Kan Titanyumu
Giriş
Titanyum, çevrede doğal olarak bulunan ve mukavemeti, hafifliği ve korozyon direnci nedeniyle endüstriyel ve tıbbi uygulamalarda giderek artan bir şekilde kullanılan, yaygın olarak dağılmış bir elementtir. İnsan vücudundaki varlığı, özellikle kanda, tipik olarak eser miktarlardadır. Ancak, maruziyet diyet, hava, su yoluyla ve özellikle tıbbi implantlardan meydana gelebilir.
Biyolojik Temel
Esansiyel bir besin maddesi olarak kabul edilmemesine rağmen, titanyum ve titanyum dioksit nanoparçacıkları gibi bileşikleri biyolojik sistemlere girebilir. Vücuda girdikten sonra, titanyum kan dolaşımı yoluyla taşınabilir ve potansiyel olarak proteinlere bağlanabilir. Titanyumun kesin biyolojik yolları ve hücresel etkileşimleri karmaşıktır ve devam eden araştırmaların konusudur. Vücudun titanyumu elimine etme kapasitesi sınırlıdır; bu durum, zamanla çeşitli doku ve organlarda birikimine yol açabilir.
Klinik Önemi
Kandaki titanyum seviyelerinin ölçümü, özellikle ortopedik implantlar, dental protezler veya kardiyovasküler stentler gibi titanyum bazlı tıbbi cihazlar almış kişiler için klinik öneme sahiptir. Bu hastalarda yükselmiş kan titanyum seviyeleri, implant aşınması, korozyon veya olumsuz doku reaksiyonlarının bir göstergesi olabilir ve potansiyel olarak enflamasyona veya implant yetmezliğine yol açabilir. Metal maruziyetini yansıtabilecek olanlar da dahil olmak üzere biyobelirteç seviyeleri, 12 saatlik açlık gibi standartlaştırılmış koşullar altında toplanan kan örneklerinden rutin olarak değerlendirilir.[1]
Sosyal Önem
Kan titanyum seviyelerinin etkilerini anlamak, daha geniş halk sağlığı ve toplumsal endişelere uzanır. Titanyumun tüketici ürünlerinde, gıda katkı maddelerinde ve tıbbi teknolojilerde yaygın kullanımı, insan maruziyetine ve potansiyel sağlık etkilerine yönelik devam eden araştırmaları gerektirmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), vücudun bu tür elementleri nasıl işlediği veya bunlara nasıl tepki verdiği konusundaki bireysel farklılıkları etkileyebilecek genetik faktörleri araştırmak için bir araçtır.[2] Bu çalışmalar, biyobelirteç özelliklerindeki değişkenliğe katkıda bulunan belirli genetik varyantları tanımlamayı amaçlar,[2] bu da titanyum gibi eser elementlerin emilimini, metabolizmasını veya atılımını içerebilir. Bu tür araştırmalar, halk sağlığı yönergelerine, malzeme güvenlik standartlarına bilgi sağlayabilir ve titanyum implantları olan veya çevresel maruziyetlere sahip bireyler için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını ilerletebilir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Genetik ilişkilendirme çalışmalarının istatistiksel gücü, mevcut örneklem büyüklükleri tarafından sıklıkla kısıtlanır; bu durum, mütevazı etkilere sahip genetik varyantları tespit etme yeteneğini sınırlayabilir ve yanlış negatif bulguların olasılığını artırabilir.[2] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, bu sorunu hafifletmek için uygulanan titiz eşiklere rağmen, özellikle orta düzeyde istatistiksel anlamlılığa sahip ilişkilendirmeler için yanlış pozitif sonuç riskini beraberinde getirir.[2] Dahası, önceki nesil SNP dizilerine güvenilmesi, yaygın genetik varyasyonun yalnızca bir alt kümesinin analiz edildiği anlamına geliyordu; bu durum, nedensel varyantların veya genotiplenmiş belirteçlerle güçlü bağlantı dengesizliğinde olmayan genlerin potansiyel olarak gözden kaçmasına neden olabilirdi.[3] İmputasyon teknikleri, eksik genotipleri tahmin etmek ve farklı belirteç setlerine sahip çalışmalar arasında meta-analizleri sağlamak için kullanılmış olsa da, bu yöntemler bir miktar tahmin hatası içerir ve her zaman tüm anlamlı SNP'lerin kesin takibine izin vermeyebilir.[4] Sonuç olarak, bu sınırlı genomik kapsama ve imputasyon belirsizliği, bulguların sağlam bir şekilde tekrar edilmesini ve aday gen bölgelerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını da engelleyebilir.[2]
