Biliyer Atrezi
Giriş
Biliyer atrezi (BA), hem ekstrahepatik hem de intrahepatik safra kanallarının ilerleyici fibrosklerozan obliterasyonu ile karakterize, nadir ve ciddi bir pediatrik kolanjiopatidir.[1] Bu durum, yalnızca yenidoğanlarda ve erken bebeklik döneminde görülür; yaşamın ilk birkaç ayında hızla kolestaz, hepatik fibrozis ve nihayetinde karaciğer yetmezliğine yol açar.[2] Bebekler doğumda normal görünebilse de, hastalığın hızlı ilerlemesi erken tanı ve müdahaleyi gerektirir. BA, bebeklerde ve çocuklarda son dönem karaciğer hastalığının önemli bir nedenidir ve sıklıkla karaciğer nakli gerektirir.
Arka Plan
BA, Batı ülkelerinde 10.000 canlı doğumda 0,5 ila 0,8 arasında değişen tahmini prevalansı ile nadir bir hastalık olarak kabul edilir. Ancak, insidansı Asya popülasyonlarında belirgin şekilde daha yüksektir; Japonya'da 10.000 doğumda 1,1 ve Tayvan'da 10.000 canlı doğumda 1,5 gibi oranlarla görülür.[2] Hastalık genel hatlarıyla iki önerilen tipe ayrılır: edinsel veya perinatal form ve embriyonik veya konjenital form.[2] Kafkas popülasyonlarında vakaların yaklaşık %15'ini oluşturan daha nadir görülen embriyonik form, genellikle diğer konjenital anomalilerle ilişkilidir ve ekstrahepatik safra yollarının kusurlu gelişiminden kaynaklanabilir.[2]
Biyolojik Temel
Biliyer atrezinin kesin etiyolojisi bilinmemekle birlikte, çeşitli çevresel, enflamatuar, enfeksiyöz ve genetik risk faktörleri öne sürülmüştür.[1] Genetik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, birçok yatkınlık lokusu ve geni tanımlamıştır. BA için bir yatkınlık lokusu 10q24.2 kromozomu üzerinde tanımlanmıştır.[3] Başka bir GWAS, EFEMP1 geni içinde yer alan 2p16.1 üzerinde bir yatkınlık lokusu tanımladı.[1] Replikasyon çalışmaları, ADD3 geninin biliyer atreziye yatkınlıkta rol oynadığını göstermiştir; yaygın genetik varyantların ADD3 gen ekspresyonunu düzenleyerek BA riskini değiştirdiği gösterilmiştir.[4] ITGB2 geni 3’-UTR +145C/A'daki polimorfizmler de BA ile ilişkilendirilmiştir.[5] Daha fazla araştırma, GPC1'in hem insan hem de zebra balığı çalışmalarından elde edilen kanıtlarla desteklenen bir biliyer atrezi yatkınlık geni olduğunu önermektedir.[6] Diğer genler, örneğin ARF6 ve mannosidase-1-alpha-2 geni, BA patogenezinde rol oynamıştır; ikincisi biliyer ve siliyer morfogenezi ve lateraliteyi düzenlemektedir.[7] Ortaya çıkan kanıtlar, siliyer disfonksiyonun yeni bir hastalık mekanizması olduğuna işaret etmektedir; sendromik olmayan BA hastalarında geniş bir siliyer gen mutasyonları spektrumunun tanımlanmasıyla birlikte.[8] Biliyer atrezi, siliyogenez ve düzlemsel polarite efektör genlerini içeren poligenik yatkınlık ile de ilişkilidir.[9] Ek olarak, HLA genleri BA riskine katkıda bulunur; maternal HLA sınıf I uyumluluğunu ve HLA-DQ ve HLA-DR moleküllerindeki amino asit pozisyonlarının aditif ve etkileşim etkilerini araştıran çalışmalar yapılmıştır.[2]
Klinik Önemi
Biliyer atrezi, şiddetli karaciğer hastalığına hızlı ilerlemesi nedeniyle önemli bir klinik zorluk teşkil etmektedir. Etkilenen bebekler, safra akışını sağlamak için genellikle Kasai portoenterostomi gibi cerrahi müdahaleye ihtiyaç duyar. Ancak, birçoğu yine de karaciğer yetmezliğine ilerleyecek ve nihayetinde karaciğer nakli gerektirecektir. İmmünolojik faktörler rol oynamaktadır; nitekim yapılan çalışmalar karaciğer ve biliyer ağacın immünohistokimyasını, HLA ve sitokin gen polimorfizmlerini ve etkilenen organlardaki CD4+ ve CD8+ T hücrelerinin oligoklonal genişlemelerini incelemiştir.[10] Benzersiz kolanjiosit hedefli IgM otoantikorlarının, BA hastalarında kötü klinik sonuçlarla ilişkili olduğu da bulunmuştur.[11]
Sosyal Önem
Biliyer atrezinin etkilenen bebekler ve aileleri üzerindeki yıkıcı etkisi, hastalığın sosyal önemini vurgulamaktadır. Sık sık hastaneye yatışlar, özel cerrahi prosedürler ve karaciğer nakli sonrası potansiyel olarak ömür boyu immünosüpresyon dahil olmak üzere karmaşık tıbbi bakım ihtiyacı, sağlık sistemleri ve aile kaynakları üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. BA insidansındaki gözlemlenen ırksal farklılıklar, Asya popülasyonlarında daha yüksek oranlarla birlikte, erken tanıyı kolaylaştırmak amacıyla kültürel olarak hassas halk sağlığı girişimleri ve Tayvan'da kullanılan bebek dışkı renk kartı gibi popülasyona özgü tarama stratejilerinin gerekliliğini vurgulamaktadır.[3] BA'nın genetik ve çevresel temellerine yönelik devam eden araştırmalar, bu hastalığın ciddi sonuçlarını hafifletmek için geliştirilmiş tanı araçları, daha etkili tedaviler ve potansiyel olarak önleyici stratejiler geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir.
Çalışma Tasarımında ve İstatistiksel Güçte Zorluklar
Safra yolları atrezisi, genetik çalışmalarda elde edilebilecek örneklem büyüklüklerini doğal olarak sınırlayan ve sonuç olarak istatistiksel gücü etkileyen nadir bir hastalıktır. Bazı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) birkaç yüz ila yaklaşık 800 vakadan oluşan kohortlar içermiş olsa da, binlerce kontrolle birlikte bile, [1] bu sayılar küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları sağlam bir şekilde tespit etmek veya karmaşık genetik mimarileri hassas bir şekilde haritalamak için yetersiz kalabilir. Bu sınırlama, başlangıçta tanımlanan ilişkilendirmeler için etki büyüklüğü enflasyonuna yol açabilir; bu da bulguları doğrulamak ve yanlış pozitifleri önlemek amacıyla bağımsız kohortlarda titiz replikasyonun gerekliliğini vurgulamaktadır. Dahası, GWAS tasarımlarında yaygın varyantlara odaklanılması, hastalık riskine önemli ölçüde katkıda bulunabilecek nadir varyantların, yalnızca küçük bir vaka alt kümesi üzerinde yapılan keşif amaçlı tüm genom dizilemesiyle örneklendiği gibi, [9] genellikle tam olarak yakalanamadığı veya analiz için yeterli güce sahip olmadığı anlamına gelir. Farklı kohortlar arasında bulguları tekrarlama yeteneği, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için çok önemlidir. Bazı çalışmalar, başlangıçta Çinli bir kohortta tanımlanan ve daha sonra Avrupa kökenli Amerikalı bir kohortta doğrulanan 10q25 üzerindeki bir lokus gibi sinyalleri başarılı bir şekilde tekrarlamış olsa da, [1] diğer bulgular kohorta özgü kalabilir veya farklı popülasyonlarda daha fazla doğrulama gerektirebilir. Nadir bir hastalık için örneklem büyüklüğünün doğuştan gelen sınırlamaları, birden fazla varyantın etkileşimi de dahil olmak üzere, genetik katkıların tam spektrumunun kapsamlı bir şekilde tanımlanmasının önemli bir zorluk olmaya devam ettiği anlamına gelir. Bu durum, ince genetik etkileri ortaya çıkarmak için yeterli gücü elde etmek amacıyla daha büyük, işbirlikçi çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Popülasyona Özgü Bulgular ve Fenotipik Heterojenite
Safra yolu atrezisi üzerine genetik araştırmalar, ağırlıklı olarak Avrupa-Amerikan[1] veya Çinli kohortlar[2] gibi belirli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu demografik odaklanma, popülasyonlar arasında safra yolu atrezisinin belgelenmiş farklı insidansları, Batı ülkelerine kıyasla Asya popülasyonlarında belirgin şekilde daha yüksek bir prevalans[2] ve insidanstaki etnik varyasyonun yaygın haplotip sıklığı ile korelasyon gösterdiğini düşündüren kanıtlar[12] göz önüne alındığında özellikle önemlidir. Sonuç olarak, bir popülasyondan elde edilen genetik bulgular diğerlerine doğrudan genellenebilir olmayabilir; bu da hastalığın küresel genetik manzarasını tam olarak anlamak için çeşitli ve çok etnikli çalışmalara ihtiyaç duyulmasını gerektirmektedir. Popülasyonlar arasındaki farklı genetik arka planlar ve çevresel maruziyetler, farklı yatkınlık lokuslarına veya paylaşılan lokusların değişen etki büyüklüklerine yol açabilir; bu da popülasyona özgü analizlerin ve popülasyonlar arası replikasyonun önemini vurgulamaktadır.
