncini izole etmeye yardımcı olur ve böylece daha kesin risk stratifikasyonu ve erken teşhise olanak tanır.[3] Yüksek seviyeler, tip 2 diyabetin klinik tanısından önce gelen kritik patofizyolojik mekanizmalar olan altta yatan insülin direnci veya bozulmuş beta hücresi fonksiyonunu işaret edebilir.[1]Bu erken tanımlama, açık hastalık başlamadan önce hedeflenmiş önleyici müdahaleleri ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırır.
Genetik İçgörüler ve Prognostik Değer
Section titled “Genetik İçgörüler ve Prognostik Değer”BMI düzeltilmiş açlık insülini kullanan genetik çalışmalar, insülin sinyali ve beta hücresi fonksiyonu ile ilişkili yeni genetik lokusları ortaya çıkarmış ve önemli prognostik değer sunmuştur.[3] Örneğin, VEGFA (rs571025325 ), CASC8/CASC21 (rs35131928 ) ve PTEN (rs10887773 ) gibi lokuslardaki varyantlar tanımlanmıştır ve bu genlerin insülin düzenlemesinde biyolojik olarak makul rolleri vardır.[3] Bu genetik içgörüler, insülin disregülasyonuna yönelik spesifik yatkınlıkları belirleyerek, bir bireyin tip 2 diyabet geliştirme ve bununla ilişkili komplikasyonlar için uzun vadeli riskini tahmin edebilir.[3]Özellikle farklı popülasyonlar arasında bu genetik belirleyicileri anlamak, hastalık gidişatlarını tahmin etmek ve önleyici veya tedavi edici stratejileri uyarlamak için çok önemlidir.[3]
Klinik Yönetime Yön Verme ve Komorbidite Değerlendirmesi
Section titled “Klinik Yönetime Yön Verme ve Komorbidite Değerlendirmesi”Risk değerlendirmesinin ötesinde, BMI’ye göre ayarlanmış açlık insülini, klinik yönetime rehberlik etmek, tedavi seçimini etkilemek ve prediyabet ve insülin direnci gibi durumlar için izleme stratejileri belirlemek için kritik bilgiler sağlar.[9]Faydası, insülin duyarlılığını iyileştirmeyi amaçlayan yaşam tarzı müdahalelerinin veya farmakolojik tedavilerin etkinliğini değerlendirmede yatar ve ayarlanmamış insülin seviyelerinden daha rafine bir metrik sunar.[9]Ayrıca, anormal BMI’ye göre ayarlanmış açlık insülin seviyeleri, kardiyovasküler hastalık risk faktörleri ve metabolik sendrom dahil olmak üzere bir dizi komorbidite ve örtüşen fenotiplerle sıklıkla ilişkilidir ve bu da onu hasta sağlığının bütünsel bir değerlendirmesi için değerli bir araç haline getirir.[3] BMI için dikkatli ayarlama, gözlemlenen insülin seviyelerinin yalnızca adipoziteyi veya mevcut glisemik kontrolü yansıtmak yerine, altta yatan fizyolojik disregülasyonu daha doğru bir şekilde yansıtmasını sağlar.[3]
Geniş Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Metodolojik Titizlik
Section titled “Geniş Ölçekli Kohort Çalışmaları ve Metodolojik Titizlik”BMI’ya göre ayarlanmış açlık kan insülinini araştıran popülasyon çalışmaları, genetik yapısını ve çeşitli gruplar arasındaki epidemiyolojik örüntülerini anlamak için giderek artan bir şekilde geniş ölçekli kohortlardan yararlanmaktadır. Genomik ve Epidemiyolojiyi kullanan Popülasyon Mimarisi (PAGE) Çalışması konsorsiyumu, NIH tarafından finanse edilen bir girişim olarak, diyabeti olmayan yaklaşık 48.395 katılımcıda açlık insülini üzerine kapsamlı bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yürütmüştür. Bu çalışma, Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) çalışması, BioMe Biobank, Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study (CARDIA), Multiethnic Cohort (MEC) Study, Hispanic Community Health Study/Study of Latinos (HCHS/SOL) ve Women’s Health Initiative (WHI) dahil olmak üzere birçok büyük kohorttan elde edilen verileri entegre etmiştir.