Fenotipik Karakterizasyon ve Genellenebilirlik
Karmaşık fenotiplerin karakterizasyonu, özellikle ölçümlerin uzun süreler boyunca, bazen on yıllara yayılarak ortalaması alındığında ve farklı ekipmanlar içerdiğinde zorluklar teşkil edebilir.[5] Böyle bir yaklaşım, yanlış sınıflandırma riski taşır ve geniş bir yaş aralığında tekdüze genetik ve çevresel faktörlerin özellikleri etkilediği varsayımı doğru olmayabileceğinden, yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir.[5] Ek olarak, bazı çalışmalar yalnızca cinsiyete göre birleştirilmiş analizler yapmıştır; bu durum, erkeklere veya kadınlara özgü olan gözden kaçırılmış genetik ilişkilendirmelere yol açabilir ve böylece tanımlanan genetik etkilerin tam spektrumunu sınırlayabilir.[6] Birçok çalışmada dikkat çekici bir sınırlama, Avrupa veya Kafkas kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır.[7] Popülasyon tabakalaşmasını hesaba katmak için belirli metodolojiler kullanılmış olsa da, bu bulguların diğer çeşitli atalardan kalma gruplara genellenebilirliği belirsizliğini korumaktadır; bu da gözlemlenen ilişkilendirmeleri doğrulamak ve genişletmek için çeşitli popülasyonlarda daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.[5]
Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Faktörler
Mevcut araştırmalar genellikle, genetik yatkınlıkların çevresel faktörler tarafından nasıl modüle edildiğinin tam olarak anlaşılması için kritik olan gen-çevre etkileşimlerini sistematik olarak incelememiştir.[5] Örneğin, ACE ve AGTR2 gibi genlerdeki spesifik gen varyantlarının kardiyak özellikler üzerindeki etkisinin, diyetle alınan tuz gibi çevresel maruziyetlerle önemli ölçüde değiştiği gösterilmiştir.[5] Bu eksiklik, çevresel etkilerin genetik ifadeyi veya etkiyi derinden değiştirdiği potansiyel bağlama özgü genetik etkilerin tam olarak araştırılamamış olabileceği anlamına gelmekte ve bu da karmaşık özellik etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlamaktadır.[5] Genom çapında yaklaşımlar kullanılmasına rağmen, bu çalışmalar incelenen özelliklerin altında yatan genel genetik mimarinin eksik bir resmini sunmaktadır. Tanımlanan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), gerçek nedensel varyantların kendileri olmaktan ziyade, bağlantı dengesizliği içinde olan belirteçler olabilir ve bu da kesin fonksiyonel mekanizmaların açıklığa kavuşturulmasını gerektirmektedir.[8] Nadir varyantlar veya yapısal değişiklikler de dahil olmak üzere tüm genetik varyasyonları kapsamayan önceki SNP dizilerinin sınırlamaları, bu özelliklerin kalıtımının bir kısmının açıklanamamış kaldığını da ima etmekte, genetik temelindeki mevcut bilgi boşluklarına işaret etmektedir.[3]
Varyantlar