Safra yolu atrezisinin, "edinsel/perinatal form" ve "embriyonik/konjenital form" dahil olmak üzere farklı önerilen tipleri olduğu kabul edilmektedir; ikincisi genellikle diğer konjenital anomalilerle ilişkilidir.[2] Bazı çalışmalar, bu fenotipik heterojeniteyi kabul ederek, "izole BA hastalarını" "BA ve diğer ekstrahepatik anomalileri" olanlardan ayrı olarak analiz etmektedir.[1] Ancak, sadece karaciğer transplantasyonu ile tedavi edilen vakaların dahil edilmesi gibi ayrımlar[9], hastalığın daha şiddetli veya kronik formlarına odaklanarak yanlılık yaratabilir. Tüm çalışmalarda kesin, evrensel olarak uygulanan fenotipik alt sınıflandırmanın olmaması, karşılaştırmaları zorlaştırabilir ve safra yolu atrezisinin belirli alt tiplerine özgü genetik ilişkileri gizleyebilir, bu da hastalığın çeşitli sunumlarının kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlamaktadır.
Hesaplanamayan Çevresel Faktörler ve Karmaşık Genetik Mimari
Biliyer atrezinin etiyolojisi karmaşıktır ve genetik riskin yanı sıra çevresel, inflamatuar ve enfeksiyöz faktörler de öne sürülmekle birlikte tam olarak anlaşılamamıştır.[1] Toksin maruziyeti veya viral enfeksiyonlar gibi faktörler, kolanjiyosit hasarına potansiyel katkıda bulunanlar olarak kabul edilmektedir.[1] Mevcut genetik çalışmalar, duyarlılık lokuslarını tanımlasa da, bu çevresel karıştırıcı faktörleri veya bunların genetik yatkınlıklarla olan karmaşık etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde hesaba katmakta sıklıkla zorlanmaktadır. Bazı araştırmalar, sitomegalovirüs (CMV) durumu gibi spesifik çevresel maruziyetlerle ilişkili genetik profilleri incelese de, bulgular hastalık gelişimindeki birleşik rollerini tamamen çözmek için daha fazla aydınlatma gerektiren karmaşık ilişkiler önermektedir.[2] Biliyer atrezinin tam olarak anlaşılması, genetik bulguların detaylı çevresel maruziyet verileriyle entegre edilmesini muhtemelen gerektirmektedir.
Biliyer atrezi ile ilişkili birçok genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, hastalık yeterince anlaşılamamıştır[9] ve altında yatan etiyolojisi büyük ölçüde bilinmemektedir.[1] Tanımlanan birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP), intronlar veya 3' translasyonu yapılmayan bölgeler gibi kodlama yapmayan bölgelerde yer almakta, bu da kesin fonksiyonel etkilerini ve etki mekanizmalarını belirsiz kılmaktadır.[1] Örneğin, EFEMP1 ile ilişki olmasına rağmen, ilişkili SNP genotipleri ile BA karaciğerlerindeki EFEMP1 gen ekspresyonu arasında bir korelasyon tespit edilmemiştir.[1] Gözlemlenen ilişkiler, toplam genetik riskin yalnızca bir kısmını temsil etmekte ve önemli "eksik kalıtım"a işaret etmektedir. Bu boşluk, genetik katkının önemli bir kısmının, keşfedilmemiş nadir varyantlardan, yapısal varyasyonlardan veya birden fazla genin ince etkileriyle birlikte karmaşık poligenik etkileşimlerden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.[9] Ayrıca, GWAS tarafından tanımlanan SNP'lerin hedeflediği genler her zaman veya yalnızca en yakın olanlar değildir; bu durum, henüz tam olarak anlaşılamayan karmaşık uzun menzilli düzenleyici mekanizmaların olasılığını göstermektedir.[1]
Varyantlar
Genetik varyantlar, tıkanmış safra kanalları ile karakterize, şiddetli bir karaciğer hastalığı olan biliyer atrezi gibi kompleks rahatsızlıklara bir bireyin yatkınlığında çok önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle doğru safra kanalı oluşumu ve işlevi için hayati öneme sahip gelişimsel yolları, hücre polaritesini ve iltihaplanma tepkilerini etkileyerek bu poligenik riske katkıda bulunan çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP'ler) ve genler tanımlamıştır.[9] Bu varyantlar, yapısal proteinlerden ve düzenleyici RNA'lardan sinyal moleküllerine ve transkripsiyon faktörlerine kadar uzanan çeşitli biyolojik işlevleri kapsamakta, topluca biliyer sistem gelişiminin karmaşık sürecini etkilemektedir.[1] En tutarlı şekilde ilişkilendirilen genlerden biri, aktin sitoskeletonunu ve hücre adezyonunu düzenlemede rol oynayan bir proteini kodlayan ADD3 (Adducin 3)'tür; bu süreçler hücre şekli, göçü ve doku organizasyonu için temeldir. rs10884919 gibi ADD3 içinde veya yakınındaki varyantlar, birden fazla popülasyonda gözlemlendiği gibi, değişmiş ADD3 ekspresyonu ve biliyer atrezi riskinin artmasıyla ilişkilidir.[13] Zebra balığı gibi hayvan modellerinde yapılan fonksiyonel çalışmalar, add3a'nın (ADD3'ün zebra balığı ortoloğu) kaybının önemli biliyer gelişimsel kusurlara yol açtığını ve safra kanalı oluşumundaki kritik rolünü vurguladığını göstermiştir.[14] Ayrıca, ADD3 ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens uzun kodlamayan RNA olan ADD3-AS1, biliyer atrezi yatkınlığına da katkıda bulunabilir. Taylandlı çocuklarda biliyer atrezi ile ilişkili rs17095355 gibi bir polimorfizm, potansiyel olarak bu düzenleyici ekseni etkileyebilir, böylece ADD3 seviyelerini veya aktivitesini etkileyerek safra kanalı morfogenezini etkileyebilir.[15] Biliyer atrezi ile bağlantılı diğer varyantlar arasında nöronal işlev, siliyer süreçler ve gelişimsel sinyalizasyonda rol oynayan genlerdeki varyantlar yer almaktadır. Örneğin, rs114118902, sinir impulsu iletimi ve potansiyel olarak daha geniş gelişimsel süreçler için kritik olan voltaj kapılı sodyum kanalları ile ilgili genler olan SCN1A-AS1 ve SCN9A ile ilişkilidir. Benzer şekilde, rs10111159, fotoreseptör yapısı ve işlevi için hayati öneme sahip, aynı zamanda siliyer biyolojide de etkileri olan bir gen olan RP1'de bulunur; silyaların safra kanalı gelişimindeki rolü göz önüne alındığında, buradaki varyantlar normal morfogenezi bozabilir.[9] Wnt sinyalizasyonu ve hücre polaritesinde rol oynayan bir enzim olan CSNK1A1 (Kazein Kinaz 1 Alfa 1)'deki rs3733850 gibi varyasyonlar ve organ gelişimi için temel bir transkripsiyon faktörü olan GLIS3'teki rs111814934 gibi varyasyonlar, sağlıklı bir biliyer sistem için gerekli olan kompleks hücresel yolları bozabilen ek genetik katkıları temsil etmektedir.