[3]Açlık insülin konsantrasyonları titizlikle doğal logaritmik olarak dönüştürülmüş ve yaş, cinsiyet, yaş × cinsiyet etkileşimi, vücut kitle indeksi (BMI), sigara içme durumu, kendi beyanına dayalı ırk/etnik köken ve çalışma merkezi dahil olmak üzere çeşitli demografik ve yaşam tarzı faktörlerine göre ayarlanarak sağlam istatistiksel analizler sağlanmıştır.[3] Küresel çeşitliliği daha da genişleterek, ayrı bir GWAS, diyabet tanısı konmamış yaklaşık 11.000 katılımcıdan oluşan kıtasal Afrika AWI-Gen kohortu içinde açlık serum insülini dahil olmak üzere glisemik özellikleri incelemiştir.[1] Bu çalışmalar, çok etnikli varyant kapsamı için tasarlanmış MEGA array ve H3Africa SNP array gibi gelişmiş genotipleme platformlarını, katı kalite kontrol filtreleri ve popülasyon altyapısını hesaba katmak için atalara ait temel bileşen analizi ile birlikte kullanmıştır.[3] Önceden var olan diyabeti veya aşırı BMI değerleri (örn. BMI >70 kg/m2) olan bireylerin dikkatli bir şekilde dışlanması, bulguların metabolik disregülasyonun erken aşamalarıyla ilgili özelliklere odaklanmasını sağlamıştır.[3]
Popülasyonlar Arası Genetik Mimari ve Köken Etkileri
Section titled “Popülasyonlar Arası Genetik Mimari ve Köken Etkileri”Tarihsel olarak, glisemik özelliklerle ilgili çoğu GWAS bulgusu ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlardan elde edilmiştir ve bu da farklı gruplarda açlık insülininin genetik temelini anlamada önemli bir araştırma boşluğu yaratmıştır.[3] PAGE Çalışması, Afrika kökenli Amerikalı (%23), Hispanik/Latin (%46), Avrupalı (%40), Asyalı (%4), Yerli Hawaii (%3) ve Yerli Amerikalı (%0,8) katılımcılar dahil olmak üzere, tüm kohort genelinde transetnik analizler ve öz bildirimli ırk/etnik kökene göre sınıflandırılmış popülasyona özgü analizler yaparak bu konuya doğrudan değinmiştir.[3] Bu çok etnikli yaklaşım, CASC8/CASC21’de rs35131928 ve *rs10887773 * gibi BMI ayarlı açlık kan insülini ile ilişkili yeni lokusların tanımlanmasına yol açarak, Avrupa popülasyonlarının ötesinde tip 2 diyabet gelişiminin genetik etiyolojisine dair kritik bilgiler sağlamıştır.[3] AWI-Gen çalışması ayrıca, bu yeterince temsil edilmeyen grupta glisemik özelliklerle ilişkili yeni risk varyantlarını tanımlayarak, Afrika kıtası popülasyonlarının genetik araştırmalardaki önemini vurgulamıştır.[1]Genetik bulguları doğrulamak için çok önemli olan replikasyon analizleri, Çin Sağlık ve Beslenme Anketi (CHNS) ve Lagou ve arkadaşlarının ve Glikoz ve İnsülin ile İlgili Özelliklerin Meta-Analizleri Konsorsiyumu (MAGIC) çalışmalarından elde edilen Avrupa kökenli veriler gibi diğer çeşitli kohortlardan elde edilen verileri içermiştir.[3] Bu popülasyonlar arası karşılaştırmalar, BMI ayarlı açlık kan insülininin genetik belirleyicilerinin kökene göre önemli ölçüde değişebileceğini ve metabolik özelliklerin genetik mimarisini tam olarak karakterize etmek ve bulguların genellenebilirliğini sağlamak için kapsayıcı çalışma tasarımları gerektirdiğini vurgulamaktadır.
Epidemiyolojik Önem ve Klinik Etkiler
Section titled “Epidemiyolojik Önem ve Klinik Etkiler”BMI’ye göre ayarlanmış açlık kan insülininin epidemiyolojik incelenmesi, büyüyen küresel bir halk sağlığı sorunu olan tip 2 diyabetin ilerlemesi için erken bir belirteç görevi gördüğü için kritiktir.[3] Farklı popülasyonlarda açlık insülin seviyelerini etkileyen genetik varyantları belirleyerek, bu çalışmalar diyabet gelişiminin altında yatan karmaşık genetik etiyolojinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunur.[3] Bu analizlerde BMI için kapsamlı ayarlama özellikle önemlidir, çünkü genel adipoziteden bağımsız olarak insülin regülasyonu üzerindeki genetik etkileri izole etmeye yardımcı olur ve pankreatik beta hücre fonksiyonu ve insülin duyarlılığı hakkında daha kesin bilgiler sunar.