Genetik varyasyonlar, bir bireyin fizyolojik yanıtlarını ve kandaki titanyum gibi eser elementlerin varlığı da dahil olmak üzere çevresel faktörlere duyarlılığını şekillendirmede kritik bir rol oynamaktadır. Lipid metabolizması, immün regülasyon ve hücre adezyonunda rol oynayan genlerin yakınındaki varyantlar, bu karmaşık etkileşimlere katkıda bulunabilir. Örneğin, DUXAP11 (Dux A psödogen 11) ve APOOP5 (Apolipoprotein O-benzeri 5) genlerinin yakınında yer alan rs9925011, diğer apolipoproteinlerin yağ taşımacılığını ve kardiyovasküler sağlığı nasıl etkilediğine benzer şekilde lipid metabolizması yollarını etkileyebilir; bu durum, biyobelirteç özelliklerinin genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında araştırılmıştır.[9] Lipid işlenmesindeki bu değişiklikler, hücresel alımı, detoksifikasyonu veya inflamatuar yolları etkileyerek, vücudun metaller de dahil olmak üzere çeşitli maddelerle başa çıkmasını dolaylı olarak etkileyebilir; bu durum, geniş ölçekli genetik çalışmalarda kapsamlı bir şekilde araştırılmaktadır.[2]
Diğer varyantlar, örneğin CLEC16A (C-tipi lektin alanı ailesi 16 üyesi A) geni içindeki rs36110069, bağışıklık sistemi fonksiyonu için, özellikle otofaji ve antijen sunumu gibi süreçlerde önemlidir. CLEC16A varyantları, otoimmün durumlarla sıkça ilişkilendirilir ve bağışıklık dengesini korumadaki rolünü vurgular. Benzer şekilde, SVEP1 (Sushi, von Willebrand faktör A, EGF ve pentraksin alanı içeren 1) geninde bulunan rs139270840, hücresel adezyon ve migrasyon için önemlidir; bu süreçler vasküler bütünlük ve doku yeniden şekillenmesi için hayati öneme sahiptir. Hem CLEC16A hem de SVEP1, bağışıklık yanıtlarının ve doku sağlığının karmaşık ağına katkıda bulunur; bu faktörler vücudun genel fizyolojik durumunu önemli ölçüde etkiler.[10] Genetik ilişkilendirme çalışmalarıyla ortaya konan bu yollardaki düzensizlik, titanyum gibi metal iyonlarının vücuttaki dağılımı ve biyolojik etkileriyle ilişkili olduğu bilinen sistemik inflamatuar süreçleri etkileyebilir.[6]
Çekirdek metabolik ve hücresel bakım yollarını etkileyen varyantlar da bireysel farklılığa katkıda bulunur. Örneğin, HNF4G (Hepatocyte Nükleer Faktör 4 Gama) geninin yakınında bulunan rs72663511 ve rs111564983, karaciğer fonksiyonu, glikoz homeostazı ve lipid metabolizması için gerekli bir transkripsiyon faktörünü kodlar; yakınında ayrıca küçük bir nükleer RNA psödogeni olan RNU2-54P de bulunmaktadır. Bu tür transkripsiyon faktörlerinden etkilenen hepatik metabolizma ve inflamasyondaki bozukluklar, çeşitli biyobelirteçler ve sistemik sağlıkla ilişkili olarak geniş çapta incelenmektedir.[11] Bu tür metabolik değişiklikler, vücudun ağır metaller de dahil olmak üzere maddeleri nasıl işlediği ve elimine ettiğiyle ilgili olabilir, böylece kan titanyum seviyelerini veya toksikolojik etkilerini dolaylı olarak etkileyebilir.[3]
RNU6-699P ve RNU1-63P içeren ve rs151209811 varyantını barındıran bölge, gen ekspresyonunda temel bir süreç olan pre-mRNA birleştirmesi için kritik olan küçük nükleer RNA genlerini içerir. RNA işlenmesindeki aksaklıklar, hücresel homeostazı ve uygun fizyolojik fonksiyonu etkileyerek yaygın hücresel disfonksiyona yol açabilir; bu durum, insan özelliklerinin geniş genetik çalışmalarında araştırılmıştır.[12]
Bu genetik tabloya ayrıca, retinal gelişimdeki rolüyle bilinen ancak daha geniş hücresel yapısal bütünlüğü ve stres yanıtlarını potansiyel olarak etkileyen RP1 (Retinitis Pigmentosa 1) geni içindeki rs148257749 gibi varyantlar da katkıda bulunur. Benzer şekilde, LCORL (Ligand-bağımlı nükleer reseptör korepresör benzeri) ve kodlayıcı olmayan RNA LINC02438 yakınındaki rs116601145, büyüme ve gelişimsel özelliklerle ilişkilidir; bu özellikler, çeşitli insan fenotipleri üzerine yapılan kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının konusudur.[1]