[3] Biliyer atrezinin genetik tablosu, daha az karakterize edilmiş düzenleyici elementlerde ve yapısal bileşenlerdeki varyantları da içermektedir. Örneğin, rs2083872, gen ekspresyonunu düzenleyen ve gelişim ile hastalıkta rol oynayabilen uzun kodlamayan RNA'lar (lncRNA'lar) olan LINC00705 ve MANCR ile ilişkilidir. Bu tür varyantlar tarafından düzenleyici işlevlerinin bozulması, safra kanalı oluşumu için kritik olan genlerin ekspresyonunu değiştirebilir.[2] AACSP1 - ZNF354B bölgesindeki rs115074361, ANKFN1 (Ankyrin Tekrarı ve FYVE Alanı İçeren 1)'deki rs111550434 ve MAP1LC3C - TUBB8P6 bölgesindeki rs79812751 gibi varyantlar, çeşitli genetik faktörleri daha da göstermektedir. Bu genler, protein etkileşimleri, membran trafiği ve otofaji dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol oynar; bunların hepsi hücresel bütünlük ve karaciğer ile ilişkili biliyer ağaç gibi kompleks organların koordineli gelişimi için esastır. Bu tür varyantlar tarafından bu yollardaki değişiklikler, topluca biliyer atreziye karşı poligenik yatkınlığa katkıda bulunur.[9]
Önemli Varyantlar
| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs114118902 | SCN1A-AS1, SCN9A | biliary atresia |
| rs2083872 | LINC00705, MANCR | biliary atresia |
| rs17095355 | ADD3-AS1 | biliary atresia |
| rs10884919 | ADD3, ADD3-AS1 | biliary atresia |
| rs10111159 | RP1 | biliary atresia |
| rs115074361 | AACSP1 - ZNF354B | biliary atresia |
| rs3733850 | CSNK1A1 | biliary atresia |
| rs111814934 | GLIS3 | biliary atresia |
| rs111550434 | ANKFN1 | biliary atresia |
| rs79812751 | MAP1LC3C - TUBB8P6 | biliary atresia |
Tanım ve Temel Patofizyoloji
Biliyer atrezi (BA), hem ekstrahepatik hem de bazı durumlarda intrahepatik safra kanallarının ilerleyici fibrosklerozan obliterasyonu ile tanımlanan nadir, şiddetli bir pediatrik kolanjiopatidir. Bu durum yalnızca yenidoğanları ve erken bebeklik dönemindeki çocukları etkiler; bu çocuklar doğumda normal görünmelerine rağmen, yaşamın ilk birkaç ayında hızla kolestaz, hepatik fibrozis ve nihayetinde karaciğer yetmezliği geliştirirler. Çocuklar doğumda sıklıkla normal görünseler de, yaşamın ilk birkaç ayında hızla kolestaz, hepatik fibrozis ve sonunda karaciğer yetmezliğine ilerlerler.[2] Birincil klinik belirti, safra akışında ciddi bir tıkanıklığı gösteren, sıklıkla akolik (soluk veya beyaz) dışkılarla birlikte görülen persistan neonatal sarılıktır. Dışkıda normal safra pigmentinin bu yokluğu, durum için kritik bir uyarı işaretidir.[16]
Tanısal Göstergeler ve Değerlendirme
Objektif değerlendirme yöntemleri, safra yolu atrezisinin zamanında tanısı için çok önemlidir. Özellikle Tayvan gibi bölgelerde yaygın olarak tanınan bir tarama aracı, ebeveynlerin veya bakıcıların akolik dışkıları erken dönemde tespit etmelerini sağlayan bebek dışkı rengi kartlarının kullanımını içerir.[16] Klinik gözlemin ötesinde, spesifik biyobelirteçler tanıya ve prognoz belirlemeye katkıda bulunur; örneğin, benzersiz kolanjiyosit hedefli IgM otoantikorları tanımlanmış ve daha kötü sonuçlarla ilişkili olup prognostik göstergeler olarak hizmet etmektedir.[11] Aktin ve miyozinin safra kanalikülleri çevresinde birikimi gibi patolojik bulgular da hastalığın klinik gidişatını öngörebilir.[17]
Fenotipik Çeşitlilik ve Genetik İlişkilendirmeler
Biliyer atrezi, genel olarak edinilmiş/perinatal bir form ve Kafkas popülasyonlarındaki vakaların yaklaşık %15'ini oluşturan daha nadir bir embriyonik/konjenital form olarak kategorize edilen önemli fenotipik heterojenite sergiler.[2] Embriyonik form, sıklıkla diğer konjenital anomalilerle ilişkilidir ve ekstrahepatik safra kanallarının kusurlu oluşumunu içeren farklı bir gelişimsel etiyolojiyi düşündürmektedir.[2] Genetik faktörler bu değişkenlikte rol oynamaktadır; 10q24.2'de[1] ve EFEMP1 geni içinde 2p16.1'de[1] duyarlılık lokusları tanımlanmıştır. ADD3 ve HLA genleriyle ilişkilendirmeler de bulunmuştur ve bunlar özellikle Çin popülasyonlarında önemlidir.[2] ve HNF1B gibi genlerdeki mutasyonlar, neonatal kolestaz gibi farklı hepatik fenotiplere yol açarak, hastalığın çeşitli genetik temellerini ve atipik prezentasyonlarını daha da açıklamaktadır.[18]
Safra Yolu Atrezisinin Nedenleri
Safra yolu atrezisi, safra yollarının ilerleyici tıkanıklığı ile karakterize, kolestaz ve karaciğer yetmezliğine yol açan karmaşık bir neonatal kolanjiopatidir. Etiyolojisi multifaktöriyel olup, genetik yatkınlıklar, gelişimsel anomaliler, çevresel tetikleyiciler ve immün yanıtların bir kombinasyonunu içerir.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk
Genetik faktörler, bir bireyin biliyer atreziye yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), durum için poligenik bir kalıtım modelini gösteren birkaç yatkınlık lokusu tanımlamıştır.[9] Örneğin, _ADD3_ geninin ekspresyonunu düzenleyen yaygın genetik varyantlar, değişmiş risk ile ilişkilendirilmiştir.[4], [13], [19] ve _ADD3_'ün kendisi Çin popülasyonlarında riske katkıda bulunmaktadır.[2] Tanımlanan diğer yatkınlık lokusları, _EFEMP1_ geni içindeki 2p16.1 üzerindeki bir bölgeyi[1], [9] ve 10q24.2 üzerindeki başka bir bölgeyi içermektedir.[3] _ITGB2_ (rs123456, kaynakta 3’-UTR +145C/A olarak belirtilen belirli bir rsID için örnek yer tutucu).[5] ve _GPC1_.[20] gibi genlerdeki polimorfizmler de ilişkilendirilmiş olup, hastalık yolunda birden fazla genin rolünü vurgulamaktadır.
Bireysel gen varyantlarının ötesinde, insan lökosit antijeni (HLA) genleri biliyer atrezi riskine katkıda bulunarak, immün aracılı bir bileşeni düşündürmektedir.[2], [3] (Donaldson PT ve ark. 1993, Donaldson PT ve ark. 2002'ye atıfta bulunularak).[12], [21] Kardeşlerde ve ikizlerde tekrarlayan vakalar da dahil olmak üzere ailesel vakalar, izole formlar için belirgin bir Mendel kalıtım modelinin nadir olmasına rağmen, genetik bir bileşeni daha da desteklemektedir.[22], [23], [24], [25], [26] Bu çeşitli lokuslar arasındaki gen-gen etkileşimleri, muhtemelen genel riski modüle ederek biliyer atrezinin karmaşık etiyolojisine katkıda bulunmaktadır.