Bu büyük ölçekli, çok etnikli çalışmalardan elde edilen bulgular, hastalık riski değerlendirmesi ve müdahale stratejileri için önemli popülasyon düzeyinde etkilere sahiptir. Genetik faktörlerin insülin seviyelerinin demografik ve sosyoekonomik korelasyonları ile nasıl etkileşime girdiğini anlamak, hedeflenmiş halk sağlığı girişimlerine bilgi sağlayabilir. Dahası, bu kohortlarda diyabetik olmayan bireylere odaklanılması, tanımlanan genetik ilişkilerin klinik diyabetin başlamasından önce insülinin fizyolojik regülasyonu ile ilgili olmasını sağlar ve potansiyel olarak yüksek risk altındaki popülasyonlarda erken risk sınıflandırması ve önleyici tedbirler için yollar açar.[3]
Bmi Ayarlı Açlık Kan İnsülini Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Bmi Ayarlı Açlık Kan İnsülini Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak bmi ayarlı açlık kan insülininin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kilo sağlıklı olsa bile insülin sorunlarım olabilir mi?
Section titled “1. Kilo sağlıklı olsa bile insülin sorunlarım olabilir mi?”Evet, kesinlikle. BMI’ye göre ayarlanmış açlık insülini, vücudunuzun insülin direncine veya beta hücre disfonksiyonuna yönelik doğuştan gelen yatkınlıklarını, şu anda fazla kilolu olup olmadığınızdan bağımsız olarak ortaya çıkarmaya yardımcı olur. Genetik faktörler, sağlıklı bir kiloda olsanız bile vücudunuzun insülin üretme ve kullanma şeklini önemli ölçüde etkileyebilir.
2. Ailemin diyabet öyküsü, diyabet olma olasılığımın daha yüksek olduğu anlamına mı geliyor?
Section titled “2. Ailemin diyabet öyküsü, diyabet olma olasılığımın daha yüksek olduğu anlamına mı geliyor?”Evet, genetik, Tip 2 Diyabet riskinizde önemli bir rol oynar. Ailenizde diyabet varsa, vücudunuzun insülin üretme veya insüline yanıt verme şeklini etkileyen ve kişisel duyarlılığınızı artıran genetik varyantlar miras almış olabilirsiniz.
3. Doktorlar neden kilom için “ayarlama” yaptıktan sonra insülinime bakarlar?
Section titled “3. Doktorlar neden kilom için “ayarlama” yaptıktan sonra insülinime bakarlar?”Doktorlar ve araştırmacılar, vücudunuzun temel insülin düzenlemesinin ağırlığınızdan bağımsız daha net bir resmini elde etmek için BMI’nizi ayarlar. Bu ayarlama, insülin salgınızı ve duyarlılığınızı gerçekten etkileyen genetik faktörleri belirlemeye yardımcı olur ve riskinizin daha kesin bir değerlendirmesini sağlar.
4. Genlerim bana karşıysa diyetimi ve egzersizimi değiştirmek gerçekten yardımcı olabilir mi?
Section titled “4. Genlerim bana karşıysa diyetimi ve egzersizimi değiştirmek gerçekten yardımcı olabilir mi?”Genetik sizi belirli risklere yatkın hale getirebilse de, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri inanılmaz derecede güçlüdür. Genlerinizin nasıl ifade edildiğini önemli ölçüde etkileyebilir ve vücudunuzun insülin duyarlılığını ve glikoz kontrolünü iyileştirerek genetik yatkınlıkları azaltmaya yardımcı olabilir.
5. Afrikalı bir kökenden geliyorum, genetik mirasım diyabet riskimi farklı şekilde etkiler mi?
Section titled “5. Afrikalı bir kökenden geliyorum, genetik mirasım diyabet riskimi farklı şekilde etkiler mi?”Evet, araştırmalar diyabet için genetik risk faktörlerinin farklı atalara sahip bireyler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebileceğini göstermektedir. Afrika kökenli olanlar gibi çeşitli popülasyonları incelemek, bu benzersiz genetik katkıları anlamak ve daha etkili, eşitlikçi önleme stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
6. Kan şekeri testlerim normal görünse bile insülin sorunlarım olabilir mi?
Section titled “6. Kan şekeri testlerim normal görünse bile insülin sorunlarım olabilir mi?”Evet, bu mümkün. Anormal açlık kan insülin seviyeleri, kan glikoz seviyeleri hala normal aralıkta olsa bile, genellikle Tip 2 Diyabet klinik tanısındanönce gözlemlenebilir. Vücudunuzun insülin düzenlemesiyle ilgili potansiyel sorunların erken bir göstergesi olabilir.