MTND5P34 (mitokondriyal NADH dehidrogenaz 5 ile ilişkili) ve RN7SL841P (sinyal tanıma partikülü RNA'sı ile ilişkili) gibi psödogenler, fonksiyonel benzerleri üzerinde düzenleyici etkiler göstererek, enerji üretimi ve protein sentezi gibi hayati hücresel süreçleri etkileyebilir. Bu bölgedeki rs1843704 varyantı, bu temel hücresel aktiviteleri etkileyerek hücresel enerji ve stres yanıtlarını etkileyebilir. Ek olarak, BRWD1P1 psödogeni ve PDPN (Podoplanin) geni, rs355020 gibi varyantlarla, lenfatik fonksiyon, hücre göçü ve inflamatuar yanıtlarla ilişkilidir, zira PDPN immün hücre etkileşimleri ve doku yeniden şekillenmesinde rol oynar. İnsan sağlığı ve hastalıkları üzerine yapılan çalışmalarda geniş çapta incelenen bu yollardaki değişiklikler, vücudun inflamatuar yanıtını ve temizleme mekanizmalarını etkileyebilir, titanyum partikülleri gibi yabancı maddelerin sistemik olarak işlenmesini potansiyel olarak etkileyebilir.[2], [6]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9925011 | DUXAP11 - APOOP5 | blood titanium measurement |
| rs36110069 | CLEC16A | blood titanium measurement |
| rs139270840 | SVEP1 | blood titanium measurement |
| rs72663511 | HNF4G - RNU2-54P | blood titanium measurement |
| rs151209811 | RNU6-699P - RNU1-63P | blood titanium measurement |
| rs148257749 | RP1 | blood titanium measurement |
| rs111564983 | HNF4G - RNU2-54P | blood titanium measurement |
| rs116601145 | LCORL - LINC02438 | blood titanium measurement |
| rs1843704 | MTND5P34 - RN7SL841P | blood titanium measurement |
| rs355020 | BRWD1P1 - PDPN | blood titanium measurement |
Hematolojik ve Hemostatik Düzenleme
Kan bileşiminin ve fonksiyonunun karmaşık dengesi, çeşitli hematolojik fenotipleri ve hemostatik faktörleri içeren genel fizyolojik sağlık için esastır. Hemoglobin (Hgb), ortalama korpüsküler hemoglobin (MCH), kırmızı kan hücresi sayısı (RBCC), hematokrit (HCT) ve ortalama korpüsküler hacim (MCV) gibi temel hematolojik parametreler, kırmızı kan hücresi sağlığı ve oksijen taşıma kapasiteleri hakkında kritik bilgiler sağlar. Bu metrikler, eritropoezin ve kırmızı kan hücresi bakımının dinamik doğasını yansıtarak hem genetik hem de çevresel etkilere tabidir.[6] Örneğin, fetal hemoglobin (F Hgb) üretimi, BCL11A gibi spesifik genlerin kalıcılığında ve beta-talasemi gibi durumları iyileştirme potansiyelinde önemli bir rol oynadığı, genetik olarak düzenlenen bir süreçtir.[13] Oksijen taşınmasının ötesinde, kanın pıhtılaşma yeteneği hayati öneme sahiptir; bu, fibrinojen ve trombosit agregasyonu gibi hemostatik faktörler tarafından yönetilir ve ADP veya kollajen gibi ajanlarla indüklenebilir. Bu süreçler, aşırı kanamayı önlemek için kritik öneme sahiptir ve genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi tarafından etkilenir.[6] Kırmızı kan hücrelerinin ve endotel hücreleri de dahil olmak üzere çeşitli diğer hücre tiplerinin yüzeyinde ifade edilen ABO histo-kan grubu antijenleri, çözünür interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir. Bu bağlantı, kan grubu genetiğinin inflamatuar yanıtları ve vasküler sağlığı nasıl etkileyebileceğini vurgulayarak, kanla ilişkili moleküler özelliklerin sistemik sonuçlarının altını çizmektedir.[14]
Kan Bileşiminin Genetik ve Epigenetik Modülatörleri