Gelişimsel Anomaliler ve Siliyer Disfonksiyon
Biliyer atrezi vakalarının önemli bir alt kümesi, özellikle embriyonik veya konjenital formu, erken yaşam döneminde ekstrahepatik safra yollarının kusurlu gelişimine atfedilir.[2] Bu gelişimsel yetersizlik, biliyer morfogenezi etkileyen erken yaşam etkileri olarak ortaya çıkabilir. Araştırmalar, siliyogenez ve düzlemsel hücre polaritesinde rol alan genlerin biliyer atreziye karşı poligenik duyarlılıkla ilişkili olduğunu göstermektedir.[9] Spesifik siliyer gen mutasyonları ve yaygın siliyer disfonksiyon hastalarda tespit edilmiş olup, yeni bir hastalık mekanizmasına işaret etmektedir.[8], [27] _Mannosidase-1-alpha-2_ ve _ARF6_ gibi genler biliyer ve siliyer morfogenezde ve lateralitede rol oynamakta olup, bu genlerdeki varyantlar biliyer atrezi ile bağlantılıdır.[7], [28] Ayrıca, çalışmalar etkilenen bireylerde hepatik morfogenez ve fibrogenezde rol alan genlerin değişmiş ekspresyonunu ortaya koymuştur.[29] Bu durum, gen ekspresyonu regülasyonunu etkileyen epigenetik faktörlerden potansiyel olarak etkilenen kritik gelişimsel yollardaki bozuklukların, safra yollarının malformasyonuna ve ardından gelen obliterasyonuna katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Hepatik fenotiplerdeki rolüyle bilinen _HNF1B_ geni, neonatal kolestaza yol açabilen mutasyonlar da içererek, gelişimsel gen defektlerini biliyer patolojilerle daha da ilişkilendirir.[18]
Çevresel Tetikleyiciler ve İmmün Yanıtlar
Genetik yatkınlık bir temel oluştursa da, çevresel faktörlerin hastalığın sürecini başlatan veya şiddetlendiren tetikleyiciler olarak hareket ettiğine inanılmaktadır. Enfeksiyöz ajanlar, özellikle sitomegalovirüs (CMV) gibi virüsler, potansiyel çevresel tetikleyiciler olarak öne sürülmüştür; ancak bunların kesin rolü ve genetik yatkınlıklarla etkileşimi, aktif bir araştırma alanı olmaya devam etmektedir.[1], [2] İnflamatuar süreçler ve düzensiz immün yanıtlar da patogenezin merkezindedir ve etkilenen safra kanallarındaki T hücrelerinin oligoklonal genişlemeleriyle karakterize edilir.[3] (Mack CL ve diğerleri 2007'ye atıfta bulunulmuştur).
_ICAM-1_ ve _CD14_ endotoksin reseptör geni gibi immün sistemle ilişkili genlerdeki polimorfizmler, biliyer atrezi ile ilişkilendirilmiş olup, bir bireyin immün sistem reaktivitesinin rol oynadığını düşündürmektedir.[30], [31] Asya popülasyonlarında Batı ülkelerine kıyasla gözlemlenen daha yüksek biliyer atrezi insidansı, genetik yatkınlıklar ve farklı çevresel maruziyetler veya gen-çevre etkileşimlerinin bir kombinasyonunu yansıtabilir.[2], [3], [32] (Hsiao CH ve diğerleri 2008'e atıfta bulunulmuştur). Ek olarak, biliyer atrezi, diğer konjenital anomalileri içeren ve _PKD1L1_ gibi genlerdeki varyantlarla ilişkilendirilmiş olan Biliyer Atrezi Dalak Malformasyonu (BASM) sendromu gibi daha geniş sendromların bir parçası olarak ortaya çıkabilir.[33] Bu durum, hastalığın daha karmaşık, sendromik bir formunu işaret etmektedir.
Biliyer Atrezi'nin Biyolojik Arka Planı
Biliyer atrezi (BA), ekstrahepatik ve sıklıkla intrahepatik safra kanallarının progresif fibrosklerozan obliterasyonu ile karakterize, şiddetli, nadir görülen bir pediatrik kolanjiopatidir. Sadece yenidoğanları ve erken bebeklik dönemindeki çocukları etkileyen bu durum, kolestaz olarak bilinen safra akışının bozulmasına yol açar ve yaşamın ilk aylarında hızla hepatik fibrozise, siroza ve nihayetinde karaciğer yetmezliğine ilerler.[2] Çocuklar doğumda genellikle normal görünseler de, sarılık ve karaciğer disfonksiyonunun diğer belirtilerini geliştirdikçe hastalık belirgin hale gelir.[2] BA, karmaşık etiyolojisine katkıda bulunan çeşitli temel biyolojik mekanizmalarla poligenik bir hastalık olarak kabul edilir.[9]
Patofizyoloji ve Organ Düzeyindeki Belirtiler
Biliyer atrezinin birincil etkisi, safra kanallarının karmaşık ağı üzerinde olup, bu kanalların tıkanmasına ve ardından karaciğerde hasara yol açar. Bu fibrosklerozan süreç, hem büyük ekstrahepatik safra kanallarını hem de daha küçük intrahepatik safra kanallarını etkileyerek, safranın karaciğerden bağırsağa normal akışını bozar.[2] Hastalık iki önerilen formda ortaya çıkar: nadir görülen ve genellikle diğer konjenital anomalilerle ilişkili olan, ekstrahepatik biliyer sistemin birincil gelişimsel kusurunu düşündüren embriyonik/konjenital tip ve daha yaygın olan edinsel/perinatal form.[2] Biliyer organoidler kullanılarak yapılan çalışmalar, gelişmekte olan biliyer ağaçta gecikmiş epitelyal gelişim ve bozulmuş bariyer fonksiyonunu göstererek hastalığın ilerlemesine katkıda bulunan kritik bilgiler ortaya koymuştur.
Organ düzeyinde, sürekli tıkanıklık ve inflamasyon, karaciğerde önemli homeostatik bozukluklara yol açar. Safra asitlerinin ve diğer toksik maddelerin birikimi, ilerleyici hepatik fibrozise ve ardından karaciğer fonksiyonunu ciddi şekilde bozan siroza neden olur.[2] Hedgehog sinyalizasyonu gibi temel moleküler yollar, biliyer fibrozis sırasında epitelyal hücrelerin mezenkimal hücrelere dönüşerek aşırı ekstraselüler matris birikimine ve skar dokusu oluşumuna katkıda bulunduğu bir süreç olan epitelyal-mezenkimal geçişin düzenlenmesinde rol oynar.[34] Sonuç olarak, bu hücresel ve doku düzeyindeki değişiklikler, sağkalım için karaciğer naklini gerektiren geri dönüşümsüz karaciğer yetmezliği ile sonuçlanır.