7. Bazı insanlar neden çok yiyor gibi görünmelerine rağmen insülin sorunları geliştirmiyor?
Section titled “7. Bazı insanlar neden çok yiyor gibi görünmelerine rağmen insülin sorunları geliştirmiyor?”İnsanlar, vücutlarının yiyecekleri nasıl işlediğini ve insülini nasıl düzenlediğini etkileyen farklı genetik yapılara sahiptir. Bazı bireyler, pankreas beta hücrelerini insülin üretiminde daha verimli hale getiren veya hücrelerini etkilerine karşı daha duyarlı hale getiren genetik varyantlara sahip olabilir ve bu da daha iyi glikoz kontrolü sağlamalarına olanak tanır.
8. Genetik yatkınlığım olduğunu öğrenirsem diyabeti önlemek için ne yapabilirim?
Section titled “8. Genetik yatkınlığım olduğunu öğrenirsem diyabeti önlemek için ne yapabilirim?”Genetik yatkınlığınızı anlamak, hedefe yönelik önleyici adımlar atmanıza yardımcı olur. Sağlıklı ve dengeli bir beslenmeye odaklanmak, düzenli fiziksel aktivite yapmak ve sağlıklı bir kiloyu korumak, sağlıklı insülin fonksiyonunu desteklemek ve genel riskinizi azaltmak için temel stratejilerdir.
9. Kardeşim zayıf ama ben değilim; farklı insülin risklerimiz olabilir mi?
Section titled “9. Kardeşim zayıf ama ben değilim; farklı insülin risklerimiz olabilir mi?”Evet, kesinlikle. Aileler içinde bile, bireyler insülin üretimi ve duyarlılığını etkileyen farklı genetik varyant kombinasyonları miras alabilirler. Bu durum, mevcut vücut ağırlığından veya paylaşılan soydan bağımsız olarak, insülinle ilgili sorunlar için farklı altta yatan risklere yol açabilir.
10. Çalışmaların birçok farklı etnik gruptan insana bakması önemli mi?
Section titled “10. Çalışmaların birçok farklı etnik gruptan insana bakması önemli mi?”Evet, küresel sağlık için çok önemlidir. Bir popülasyondaki genetik keşifler diğerleri için geçerli olmayabilir ve çeşitli gruplara odaklanmak, dünya çapında diyabete katkıda bulunan genetik faktörlerin tüm yelpazesini anlamamızı sağlamaya yardımcı olur. Bu, herkes için daha adil ve etkili sağlık çözümlerine yol açar.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Chebii VJ et al. “Genome-wide association study identifying novel risk variants associated with glycaemic traits in the continental African AWI-Gen cohort.” Diabetologia, vol. 68, 2025, pp. 1184–1196.
[2] Porte D Jr, Kahn SE. “β-cell dysfunction and failure in type 2 diabetes: potential mechanisms.” Diabetes, vol. 50, no. Suppl 1, 2001, p. S160.
[3] Downie CG et al. “Multi-ethnic GWAS and fine-mapping of glycaemic traits identify novel loci in the PAGE Study.” Diabetologia, 2022. PMID: 34951656.
[4] Imamura M, Maeda S. “Perspectives on genetic studies of type 2 diabetes from the genome-wide association studies era to precision medicine.” J Diabetes Investig, vol. 15, no. 4, 2024, pp. 410–422.
[5] Adeyemo AA, Zaghloul NA, Chen G et al. “ZRANB3 is an African-specific type 2 diabetes locus associated with beta-cell mass and insulin response.”Nat Commun, vol. 10, no. 1, 2019, p. 3195.
[6] Pasquali L, Gaulton KJ, Rodriguez-Segui SA et al. “Pancreatic islet enhancer clusters enriched in type 2 diabetes risk-associated variants.” Nat Genet, vol. 46, no. 2, 2014, pp. 136–143.
[7] Sun H, Saeedi P, Karuranga S et al. “IDF Diabetes Atlas: global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045.” Diabetes Res Clin Pract, vol. 183, 2022, p. 109119.
[8] Matthews, D. R., et al. “Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.”Diabetologia, vol. 28, no. 7, 1985, pp. 412–419.
[9] Abbasi, F., et al. “Evaluation of fasting plasma insulin concentration as an estimate of insulin action in nondiabetic individuals: comparison with the homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR).”Acta Diabetologica, vol. 51, no. 2, 2014, pp. 193–197.
[10] Boesgaard, T. W., Gjesing, A. P., Grarup, N., et al. “Variant near ADAMTS9known to associate with type 2 diabetes is related to insulin resistance in offspring of type 2 diabetes patients — EUGENE2 Study.”PLoS One, vol. 4, no. 9, 2009, p. e7236.
[11] Wigger, Lise, et al. “Plasma dihydroceramides are diabetes susceptibility biomarker candidates in mice and humans.” Cell Rep, vol. 18, no. 9, 2017, pp. 2269–2279.