Genetik mekanizmalar, kan bileşiminin ve fonksiyonunun kantitatif ve kalitatif yönleri üzerinde derinlemesine bir kontrol uygular. HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A redüktaz) gibi spesifik genlerdeki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler), kendi eksonlarının alternatif eklenmesi gibi süreçleri etkileyerek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolün dolaşımdaki seviyelerini etkilediği bilinmektedir.[15] Benzer şekilde, bir çinko-parmak proteini kodlayan BCL11A geni, fetal hemoglobin üretimini önemli ölçüde etkileyen bir kantitatif özellik lokusu (QTL) olarak tanımlanmıştır; bu da genetik varyasyonların eritroid soy hattı içindeki gelişimsel süreçleri nasıl düzenleyebileceğini göstermektedir.[13] Kan özelliklerine katkıda bulunan genlerin ekspresyon paternleri, epigenetik modifikasyonlar ve çeşitli transkripsiyon faktörlerinin etkisi de dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici ağlar tarafından sıklıkla şekillendirilir. Çalışmalar, spesifik genetik varyantların serum protein seviyelerinde gözlemlenen bireyler arası değişkenliğe önemli ölçüde katkıda bulunduğunu ve biyobelirteç ekspresyonu üzerinde karmaşık bir düzenleyici kontrol olduğunu göstermiştir.[2] Örneğin, ABO lokusundaki varyasyonlar, histo-kan grubu antijenlerinin kodlanmasındaki rolleri aracılığıyla, ICAM-1 gibi adezyon moleküllerinin ekspresyonunu değiştirebilir, böylece damar sistemi içindeki immün yanıtları ve enflamatuar yolları etkileyebilir.[14]
Sistemik Sağlıkta Metabolik ve Enflamatuar Biyobelirteçler
Kan, vücudun genel sistemik sağlığını ve hastalıklara yatkınlığını yansıtan çok sayıda metabolik ve enflamatuar biyobelirteç için bir taşıyıcı görevi görür. C-reaktif protein (CRP), sistemik enflamasyonun önemli bir biyobelirteci olarak görev yapar; promotör bölgesindeki genetik polimorfizmler, plazma CRP düzeylerini doğrudan etkileyerek kardiyovasküler hastalık riskine katkıda bulunur.[2] Yüksek çözünürlüklü ICAM-1 düzeyleri, vasküler enflamasyonun başka bir göstergesidir ve ateroskleroz ile arteriyel trombozun ilerlemesiyle sürekli olarak ilişkilendirilerek, enflamatuar medyatörlerin kardiyovasküler patolojideki kritik rolünü vurgulamaktadır.[14] Metabolik homeostazi de ürik asit gibi kan biyobelirteç düzeylerinde kritik bir şekilde yansır. Bir ürat taşıyıcısını kodlayan SLC2A9 gibi genler, hem serum ürik asit konsantrasyonunu hem de böbreklerden atılımını önemli ölçüde etkiler.[16] Ürik asit metabolizmasının düzensizliği, gut gibi durumlara yol açabilir ve kardiyovasküler hastalık, metabolik sendrom ve böbrek disfonksiyonu için bir risk faktörü olarak kabul edilir.[16] Benzer şekilde, HMGCR gibi genetik faktörlerden etkilenen LDL-kolesterol düzeyleri, lipit metabolizmasının kritik göstergeleridir ve kardiyovasküler sağlığı değerlendirmek için yakından takip edilir.[15]
Temel Biyomoleküller ve Hücresel Yollar
Enzimler, reseptörler ve hormonlar dahil olmak üzere çeşitli temel biyomoleküller, kan homeostazını sürdüren ve sistemik sağlığı etkileyen karmaşık hücresel yolları düzenler. Alkalen fosfataz ve transaminazlar (glutamik-oksaloasetik transaminaz, glutamik-pirüvik transaminaz) gibi enzimler, altta yatan hücresel fonksiyonları ve doku bütünlüğünü yansıtarak karaciğer ve kemik sağlığına dair bilgiler sağlamak üzere kanda rutin olarak biyobelirteç olarak ölçülür.[2] K vitaminine bağımlı bir protein olan osteokalsin, kemik oluşumu için önemli bir biyobelirteçtir; karboksilasyon durumu ise K vitamini durumu ve genel kemik sağlığının bir göstergesi olarak hizmet eder.