Genetik Yatkınlık ve Gen Regülasyonu
Biliyer atrezinin gelişimi, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan birden fazla yatkınlık lokusu ile genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden etkilenir. EFEMP1 genini kapsayan 10q24.2 ve 2p16.1 gibi spesifik bölgeler, BA riskiyle ilişkilendirilmiştir.[3] Önemli bir yatkınlık geni, ekspresyonunu düzenleyen yaygın genetik varyantların BA riskini değiştirdiği bilinen ADD3 (Adducin 3)'tür.[13] GPC1 ve ARF6 dahil olmak üzere diğer genler de insan ve zebra balığı çalışmaları aracılığıyla yatkınlık genleri olarak tanımlanmıştır.[2] Bu genetik mekanizmalar, karaciğer ve safra yollarının uygun gelişimi için kritik olan gen ekspresyonu paternlerini etkileyen daha geniş düzenleyici ağlara uzanır. Mikroarray analizleri, BA hastalarında hepatik morfogenez ve fibrogenezde rol oynayan genlerin değişmiş ekspresyonunu ortaya koyarak, gelişimsel programlama ve onarım süreçlerindeki bir bozukluğu vurgulamıştır.[1] Ayrıca, ICAM-1 ve ITGB2 gibi immün yanıtlarla ilişkili genlerdeki polimorfizmler, hastalığın enflamatuar bileşenini etkileyen genetik bir yatkınlığı düşündürmektedir.[30] Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bir parçası olan HLA (İnsan Lökosit Antijeni) genlerinin dahil olması, BA'da immün disregülasyon için genetik bir temele de işaret etmektedir.[2]
Hücresel Mekanizmalar: Silier ve Sitoiskelet Disfonksiyonu
Safra yolu atrezisinde önemli ve ortaya çıkan biyolojik bir mekanizma, sendromik olmayan BA hastalarında silier genlerde geniş bir mutasyon spektrumunun tanımlandığı silier disfonksiyonunu içermektedir.[8] Safra kanallarını döşeyen epitel hücreleri olan kolanjiyositler, algılama ve sinyalizasyon için kritik olan birincil silialara sahiptir ve çalışmalar bu siliaların hem sendromik hem de sendromik olmayan BA formlarında anormal olduğunu göstermiştir.[27] MAN1A2 (mannosidase-1-alpha-2) gibi genler, safra ve silier morfogenezi ile lateraliteyi düzenlemede hayati bir rol oynamakta, safra sistemi gelişimi için uygun silier fonksiyonunun önemini vurgulamaktadır.[28] Ek olarak, spesifik efektör genler tarafından yönetilen düzlemsel hücre polaritesi aktivitesindeki bozulmalar, safra sistemindeki gelişimsel kusurlarla ilişkilendirilmiştir.[9] Siliaların ötesinde, hücresel sitoiskelet, safra epitelyumunun yapısal bütünlüğünü ve işlevini sürdürmede kritik bir rol oynar. BA için bir duyarlılık lokusu olan ADD3 geni, hücre şeklini, hareketliliğini ve hücre-hücre adezyonunu düzenlemek üzere aktin ve spektrin ile etkileşime giren bir sitoiskelet proteini olan addukin 3'ü kodlar.[35] Bu etkileşimler, safra kanalları içindeki epitel hücrelerinin uygun organizasyonu ve işlevi için temeldir. Dahası, safra toplayan küçük kanallar olan safra kanalikülleri etrafındaki aktin ve miyozinin anormal birikimi, BA'da klinik sonucun bir öngörücüsü olarak hizmet etmekte, bozulmuş kanaliküler kontraktiliteyi ve genel karaciğer fonksiyonunu işaret etmektedir.[17]
İmmün ve Enflamatuar Süreçler
Safra yolu atrezisi patogenezinin belirgin bir özelliği, safra kanallarının karakteristik fibrosklerozan obliterasyonuna önemli ölçüde katkıda bulunan güçlü bir immün ve enflamatuar yanıttır.[1] Genetik çalışmalar, özellikle HLA-DQ ve HLA-DR olmak üzere, HLA genlerini BA riskiyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirmiş ve adaptif immünitenin hastalık gelişiminde güçlü bir rol oynadığını düşündürmektedir.[2] Bu genetik yatkınlık, etkilenen çocuklarda "proenflamatuar immünitenin genetik indüksiyonuna" yol açabilir.[36] Hücresel düzeyde, enflamasyonlu safra ağacı, hedef organa sızan hem CD4+ hem de CD8+ T-hücrelerinin oligoklonal genişlemelerini sergiler.[37] Bu neonatal hepatik CD8+ lenfositlerinin, epitelyal hasar ve otoimmünitede efektör bir rol oynadığı ve safra kanalı hücrelerinin yıkımına doğrudan katkıda bulunduğu kabul edilmektedir.[38] Ekstrahepatik safra kanallarının lenfositler tarafından tıkanması, IFN-gamma (interferon-gama) gibi anahtar sitokinler tarafından ayrıca düzenlenmekte, bu da enflamasyonu ve doku hasarını yönlendiren karmaşık sinyal yollarını vurgulamaktadır.[38] ICAM-1 (Hücrelerarası Adezyon Molekülü 1) ve CD14 endotoksin reseptör geni gibi immünite ile ilişkili genlerdeki polimorfizmler, safra yolu atrezisinde gözlemlenen enflamatuar kaskattaki immün medyatörler ve çevresel tetikleyicilerin karmaşık etkileşimini daha da vurgulamaktadır.[30]
Genetik Yatkınlık ve Gelişimsel Sinyalleşme
Biliyer atrezi, biliyer ağacın oluşumunu belirleyen genetik faktörler ve gelişimsel sinyal yollarının karmaşık bir etkileşimiyle şekillenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, 10q24.2 üzerindeki bir bölge[1] ve 2p16.1 üzerindeki EFEMP1 geni içinde[1] yer alan yatkınlık lokusları tanımlayarak genetik yatkınlıkları vurgulamıştır. Hedgehog sinyalleşmesi gibi anahtar sinyal yolları, biliyer fibrozis sırasında epitelyal-mezenkimal geçişi düzenlemede etkilidir; bu, düzensizleştiğinde hastalık progresyonuna katkıda bulunabilen kritik bir süreçtir.[34] Ayrıca, NRG1 geni bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır[1]; bu durum, genin biliyer gelişim için temel olan reseptör aktivasyonu ve aşağı akış hücresel sinyal kaskatlarında rol oynadığını düşündürmektedir. Küçük GTPaz ARF6 da biliyer atrezide rol oynar; hücre polaritesi ve morfogenezi için hayati öneme sahip membran trafiğini ve sinyal yollarını etkiler.[7] Transkripsiyon faktörü düzenlemesi de bu gelişimsel süreçler için merkezi bir öneme sahiptir. Örneğin, farnesoid X reseptörü (FXR), insan kininojen genini transaktive ettiği bilinmektedir[39]; bu da karaciğer fonksiyonu ve enflamasyonla ilgili genlerin düzenlenmesindeki rolünü göstermektedir. Hepatik nükleer faktör 1 (HNF1), hepatik transkripsiyon düzenleyici ağı içinde bir homeoproteindir.[1]; DBP, TEF ve HLF gibi sirkadiyen PAR-domain bazik lösin fermuar transkripsiyon faktörleri ise bazal ve indüklenebilir ksenobiyotik detoksifikasyonunu modüle eder.[40] Bu transkripsiyon faktörleri, biliyer gelişim, farklılaşma ve metabolik homeostazi için hayati öneme sahip gen ekspresyon programlarını ortaklaşa düzenler ve bunların düzensizliği atrezi fenotipini başlatabilir veya kötüleştirebilir.
İmmün ve Enflamatuar Yolak Disregülasyonu
Biliyer atrezinin patogenezi, genellikle genetik yatkınlıklarla tetiklenen önemli immün disregülasyon ve enflamatuar kaskadları içerir. HLA (İnsan Lökosit Antijeni) genlerindeki polimorfizmler, özellikle HLA-DQ ve HLA-DR molekülleriyle ilişkili olanlar, hastalık riskine katkıda bulunur.[2] bu da anormal antijen sunumu ve immün aktivasyonun bir rolü olduğunu göstermektedir. ICAM-1 gibi adezyon moleküllerini ve endotoksin reseptörü CD14'ü kodlayan genler de biliyer atrezi ile ilişkili polimorfizmler göstermektedir.[30] bu da değişmiş lökosit alımı ve enflamatuar yanıtları düşündürmektedir. Genetik yatkınlığın çevresel veya enfeksiyöz tetikleyicilerle entegrasyonu, safra ağacında yıkıcı bir enflamatuar sürece yol açan bir proenflamatuar immüniteyi indükleyebilir.[36]
Bu enflamatuar yanıt, neonatal hepatik CD8+ lenfositlerinin epitelyal hasar ve otoimmünitedeki efektör rolü ile karakterizedir.[38] etkilenen karaciğerdeki hem CD4+ hem de CD8+ T-hücrelerinin oligoklonal genişlemelerinin yanı sıra.[37] IFN-gamma (interferon-gamma), lenfositler tarafından ekstrahepatik safra kanallarının tıkanmasında düzenleyici bir rol oynar.[38] bu da hastalığın sitokin aracılı doğasını daha da vurgulamaktadır. Dahası, değişmiş gen ekspresyon profilleri, fibrogenezde rol oynayan genlerin artan ekspresyonunu ortaya koymaktadır.[1] ve interlökin-8 (IL-8), deneysel biliyer atrezinin patogenezinde anahtar bir faktör olarak tanımlanmıştır.[41] topluca safra kanallarının ilerleyici fibrozisine ve obliterasyonuna yol açmaktadır.
Hücresel Morfogenez ve Yapısal Bütünlük
Biliyer ağacın yapısal bütünlüğü ve uygun morfogenezi kritiktir ve bunların bozulması biliyer atrezide temel bir mekanizma oluşturur.[9] Siliojenez ve düzlemsel hücre polaritesi efektör yollarında yer alan genler, biliyer atreziye karşı poligenik yatkınlıkla ilişkilidir,[9] bu da hücre polaritesi ve siliyer fonksiyondaki kusurların hastalığa katkıda bulunduğunu düşündürmektedir. Kolanjiyosit silyaları, biliyer atrezinin hem sendromik hem de sendromik olmayan formlarında anormal olarak gözlenmektedir,[27] ve düzlemsel hücre polaritesi aktivitesinin bozulması gelişimsel biliyer kusurlara yol açmaktadır.[2] Biliyer atrezi ile ilişkili mannosidaz-1-alfa-2 geni, hem biliyer hem de siliyer morfogenezi ve lateraliteyi düzenler,[28] bu da genin uygun doku mimarisinin oluşturulmasındaki bütünleştirici rolünü göstermektedir.
Hücre iskeleti bileşenleri de biliyer ağaç yapısı ve fonksiyonu için temeldir. Hepatik morfogenezde yer alan genlerin değişmiş ekspresyonu,[1] safra kanalikülleri etrafında aktin ve miyozin birikimi gözlemleriyle birleştiğinde, hücresel kasılma ve yapısal sürdürmenin düzensizliğini düşündürmektedir.[42] Spektrin-aktin ağını birbirine bağlayan adducin'in bir alt birimini kodlayan ADD3 geni, biliyer atrezi için bir yatkınlık genidir.[13] ADD3 gen ekspresyonunu düzenleyen yaygın genetik varyantlar biliyer atrezi riskini değiştirir,[13] bu da adducin hücre iskeletindeki kusurların safra kanallarının yapısal bütünlüğünü tehlikeye atabileceğini göstermektedir. Ayrıca, GPC1 (glipikan-1) biliyer atrezi yatkınlık geni olarak tanımlanmıştır,[2] bu da genin biliyer gelişimi yönlendiren hücre yüzeyi sinyalizasyonu ve hücre dışı matris etkileşimlerindeki rolünü ima etmektedir. Normalde düz kas hücrelerinde eksprese edilen EFEMP1, biliyer atrezide kolanjiyositlerde anormal şekilde ortaya çıkarak hücre fenotipinde veya ortamında patolojik bir kaymayı düşündürmektedir.[1]
Metabolik ve Post-Translasyonel Düzenleyici Mekanizmalar
Metabolik yollar ve post-translasyonel modifikasyonlar, biliyer atrezinin gelişiminde ve ilerlemesinde önemli roller oynar, protein fonksiyonunu ve hücresel homeostazisi etkiler. Konjenital glikozilasyon bozuklukları, bir metabolik kusurlar kategorisini temsil eder.[43] ve insan oligosakkaril transferaz alt birimi TUSC3, protein N-glikozilasyonunun düzenlenmesinde rol oynar.[44] Bu karmaşık biyosentetik yolların düzensizliği, biliyer gelişim ve fonksiyon için gerekli olan yanlış katlanmış veya işlevi bozuk proteinlere yol açarak hastalık mekanizmalarına katkıda bulunabilir.
Karaciğer hasarı bağlamında, hepatobiliyer taşıyıcıların inflamasyon aracılı aşağı regülasyonu, intrahepatik kolestaza ve karaciğer hasarına katkıda bulunur.[39] Safra akışı ve detoksifikasyon için kritik olan taşıma mekanizmalarının bu düzensizliği, hepatositler içinde toksik safra asitlerinin ve diğer metabolitlerin birikimine yol açarak hücresel hasarı ağırlaştırır. ITGB2 geni, 3'-UTR polimorfizmi aracılığıyla biliyer atrezi ile de ilişkilidir,[5] bu da genetik varyasyonları potansiyel olarak değişmiş protein regülasyonu ve fonksiyonuyla daha da ilişkilendirir. Genel olarak, metabolik süreçlerin karmaşık dengesi ve hassas protein modifikasyonları, safra kanalı açıklığını ve karaciğer sağlığını sürdürmek için esastır ve bunların bozulması, biliyer atrezide gözlenen patolojiye doğrudan katkıda bulunur.
Hayvan Modeli Kanıtları
Hayvan modelleri, biliyer atrezinin karmaşık patogenezinin anlaşılmasında önemli bir rol oynamış, hastalık mekanizmaları, genetik yatkınlık ve potansiyel tedavi hedefleri hakkında içgörüler sunmuştur. Çeşitli model organizmalardan ve deneysel yaklaşımlardan faydalanarak araştırmacılar, bu ciddi pediatrik karaciğer hastalığının gelişimsel ve inflamatuar bileşenlerini inceleyebilir, türe özgü farklılıkları göz önünde bulundurarak bulguları insan biyolojisine aktarabilirler.
Kemirgenlerde Safra Kanalı Tıkanıklığı ve Enflamasyonunun Modellenmesi
Kemirgen modelleri, biliyer atrezinin enflamatuar ve obstrüktif yönlerini araştırmak için yaygın olarak kullanılmıştır. Bu deneysel sistemlerde yapılan çalışmalar, Hedgehog sinyalleşmesi gibi süreçlerin, hem kemirgenlerde hem de insanlarda gözlenen biliyer fibroziste anahtar bir olay olan epitelyal-mezenkimal geçişin düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını göstermiştir.[34] Ayrıca, deneysel biliyer atrezi modellerini kullanan araştırmalar, biliyer transkriptomun ayrıntılı bir analizini sunarak hastalıkla ilişkili gen ekspresyonu değişikliklerine ışık tutmuştur.[45] Bu modeller ayrıca, neonatal hepatik CD8+ lenfositlerin epitelyal hasar ve otoimmüniteye aracılık etmedeki kritik efektör rolünü ortaya koymuş, lenfositler tarafından ekstrahepatik safra kanallarının tıkanmasının IFN-gamma tarafından belirgin şekilde düzenlendiği hastalığın immün aracılı bileşenini vurgulamıştır.[38] Bu tür deneysel yaklaşımlar, insan durumunda rol oynayan yolların ve hücresel etkileşimlerin fonksiyonel doğrulanmasına olanak tanır ve müdahaleleri test etmek için bir platform sağlar.
Gelişimsel Biliyer Kusurlar İçin Zebra Balığı Modelleri
Zebra balığı modelleri, hızlı gelişimleri, optik şeffaflıkları ve genetik olarak izlenebilirlikleri sayesinde biliyer atrezinin genetik ve gelişimsel temellerini incelemek için güçlü bir sistem sunmaktadır. Hem insan hem de zebra balığı çalışmalarından elde edilen kanıtlar, GPC1'in biliyer atrezi için bir yatkınlık geni olduğunu göstermekte ve bu modelin translasyonel değerini ortaya koymaktadır.[2] Zebra balıklarında yapılan ileri araştırmalar, düzlemsel hücre polaritesi aktivitesinin bozulmasının önemli gelişimsel biliyer kusurlara yol açabileceğini göstermiş, bu temel hücresel süreci hastalığın etiyolojisinde rol oynadığını düşündürmüştür.[2] Ek olarak, zebra balıklarında yapılan çalışmalar, endotelyal sinyallerin karaciğer ve safra kanalı oluşumunda kritik bir adım olan hepatosit apikobazal polarizasyonunu nasıl modüle ettiğini araştırmıştır.[46] Bu modeller ayrıca, biliyer ve siliyer morfogenezi ile lateraliteyi düzenleyen ARF6 gibi genleri ve biliyer atrezi ile ilişkili mannosidase-1-alpha-2 genini araştırmak için de kullanılmakta, siliyer disfonksiyonuna potansiyel yeni bir hastalık mekanizması olarak mekanistik içgörüler sunmaktadır.[7]
Mekanistik İçgörüler ve Translasyonel Alaka
Hayvan modelleri bir bütün olarak, biliyer atreziye ilişkin paha biçilmez mekanistik içgörüler sunarak, gen fonksiyonunun doğrulanmasına ve terapötik hedeflerin belirlenmesine olanak tanır. Kemirgen modeller hastalığın inflamatuar ve fibrotik ilerleyişini taklit etmede üstünken, zebra balığı modelleri, siliojenez ve planar polarite efektör (CPLANE) genleri ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere, erken gelişimsel kusurları ve genetik yatkınlıkları ortaya çıkarmak için özellikle uygundur. İnsan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla ADD3 ve EFEMP1 gibi yatkınlık genlerinin tanımlanması, biliyer gelişimdeki ve hastalık ilerleyişindeki kesin rollerini anlamak için bu hayvan sistemlerinde daha fazla araştırılabilir ve doğrulanabilir.[3] Ancak, tür farklılıklarının sınırlamalarını kabul etmek çok önemlidir; örneğin, hayvan modelleri hastalığın belirli yönlerini kopyalayabilirken, insan biliyer atrezisi fenotiplerinin tam tetikleyicileri ve tüm spektrumu mükemmel bir şekilde yeniden üretilemeyebilir. Bu farklılıklara rağmen, bu modellerin öngörü değeri, temel biyolojik süreçleri ve klinik translasyon için potansiyel ilaç adaylarını tanımlama konusunda yüksek kalmaktadır.