[17] Hormonal düzenleyici yollar, özellikle D vitamini ve paratiroid hormonu içerenler, kemik metabolizmasına ve kalsiyum atılımına genetik olarak da katkıda bulunarak, endokrin ve iskelet sistemlerinin kan yoluyla taşınan sinyaller aracılığıyla birbirine bağlılığını gösterir.[18] Dahası, spesifik taşıma ve yapısal bileşenler kan fonksiyonu için temeldir. SLC2A9 tarafından kodlananlar gibi kolaylaştırılmış glikoz taşıma proteinleri, ürik asit dahil olmak üzere çeşitli moleküllerin hücre zarları boyunca taşınmasını düzenlemekten sorumlu integral membran proteinleridir. Bu taşıma mekanizması, sistemik ürik asit seviyelerini ve böbrek atılımını doğrudan etkiler.[19] Alfa ve beta zincirlerinden (HBA1, HBA2, HBB) oluşan karmaşık bir protein olan hemoglobin, kırmızı kan hücreleri içindeki birincil oksijen taşıyıcı bileşen olup, sentezi ve fonksiyonu, BCL11A ve diğer hem bağlayıcı proteinler (HEBP2) dahil olmak üzere çok sayıda genetik faktör tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir.[6] Bu biyomoleküller ve bunlarla ilişkili hücresel yollar, kanın bütünlüğünü ve işlevselliğini sürdürmek için vazgeçilmezdir.
References
[1] Melzer, D et al. "A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs)." PLoS Genet, 2008.
[2] Benjamin, EJ et al. "Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[3] O'Donnell, Christopher J., et al. "Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI's Framingham Heart Study." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S4.
[4] Uda, M et al. "Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia." Proc Natl Acad Sci U S A, 2008.
[5] Vasan, RS et al. "Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, 2007.
[6] Yang, Q et al. "Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study." BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[7] Dehghan, A et al. "Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study." Lancet, 2008.
[8] Sabatti, C et al. "Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population." Nat Genet, 2008.
[9] Wallace, Cathryn, et al. "Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-149.
[10] Wilk, J. B., et al. "Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S8.
[11] Reiner, Alexander P., et al. "Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein." American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-1202.
[12] Levy, Daniel, et al. "Framingham Heart Study 100K Project: genome-wide associations for blood pressure and arterial stiffness." BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S3.
[13] Menzel, S et al. "A QTL influencing F cell production maps to a gene encoding a zinc-finger protein on chromosome 2p15." Nat Genet, vol. 39, no. 9, 2007, pp. 1192-1197.
[14] Pare, G et al. "Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women." PLoS Genet, 2008.
[15] Burkhardt, R et al. "Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13." Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, no. 1, 2009, pp. 131-137.
[16] Li, S et al. "The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts." PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, p. e194.
[17] Gundberg, CM et al. "Osteocalcin: isolation, characterization, and detection." Methods Enzymol, vol. 107, 1984, pp. 516-544.
[18] Hunter, D et al. "Genetic contribution to bone metabolism, calcium excretion, and vitamin D and parathyroid hormone regulation." J Bone Miner Res, vol. 16, no. 2, 2001, pp. 371-378.
[19] Vitart, V et al. "SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout." Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 432-437.