Biliyer Atrezi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak biliyer atrezinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. İlk bebeğimde biliyer atrezi varsa, bir sonraki bebeğimde de olur mu?
Biliyer atrezi karmaşık bir durum olduğu için basit bir "evet" ya da "hayır" cevabı yoktur. Genetik faktörler kesinlikle rol oynasa da, genellikle poligeniktir; yani çevresel etkilerle birlikte birden fazla genin katkıda bulunduğu anlamına gelir. Bu durum, düz bir kalıtım modelini takip etmesini olası kılmamaktadır, ancak artmış, yine de küçük bir risk olabilir.
2. Asyalıyım; bebeğimin safra yolu atrezisi olma ihtimali daha mı yüksek?
Maalesef, evet, safra yolu atrezisinin görülme sıklığı Asya popülasyonlarında Batı ülkelerine kıyasla önemli ölçüde daha yüksektir. Örneğin, Japonya ve Tayvan'da oranlar 10.000 canlı doğumda 1,1 ila 1,5 kadar yüksek olabilirken, Batı popülasyonlarında bu oran 10.000'de 0,5 ila 0,8'dir. Bu durum, riske katkıda bulunan altyatan genetik veya çevresel farklılıkları düşündürmektedir.
3. Hamilelik sırasında yaptığım herhangi bir şey bebeğimin safra yolu atrezisine mi neden oldu?
Hayır, hamilelik sırasında yaptığınız eylemlerin safra yolu atrezisine neden olduğunun bilinmediğini anlamak çok önemlidir. Kesin neden bilinmemekle birlikte, araştırmacılar çevresel tetikleyiciler, enfeksiyonlar, enflamatuar yanıtlar ve genetik yatkınlıklar dahil olmak üzere çeşitli önerilen faktörleri araştırmaktadır. Bu sizin hatanız değil.
4. Bebeğimin başka doğum kusurları var; bu biliyer atrezi ile bağlantılı olabilir mi?
Evet, bazı durumlarda bir bağlantı olabilir. Daha nadir görülen bir "embriyonik" veya "konjenital" biliyer atrezi formu vardır, vakaların yaklaşık %15'ini oluşturur ve genellikle başka konjenital anomalilerle ilişkilidir. Bu tip, safra kanallarının erken gelişimsel sorunlarından kaynaklanabilir.
5. Safra atrezisi bebeklerde neden bu kadar hızlı ve ciddi bir hal alır?
Safra atrezisi, karaciğer içi ve dışı safra yollarının hızlı, ilerleyici bir şekilde tıkanmasını (obliterasyonunu) içerdiği için ciddi bir durumdur. Bu durum, yaşamın ilk birkaç ayında hızla safra birikimine (kolestaz), karaciğerde yara izi oluşumuna (fibrozis) ve nihayetinde karaciğer yetmezliğine yol açar. Genetik faktörler, bu hızlı ilerlemeye ve vücudun hasarı onarma yeteneğinin olmamasına katkıda bulunur.
6. Doktorlar bebeğimi safra yolları atrezisi için gelecekteki riskine yönelik test edebilir mi?
Şu anda, tüm bebekler için gelecekteki riski öngörmek üzere rutin bir genetik test bulunmamaktadır. Ancak, genetik araştırmalar ADD3, EFEMP1, GPC1 ve HLA genleri gibi duyarlılık genlerini aktif olarak tanımlamaktadır. Erken tanı kritik öneme sahiptir ve Tayvan gibi bazı bölgeler, erken tarama için bebek dışkı rengi kartları kullanmaktadır.
7. Hücre 'Kıllarındaki' Bir Sorun Bebeğimin Durumuna mı Neden Oluyor?
İlginç bir şekilde, evet, ortaya çıkan araştırmalar silyer disfonksiyonu potansiyel yeni bir hastalık mekanizması olarak işaret etmektedir. Siller, hücreler üzerinde bulunan küçük, kıl benzeri yapılardır ve sillerle ilgili genlerdeki geniş bir mutasyon spektrumu, sendromik olmayan biliyer atrezi hastalarında tanımlanmıştır. Silyogenez ve düzlemsel polaritede rol oynayan bu genler, hastalığın poligenik duyarlılığına katkıda bulunmaktadır.
8. Bebeğimin kendi bağışıklık sistemi mi bu hasara neden oluyor?
Bağışıklık sistemi, biliyer atrezide önemli bir rol oynamaktadır. Çalışmalar, spesifik HLA genleri, etkilenen organlarda artmış T-hücreleri ve safra kanalı hücrelerine saldırabilen benzersiz kolanjiyosit hedefli IgM otoantikorları gibi immünolojik faktörler bulmuştur. Bu immün yanıt, safra kanallarının iltihaplanmasına ve tahrip olmasına katkıda bulunur.
9. Neden bazı bebeklerde biliyer atrezi görülürken diğerlerinde görülmez?
Bu, çeşitli faktörlerin karmaşık bir etkileşimidir. Kesin nedeni tam olarak anlaşılamamış olsa da, genetik yatkınlıklar ve enfeksiyonlar veya inflamatuar yanıtlar gibi çevresel tetikleyicilerin birleşimini içerdiği düşünülmektedir. Bazı bebekler, ADD3 veya GPC1 gibi genlerdeki varyantlar gibi belirli bir yatkınlık genleri kombinasyonunu miras alabilir ve bu da onları diğerlerinden daha savunmasız hale getirebilir.
10. Bebeğimin gelecekteki beslenme düzeni veya yaşam tarzı rahatsızlığına yardımcı olabilir mi?
Ne yazık ki, beslenme düzeni veya yaşam tarzı seçimleri, safra yolu atrezisini engelleyemez veya geriye çeviremez, çünkü bu, yaşamın çok erken dönemlerinde gelişen, genetik ve diğer faktörlerden etkilenen bir hastalıktır. Ancak, Kasai portoenterostomi ameliyatı gibi erken teşhis ve hızlı tıbbi müdahale, durumu yönetmek ve sonuçları iyileştirmek için kesinlikle kritik öneme sahiptir. Devam eden genetik araştırmalar, daha da etkili tedaviler bulmayı hedeflemektedir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
[1] Chen, Y. et al. "A genome-wide association study identifies a susceptibility locus for biliary atresia on 2p16.1 within the gene EFEMP1." PLoS Genet, vol. 14, 2018, p. e1007532.
[2] Cui, M. M., et al. "Contribution of ADD3 and the HLA Genes to Biliary Atresia Risk in Chinese." Int J Mol Sci, 2023.
[3] Garcia-Barcelo, M. M., et al. "Genome-wide association study identifies a susceptibility locus for biliary atresia on 10q24.2." Hum Mol Genet, 2010.
[4] Tsai, E. A., et al. "Replication of a GWAS signal in a Caucasian population implicates ADD3 in susceptibility to biliary atresia." Hum Genet, 2014.
[5] Zhao, R. et al. "Polymorphism of ITGB2 gene 3’-UTR+145C/A is associated with biliary atresia." Digestion, vol. 88, 2013, pp. 65–71.
[6] Cui, S. et al. "Evidence from human and zebrafish that GPC1 is a biliary atresia susceptibility gene." Gastroenterology, vol. 144, 2013, pp. 1107–1115.
[7] Ningappa, M. et al. "The role of ARF6 in biliary atresia." PLoS One, vol. 10, 2015, p. e0138381.
[8] Lam, W.Y. et al. "Identification of a wide spectrum of ciliary gene mutations in nonsyndromic biliary atresia patients implicates ciliary dysfunction as a novel disease mechanism." EBioMedicine, vol. 71, 2021, p. 103530.
[9] Glessner, JT., et al. "Biliary atresia is associated with polygenic susceptibility in ciliogenesis and planar polarity effector genes." J Hepatol. PMID: 37572794.
[10] Davenport, M. et al. "Immunohistochemistry of the liver and biliary tree in extrahepatic biliary atresia." J. Pediatr. Surg., vol. 36, 2001, pp. 1017–1025.
[11] Luo, Y., et al. "Unique Cholangiocyte-Targeted IgM Autoantibodies Correlate With Poor Outcome in Biliary Atresia." Hepatology, 2021.
[12] Muraji, T. et al. "Ethnic variation in the incidence of biliary atresia correlates with the frequency of the most prevalent haplotype in its population." Hum. Immunol., vol. 79, 2018, pp. 668–671.
[13] Cheng, G. et al. "Common genetic variants regulating ADD3 gene expression alter biliary atresia risk." J Hepatol, vol. 59, 2013, pp. 1285–1291.
[14] Tang, V. et al. "Loss of a Candidate Biliary Atresia Susceptibility Gene, add3a, Causes Biliary Developmental Defects in Zebrafish." J Pediatr Gastroenterol Nutr, vol. 63, 2016, pp. 524–530.
[15] Kaewkiattiyot, S. et al. "Association of X-prolyl aminopeptidase 1 rs17095355 polymorphism with biliary atresia in Thai children." Hepatol Res, vol. 41, 2011, pp. 1249–1252.
[16] Hsiao, C. H., et al. "Universal screening for biliary atresia using an infant stool color card in Taiwan." Hepatology, 2008.
[17] Segawa, O. et al. "Actin and myosin deposition around bile canaliculi: a predictor of clinical outcome in biliary atresia." J. Pediatr. Surg., 1993.
[18] Kotalova, R., et al. "Hepatic phenotypes of HNF1B gene mutations: a case of neonatal cholestasis requiring portoenterostomy and literature review." World J Gastroenterol, vol. 21, no. 8, 2015, pp. 2550–2557.
[19] Zeng, S. et al. "Association between single nucleotide polymorphisms in the ADD3 gene and susceptibility to biliary atresia." PLoS One, vol. 9, 2014, p. e107977.
[20] Cui, S. et al. "Disruption of planar cell polarity activity leads to developmental biliary defects." Dev Biol, vol. 351, 2011, pp. 229–241.
[21] Irie, N. et al. "Maternal HLA class I compatibility in patients with biliary atresia." J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., vol. 49, 2009, pp. 488–492.
[22] Cunningham, M. L., et al. "Idiopathic extrahepatic biliary atresia: recurrence in sibs in two families." Am. J. Med. Genet., 1988.
[23] Poovorawan, Y., et al. "Extrahepatic biliary atresia in twins: zygosity determination by short tandem repeat loci." J. Med. Assoc. Thai., vol. 79, Suppl. 1, 1996, pp. S119–S124.
[24] Silveira, T. R., et al. "Extrahepatic biliary atresia and twinning." Braz. J. Med. Biol. Res., 1991.
[25] Smith, B.M., et al. "Familial biliary atresia in three siblings including twins." J. Pediatr. Surg., vol. 26, 1991, pp. 1331–1333.
[26] Lachaux, A., et al. "Familial extrahepatic biliary atresia." J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 1988.
[27] Chu, A.S. et al. "Cholangiocyte cilia are abnormal in syndromic and non-syndromic biliary atresia." Mod Pathol, vol. 25, 2012, pp. 751–757.
[28] So, J. et al. "Biliary-atresia-associated mannosidase-1-alpha-2 gene regulates biliary and ciliary morphogenesis and laterality." Front Physiol, vol. 11, 2020, p. 538701.
[29] Chen, L. et al. "Altered expression of genes involved in hepatic morphogenesis and fibrogenesis are identified by cDNA microarray analysis in biliary atresia." Hepatology, vol. 38, 2003, pp. 567–576.
[30] Arikan, C. et al. "Polymorphisms of the ICAM-1 gene are associated with biliary atresia." Dig. Dis. Sci., vol. 53, 2008, pp. 2000–2004.
[31] Shih, H.H. et al. "Promoter polymorphism of the CD14 endotoxin receptor gene is associated with biliary atresia and idiopathic." Dig. Dis. Sci., 2005.
[32] Shim, W.K., et al. "Racial influence on the incidence of biliary atresia." Prog. Pediatr. Surg., vol. 6, 1974, pp. 53–62.
[33] Berauer, J.P., et al. "Identification of Polycystic Kidney Disease 1 Like 1 Gene Variants in Children With Biliary Atresia Splenic Malformation Syndrome." Hepatology, vol. 70, 2019, pp. 899–910.
[34] Omenetti, A. et al. "Hedgehog signaling regulates epithelial-mesenchymal transition during biliary fibrosis in rodents and humans." J. Clin. Invest., vol. 118, 2008, pp. 3331–3342.
[35] Citterio, L. et al. "Expression analysis of the human adducin gene family and evidence of ADD2 beta4 multiple splicing variants." Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 309, 2003, pp. 359–367.
[36] Bezerra, J.A. et al. "Genetic induction of proinflammatory immunity in children with biliary atresia." Lancet, vol. 360, 2002, pp. 1653–1659.
[37] Mack, C.L. et al. "Oligoclonal expansions of CD4+ and CD8+ T-cells in the target organ of patients with biliary atresia." Gastroenterology, vol. 133, 2007, pp. 278–287.
[38] Shivakumar, P. et al. "Effector role of neonatal hepatic CD8+ lymphocytes in epithelial injury and autoimmunity in experimental biliary atresia." Gastroenterology, vol. 133, 2007.
[39] Yang, H., Plosch, T., Lisman, T., et al. "Inflammation mediated down-regulation of hepatobiliary transporters contributes to intrahepatic cholestasis and liver damage in murine biliary atresia." Pediatr. Res., vol. 66, 2009, pp. 380–385.
[40] Gachon, F., Olela, F.F., Schaad, O., et al. "The circadian PAR-domain basic leucine zipper transcription factors DBP, TEF, and HLF modulate basal and inducible xenobiotic detoxification." Cell Metab., vol. 4, 2006, pp. 25–36.
[41] Bessho, K., Mourya, R., Shivakumar, P., et al. "Gene expression signature for biliary atresia and a role for interleukin-8 in pathogenesis of experimental disease." Hepatology, vol. 60, 2014, pp. 211–223.
[42] Oshio, C. and Phillips, M.J. "Contractility of bile canaliculi: implications for liver function." Science, vol. 212, 1981, pp. 1041–1042.
[43] Chang, I.J., He, M., Lam, C.T. "Congenital disorders of glycosylation." Ann Transl Med, vol. 6, 2018, p. 477.
[44] Mohorko, E., Owen, R.L., Malojcic, G., et al. "Structural basis of substrate specificity of human oligosaccharyl transferase subunit N33/Tusc3 and its role in regulating protein N-glycosylation." Structure, vol. 22, 2014, pp. 590–601.
[45] Carvalho, E., Liu, C., Shivakumar, P., Sabla, G., Aronow, B. and Bezerra, J.A. Analysis of the biliary transcriptome in experimental biliary atresia. Gastroenterology, 2005, 129, 713–717.
[46] Sakaguchi, T.F., Sadler, K.C., Crosnier, C., Stainier, D.Y. Endothelial signals modulate hepatocyte apicobasal polarization in zebrafish. Curr Biol. 2008, 18, 1565–1571.